课件：第五章抗肿瘤药中间体.ppt

药 物 中 间 体 Pharmaceutical Intermediates,化学化工学院 汤建萍 老师,第五章 抗肿瘤药中间体 Antineoplastic Agent,恶性肿瘤排行榜,肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌 我国 主要为：胃肠道肿瘤、肺癌 美国 主要为：前列腺癌、肺癌,一肿瘤的定义,机体在各种致瘤因素的作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的控制，导致克隆性异常增生和分化障碍而形成的新生物。 （细胞或变异细胞的异常增殖形成的肿块。） 良性者称瘤：包在荚膜内，增值慢，不转移； 恶性肿瘤Cancer ：不包在荚膜内，增值快，转移；,多因素作用 长时间积累 多步骤发展 多基因参与,肿瘤的病因,正常细胞 细胞恶性转化 瘤细胞增生 肿瘤形成 血管新生 侵袭和转移,肿瘤的多步骤发展,恶性肿瘤细胞的特点,增殖失控 侵略性生长 转移,肿瘤：三种细胞,分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象） 增殖细胞群 生长比率 处于G0期的细胞：复发根源 无分裂增殖能力的细胞：无害,恶性肿瘤-人类的杀手,据世界卫生组织报道，年全球60多亿人口中，因癌症而死亡的达600余万人，约占总死亡人数的10%。 国家卫生部统计资料表明，我国每10万人有119.54死于恶性肿瘤，患病者每年死亡154万，新增患者212万。,二肿瘤的治疗,殷墟甲骨文-瘤 古埃及：砷化物油膏治疗皮肤癌 1865年Lissauer亚砷酸溶液治疗慢性白血病 1939年激素用于乳腺癌、前列腺癌的治疗 1942年“巴里灾难”，氮芥成功治疗淋巴肉瘤 -开创了恶性肿瘤近代化疗的时代,手术治疗 药物治疗 放射治疗 生物学治疗 支技疗法,目前肿瘤的常用治疗手段有手术，放疗和化疗。 由于现在目前对肿瘤的病因和发病机制尚未完全阐明，也无特效药物，但上述三种方法联合使用，有些肿瘤可以治愈。,抗肿瘤药主要是指抗恶性肿瘤药，又叫抗癌药。 50年代 烷化剂和抗代谢物 60-70年代 抗生素， 生物碱，金属络合物 80年代之后， 生物效应调节剂如白细胞介素， 多肽，多糖和单抗等,抗癌药的分类,一）生物烷化剂：氮芥 二）. 抗代谢药物：氟尿嘧啶 三）抗肿瘤抗生素：阿霉素 四）抗肿瘤的植物药有效成分及其衍 生物：紫杉醇 五）金属络合物：顺铂 六）. 其他类,抗肿瘤药的作用原理,针对肿瘤细胞生长快的特点，作用于细胞进行分裂的过程 选择性差，骨髓抑制，胃肠道反应，免疫抑制,例如： 干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤等。 破坏DNA结构和功能的药物：烷化剂等。 嵌入DNA干扰转录RNA的药物：放线菌素D 干扰蛋白质合成的药物：长春碱类等。 激素药物：肾上腺皮质激素,抗肿瘤药（化疗药）主要不良反应,骨髓抑制 胃肠道反应 脱发 心脏毒性 肝肾损害 神经毒性 远期毒性: 第二原发肿瘤, 不育,畸胎,第一节 （生物）烷化剂及其中间体 Bioalkylating Agents,生物烷化剂,药物在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与肿瘤细胞的生物大分子（，酶系统、糖代谢系统）中富电子基团（氨基，巯基，羟基等）发生共价结合，使其丧失活性，细胞复制受阻，导致肿瘤细胞死亡 大多数是通过和DNA上的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生DNA链内，链间相联或交联，或者DNA与蛋白质交联而抑制DNA合成，阻止细胞分裂。 作用于迅速分裂的肿瘤细胞比正常细胞强得多，所以烷化剂可以控制肿瘤。属于细胞毒类。 副作用大：影响造血功能和机体免疫功能，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等,药物的分类与特点,一氮芥类 二. 乙烯亚胺类 三. 磺酸酯及卤代多元醇类 四. 