仿制药一致性评价.pptx

-BE的破局之举 北京国信泽鼎国际医药,美国与中国仿制药发展对比分析,国外经验的借鉴,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,国外经验的借鉴,中美仿制药审评监管的比较分析,我国仿制药产业 医保资源被原研药大量占用，原研药专利过期后，价格居高不下 上市了大量仿制药，医生和患者反映使用的仿制药质量疗效参差不齐 每家仿制药有商品名（商标名），大量销售人员和销售费用于仿制药推销 国家决心逐步解决已有仿制药的疗效问题（一致性评价） 和保证新增仿制药的质量疗效（新的审评流程和标准）,美国仿制药产业 2015年，100个处方中88个处方是仿制药，为政府和雇主节省大量医疗费用 批准上市的仿制药，绝大多数与原研药质量疗效一致， 临床可互换 仿制药无商品名，无需向医生推销，销售成本低廉 各州政府实施仿制药“Compulsory Substitution”仿制药一经批准上市，可快速替代原研药,借鉴他国经验，汲取先进知识，走出自己的路。,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,国内仿制药一致性评价怎么做？,诗经小雅鹤鸣:“他山之石,可以攻玉。”,MSLQ肠溶片 MSLQ为治疗溃疡性结肠炎，还可用于克罗恩病的急性发作的治疗。 规格：0.25g。 我们为某公司的MSLQ肠溶片产品进行调研和咨询后，提供了完整的一致性评价解决办法。 下面来点实操的：,实例分析-国信泽鼎案例（1）,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎案例（1）,一、确定参比制剂 二、基于QbD理念的方案设计 确定QTPP 确定CQA 药品有效期及效期内的质量属性 生物等效性试验 三、高效执行,国信泽鼎案例（1）,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,质量一致性评价完成,BE预试验,BE研究,评价完成,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,一、参比制剂的选择,国信泽鼎案例（1）,根据总局“关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告”（2016年第61号）附件普通口服固定制剂参比制剂选择和确定指导原则中要求：,1、进口：德国Losan Pharma GmbH生产的MSLQ 肠溶片，规格：0.25g。,2、日本：沢井製薬生产，MSLQ腸溶錠，规格：400mg。,规格选择德国Losan Pharma GmbH进口的MSLQ肠溶片（规格0.25g）为参比制剂，参比制剂规格相同。,国信泽鼎案例（1）,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,（一）确立QTPP 目标质量指标(Quality Target Product Profile),二、基于QbD理念的方案设计,溶解度： pH1.2：8.9mg/ml； pH4.0：1.6mg/ml； pH6.8：4.6mg/ml； pH7.5：12.4mg/ml； 水：1.4mg/ml；,1、物料物理特性：,晶型：呈无定型，无多晶型。,吸湿性：无吸湿性。,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,QbD理念,国信泽鼎案例（1）,结构式：,稳定性：多种介质中稳定。,解离常数（25）：pKa1 = 2.6（针对羧基） pKa2 = 5.8（针对氨基） pKa3 = 12.0（针对酚羟基）,2、化学特性：,分子中含有氨基、羟基以及羧基,基因毒性杂质：无。,主要作用于结肠结缔组织， 其余经肠黏膜吸收进入体内后代谢为N-乙酰-5-ASA 并经尿液排出。,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎案例（1）,作用部位及临床应用： 在结肠、大肠部位发挥抗炎作用，主要用于轻、中度溃疡性结肠炎急性发作及缓解期，溃疡性结肠炎长期维持治疗。,QbD理念,3、生物特性：,BCS分类 : IV类，低溶解、低渗透。,药代动力学特征：Tmax57小时，t1/2约为10小时，个别受试者有 双达峰现象。,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,QbD理念,国信泽鼎案例（1）,（二）确定CQA 关键性质量指标,（1）体内外相关性考察方法的建立 以FDA模板（ANDA开发）进行举例,不同粒度分布制备的制剂与RLD进行PK相关性考察,1、难溶性药物： 药物粒度分布是影响药品溶出的最重要因素。,结论： PK研究的结果表明药物粒度分布的d90为30 m或以下显示出与RLD类似的体内性能。,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,QbD理念,国信泽鼎案例（1）,考察不同粒径制备的制剂与RLD体外溶出考察,结论： 1、D90为30um的与参比制剂拟合的好。,2、与体内结果一致。,3、体内与体外有相关性，溶出条件有区分力，并且与体内有相关性。,4、该溶出条件为有区分能力的溶出条件。,（2）有区分能力的溶出条件的建立,5、粒径D90为30um制备的制剂与参比制剂拟合度高。,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎案例（1）,2、多种介质的溶出曲线测定与比较-关键性质量指标,QbD理念，多种介质溶出比较,A、常用溶出介质的溶出对比研究,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎案例（1）,QbD理念，多种介质溶出比较,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎案例（1）,肠溶制剂主要在结肠内吸收，且溶解度与PH值呈相关性，MSLQ只考察4种介质不充分，应重点开展高PH值介质中溶出一致性研究。,QbD理念，多种介质溶出比较,B、高PH溶出介质的溶出对比研究,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎案例（1）,日本仿制药，沢井製薬生产的MSLQ腸溶錠,重点考察溶出介质为PH7.5、转速分别为50rpm及100rpm溶出条件下，与参比制剂的溶出一致性。,QbD理念，多种介质溶出比较,B、高PH溶出介质的溶出对比研究,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎案例（1）,增加人工空腹状态肠液(FaSSIF)及人工进食状态肠液(FeSSIF)条件下，与参比制剂溶出一致性的考察。,增加昂贵且风险较高BE实验的成功率，进行快捷便宜的多介质体外溶出对比研究。 如有上述任何一种介质溶出行为不一致，应对处方重新进行考察。,根据相关指导原则、说明书及文献资料，食物对药物吸收有影响，故需要进行空腹及餐后BE研究。,QbD理念，多种介质溶出比较,C、生物相关介质的溶出对比研究,原研处方信息： 片芯处方：乳糖、羟乙基淀粉钠、硬脂酸镁、聚维酮。 包衣层处方：氧化铁、聚乙二醇6000，葵二酸二丁酯，甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸酯共聚物（1:2）,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,QbD理念-CQA关键性指标确立,国信泽鼎案例（1）,3、处方一致-关键性质量指标,处方分析：乳糖为填充剂，羟乙基淀粉钠为崩解剂，硬脂酸镁为助流剂，聚维酮粘合剂。,处方中没有助溶剂，崩解剂的用量考察对溶出有较大影响，需要对该指标进行详细考察。,BCS IV类溶解性不好的药物，其处方、工艺对溶出影响较大，对生物等效性研究影响较大，因此应尽量与参比制剂保持相同处方组成，辅料量也可通过测定尽量保持一致，同时细化工艺参数，保证批内、批间稳定性。,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎案例（1）,QbD理念-CAA质量控制,按照，最严格的BP2013版本的标准，进行有关物质检测。 杂质谱与参比制剂一致或杂质种类少，各个杂质含量不超过参比制剂。,（三） 药品有效期及效期内的质量属性 与参比制剂质量等同性考察-有关物质,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,QbD理念,国信泽鼎案例（1）,如最终处方中有乳糖成分，因本品的API结构中有伯胺，可与糖类产生美拉德反应，所以应在稳定性样品放置过程中对该反应产生的杂质进行考察，如果确认该反应不会发生，可以对该杂质不进行控制。,（三） 药品有效期及效期内的质量属性 与参比制剂质量等同性考察- 潜在杂质,（四）生物等效性试验-方案设计,国信泽鼎案例（1）,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎案例（1）,（四）生物等效性试验-方案设计,MSLQ的人体生物等效性研究所得到的AUC0-48h和max的个体内变异系数约40%。结合国外文献、国内同类试验和以往同类品种的经验，以及考虑到临床过程中脱落的情况，采用三交叉半重复设计（RSABE），预实验各6例，正式试验各为36例，共计84例受试者。,国信泽鼎案例（1）,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,（四）生物等效性试验-方案设计,设计特点 高变异药物：采用RSABE方法； 饮食影响BE结果：人工肠液溶出试验帮助BE空腹和餐后设计； 双打峰：采血设计至72h； 难溶解低渗透药物：预实验结果指导优化处方工艺； 生物样本分析：在规范化的实验室开展。 BE预实验 验证生物样本分析方法的可行性（方法、稳定性）； 验证临床方案的可行性（空腹、餐后设计的差异，受试者生理状态影响）； 确定正式试验的样本数量（得到的参比制剂的个体内变异（CVWR）、试验偶然变异、制剂间差异 ）。,国信泽鼎案例（1）,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,（四）生物等效性试验-方案设计,在建有完善的质量管理体系下开展工艺优化研究、质量一致性评价、生物等效性试验、生物样本分析检测工作，通过 LIMS和EDC信息管理系统对项目、分析和临床数据进行监控和管理，真实性、规范性和可溯性的开展相关研究。