亚硝基脲类,一氮芥类及其中间体,芥子气,氮芥,氮芥类,结构通式,载体部分,烷化剂部分 双-氯乙胺,脂肪基、芳基、氨基酸、多肽、糖类、杂环,典型药物, 盐酸氮芥 N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺 盐酸盐,盐酸氮芥的临床用途,选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射，作用迅速； 用于恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤的化学治疗； 恶心、呕吐、静脉炎；骨髓抑制、脱发、口腔溃疡与不育；,作用机制,CI-,X,CI-,Y,快,慢,快,慢,高活性的乙烯亚胺离子,X、Y代表细胞成分的亲核中心,氮甲（氮甲酰溶肉瘤素）,(+/-)-N-甲酰基-对-双(-氯乙基)-氨基 苯丙氨酸,氮甲的临床用途,精原细胞瘤、多发性骨髓瘤疗效明显，对恶性淋巴癌有效； 有轻度恶心，骨髓抑制；,芳香氮芥的作用机制,慢,快,慢,快,碳正离子中间体,X、Y代表细胞成分的亲核中心,环磷酰胺（癌得星）,N,N-双-(-氯乙基)-N-(3-羟丙基)磷酰二胺内酯一水合物,环磷酰胺的体内代谢,氧化为羧基化物无毒,环磷酰胺的临床用途,广谱抗肿瘤药，对恶性淋巴癌疗效显著，小细胞肺癌、 对多发性骨髓瘤、急性淋巴白血病、卵巢癌、乳腺癌有效； 恶心和呕吐，静脉给药面部发黑，视物模糊；骨髓抑制、脱发、对肾和膀胱有刺激，引起血尿；,环磷酰胺的合成,二、乙烯（撑）亚胺类,受氮芥的作用机理的启发，合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。为降低反应性，N上用强的吸电子基团。,乙烯亚胺 取代乙烯亚胺,典型药物,三(1-氮杂环丙基)硫代磷酰胺,噻替派Thiotepa,替派Tepa,三(1-氮杂环丙基)磷酰胺,治疗白血病,塞替派是替派的前药，体内可代谢转化。 Thiotepa的临床用途 治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。副作用：恶心和呕吐;骨髓抑制，月经异常，精子发生受干扰。,三、亚硝基脲类,结构通式,2.作用特点,有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤； 迟发性骨髓抑制，6-8W后毒性最大；,3.典型药物,卡莫司汀Carmustine,BCNU，卡氮芥,1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲,卡莫司汀的临床用途,脑瘤及转移性脑瘤、急性白血病、霍奇金病 恶心、呕吐和静脉炎；骨髓抑制，肺部纤维化、肾损伤；,四. 磺酸酯及卤代多元醇类,结构通式,n,典型药物,白消安Busulfan，马利兰,1,4-丁二醇二甲磺酸酯,Busulfan的作用机理,甲磺酸酯是好的离去基团，易于生成碳正离子，与生物大分子（鸟嘌呤核苷酸N7与半胱氨酸）发生亲核取代反应,Busulfan临床用途,慢性粒细胞白血病； 恶心和呕吐、骨髓抑制、肺部纤维化； 代谢成甲烷磺酸经尿排出；,卤代多元醇类,结构通式,+,X: 溴代为主,典型药物,二溴甘露醇 慢性粒细胞白血病 二溴卫矛醇 抗癌谱广， 实体瘤如胃癌、肺癌和结直肠癌 脱水卫矛醇 白血病、肺癌、胃肠道及尿道肿瘤 双乙酰脱水卫矛醇,第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents,抗代谢药物的开发思路,干扰DNA合成中所需的核苷、嘌呤、嘧啶及叶酸的利用，从而抑制肿瘤细胞生存和复制；,抗代谢物的分类,一嘧啶类 二嘌呤类 三叶酸类,一嘧啶类,F、H原子为电子等排体，半径相近，分别为1.35，1.2A; 且C-F键稳定，在代谢中不易被分解 药物分子在分子水平代替正常代谢物，从而影响DNA的合成；,尿嘧啶,结构通式,氟尿嘧啶,胞嘧啶 核苷,胞嘧啶,典型药物,5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮,氟尿嘧啶Fluorouracil,5-FU,氟尿嘧啶的临床用途,广谱抗肿瘤药，治疗实体瘤的首选药物； 对消化道癌和乳腺癌疗效好，对头颈癌、绒毛膜上皮癌等有效； 副作用大； 恶心、呕吐和腹泻； 口腔及胃肠道溃疡，骨髓抑制，小脑缺陷，心律失常；, 氟铁龙Doxifluridine,在肿瘤组织内浓度高，有选择性，用于胃癌、结肠直肠癌和乳腺癌的治疗；,嘧啶核苷磷酸化酶,1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基- 2（1H)-嘧啶酮盐酸盐,盐酸阿糖胞苷（Cytarabine Hydrochloride）,盐酸阿糖胞苷 临床用途,急性粒细胞白血病(20 80%)，治疗单疱疹病毒 严重的骨髓抑制，白细胞减少，消化道反应和静脉炎,二嘌呤类,次黄嘌呤 （腺嘌呤和鸟嘌呤 合成的中间体）,巯嘌呤,典型药物,乐疾宁,6-嘌呤巯醇一水合物, 6-巯嘌呤Meraptopurine,6-MP,巯嘌呤的临床用途,对儿童急性淋巴白血病疗效好，起效慢，作维持用药，大剂量时治疗绒毛膜上皮癌； 恶心、呕吐及腹泻； 骨髓抑制，肝坏死；, 巯嘌呤的衍生物：磺巯嘌呤钠,白色鳞片状晶体，无嗅 遇酸性和巯基化合物易释放出巯嘌呤 显效快，毒性低,溶癌岭,三叶酸类,叶酸 红细胞和白细胞发育的重要因子 合成辅酶F的重要原料 抗贫血药,结构通式,典型药物,甲氨喋呤Methotrexate,MTX,L-(+)-N-4-(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲胺基 苯甲酰基-谷氨酸,1,4,6,MTX临床用途,急性白血病和绒毛膜上皮癌 恶心、呕吐、腹泻和肝坏死 口腔和胃肠溃疡，骨髓抑制 与亚叶酸钙合用,抗代谢药物设计原理,代谢拮抗-采用电子等排的原理，改变基本代谢物的结构，使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用，抑制酶的催化作用；或干扰基本代谢物的被利用，形成伪生物大分子，导致致死合成。