,质量方针 体系文件 人员素质与培训 设备管理 试剂与耗材,测量的溯源性 药品管理 数据管理 质量稽查 检测结果的质量保证,方法的选择与确认 设施与环境 样品管理 量值溯源 档案管理,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,过程决定质量,三、高效执行标准、规范、可控,国信泽鼎案例（1）,1. 合格的研究单位：国家临床药理研究基地。 合格的研究人员：临床试验研究人员、分析测试和实验人员、质 量监督人员、制剂优化和试验人员。 3标准化的实验室：按GLP、GCP、CNAS等要求控制影响试验的各个因素，包括仪器设备、方法确定、试剂试药、耗材辅料、采购、运输转移、病案、病历、原始记录、数据录入和管理等。 4科学的试验设计：技术要求、道德伦理要求等。 5完善的质量管理体系：科学程序、监督系统、标准化实验室、培训和考核制度等。,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,三、高效执行标准、规范、可控,过程决定质量,国信泽鼎案例（1）,*,与全国数十家临床药理基地建立了稳定的合作管理，期基地主要有：,中国医科大学 附属第一医院,中国医科大学 附属盛京医院,中国人民解放 军沈阳军区 总医院,北京大学 人民医院,复旦大学附 属中山医院,上海市徐汇 区中心医院,中国医学科 学院血液病 医院,浙江大学医 院附属第一 医院,中国人民解 放军第二一 医院,华中科技大学 同济医学院附 属同济医院,中南大学 湘雅二院,辽宁中医药 大学附属 第一医院,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,国信泽鼎案例（1）,过程决定质量,吉林大学附 属第一医院,长春中医药 大学附属医院,三、高效执行标准、规范、可控,国信泽鼎案例（2）,醋酸优力司特片人体生物等效性研究 药物特点：选择性孕酮受体调节剂，09年EMA上市，10年FDA上市。 商品名：“Ella One”，规格：30mg/片。 药物作用：第一个120h紧急避孕，同类药物的新里程碑。 难点：（1）国内首家； （2）食物影响； （3）人群要求； （4）半衰期长；,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,我们是这么做的：（1）文献查阅,临床药理及药剂学综述,EllaOne Label,药理学综述,化学综述,国信泽鼎案例（2）,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,我们是这么做的：（1）文献查阅,做BE的宝典：FDA Guidance Documents,国信泽鼎案例（2）,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,文献查阅结果： 基础参数确定 试验设计确定 样本量初步确定 检测方法确定,国信泽鼎案例（2）,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,我们是这么做的：（2）质量及工艺确证 核对申办方提供的有关资料，重点关注溶出度试验情况，若未进行，则建议先做溶出度再做BE。,国信泽鼎案例（2）,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,我们是这么做的：（3）与我们的实验室沟通 确认试验方案，主要是采血点和检测方法等内容。,国信泽鼎案例（2）,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,我们是这么做的：（4）与CDE专家和采血单位沟通 （5）预实验,关键步骤 预实验,BE项目不想丢，调研沟通五步走,国信泽鼎案例（2）,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,左炔诺孕酮肠溶片 左炔诺孕酮（LNG）为全合成的强效孕激素，是消旋炔诺孕酮的光学活性体。本品为速效、短效避孕药，避孕机制是显著抑制排卵和阻止孕卵着床，并使宫颈粘液稠度增加，精子穿透阻力增大，从而发挥速效避孕作用。主要用作探亲避孕药和紧急避孕药，是当前国内外应用最广泛的避孕药物之一。 根据新药（西药）临床研究指导原则汇编、化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则、中华人民共和国药典2010年版XIXB：药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则和GCP中有关要求，参考已有的左炔诺孕酮临床药动学及其相对生物利用度的研究文献制定本研究计划。,国信泽鼎案例（3）,国信泽鼎-最专业的CRO公司，最严谨的临床研究服务,一、临床试验 1、首次会议。 2、医院情况介绍。 3、临床试验开展介绍： 试验涉及和开始-完成周期； 伦理开始时间； 伦理审批过程； 预实验开展情况（有汇报；没有就无）；,本研究已顺利完成并通过现场核查， 现将在稽查、核查过程中的相关经验进行梳理并分享：,正式试验入组时间； 计划病例数和