,抗代谢药物的共同点：,结构： 作用机制：细胞周期特异性药物 作用特点 ：主要用于白血病 副作用：多,骨髓抑制、胃肠道反应、免疫抑制,第三节 抗肿瘤抗生素 Anticancer Antibiotics,抗肿瘤抗生素的共性,1.来源：微生物产生 .机制：直接作用于，为细胞周期非特异性药物 .副作用：骨髓抑制，胃肠道反应,抗肿瘤抗生素的分类：,一、 肽类抗生素：放线菌素D 二、 醌类抗生素：阿霉素,一肽类抗生素, 放线菌素(Dactinomycin D)：更生霉素 结构：吩恶嗪酮与两个多肽链； 机理：阻断DNA的复制； 临床用途：绒毛膜上皮癌、睾丸癌； 恶心、呕吐、腹泻和肝坏死 口腔溃疡，骨髓抑制,二醌类抗生素, 丝裂霉素C (自力霉素) 结构：醌 临床用途：乳腺癌、胃癌、慢性粒细胞白血病 恶心、呕吐、组织坏死、骨髓抑制、脱发、肺纤维化,280,盐酸多柔比星（阿霉素) 柔红霉素（Daunorubicin),H,来源：放线菌，1970 结构与性质：蒽醌环与糖，易溶于水；酸碱两性； 机理:DNA的裂解,280,阿霉素与柔红霉素临床用途,阿霉素：抗瘤谱广，对乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌等实体瘤有效； 柔红霉素：白血病 恶心、呕吐、组织损坏、发热； 骨髓抑制、心脏毒性 衍生物：表柔比星心脏毒性低,第四节 抗肿瘤的植物药及其衍生物 Anticancer Compounds From Plants and their Derivatives,主要类别,一喜树碱类 二鬼臼生物碱 三长春碱 四紫杉烷类,一喜树碱类,结构特征(Camptothecin),五元环 含两个氮原子 一个内酯环,作用机理：拓扑异构酶I抑制剂 临床用途：对消化道肿瘤（胃癌、结肠直肠癌）、肝癌、膀胱癌和白血病疗效好； 尿道出血； 药物及衍生物： 喜树碱、羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康,二鬼臼生物碱类,来源：根茎提取 鬼臼霉素(Podophyllotoxin) 机理：抑制DNA拓扑异构酶II 药物及衍生物： 鬼臼霉素(Podophyllotoxin) 托泊甙VP-16:治疗小细胞肺癌的首选药物 鬼臼噻吩甙VM-26:治疗脑瘤的首选药物；,三长春碱,来源:长春花 结构特点 作用机理：与微管蛋白结合，诱导微管解聚，妨碍纺垂体形成，抑制有丝分裂； 临床用途： VLB绒毛膜上皮癌； VCR：急性白血病 药物及其衍生物：长春碱(VLB)、长春新碱(VCR) 长春地辛（Lilly艾西克，1975） 长春瑞滨(89),四紫杉烷类,生产来源：三个来源， 红豆杉树皮0.01% 结构： 作用机制：抑制微管解聚； 临床用途：卵巢癌95%、乳腺癌和肺癌； 药物及其衍生物：紫杉醇（Taxol): 泰素 B.M.Squibb，1993; 紫杉特尔Docetaxel,第四节 金属络合物, 顺铂Cisplatin，1969,Z-二氨二氯铂,Cisplatin的剂型,含甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉； 1mg顺铂、9mg氯化钠、10mg甘露醇 使用前配制。 甘露醇促溶； 氯化钠分解有毒的低聚物；,Cisplatin的临床用途,广谱抗肿瘤药，睾丸癌（与博来霉素及长春碱连用可根治）、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴癌、膀胱癌有效； 毒性；肾毒性、呕吐、恶心的发生率高； 耐药性； 水溶性小，注射给药；,卡铂Carboplatin(碳铂），1986,Z-二氨络(1，1环丁二羧酸)铂,Carboplatin的性质,临床用途：小细胞肺癌、卵巢癌疗效好，对膀胱癌和颈部癌不如顺铂，无交叉耐药性； 肾毒性小，主要为骨髓抑制；仍要注射给药,奥沙利铂Oxaliplatin(草铂),稳定性好、水溶性高 对黑色素瘤、卵巢癌、胃癌、淋巴癌有效； 外周神经毒性及骨髓抑制；,本章知识点,1,6-MP, 磺巯嘌呤钠，5-FU, 顺铂、美法仑，喜树碱的结构和用途 2，生物烷化剂 3，环磷酰胺的合成 4，氮芥类、亚硝基脲和铂类的结构通式和作用靶点； 5，环磷酰胺作用机理；