课件：神经内分泌肿瘤研究进展.pptx

,神经内分泌肿瘤疾病,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,2,神经内分泌肿瘤疾病概述 流行病学 命名和分类 临床表现 诊断 治疗,神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤 NEN可以是功能性或非功能性，其包括一组异质性的肿瘤1,2 胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NEN)2 胰岛细胞瘤1 嗜铬细胞瘤/副神经节瘤1,2 分化差的/小细胞/非典型肺类癌1 肺小细胞肺癌1,2 Merkel细胞癌1,2,神经内分泌肿瘤 (NEN): 是一组异质性肿瘤,1. National Comprehensive Cancer Network. Neuroendocrine tumors. In: NCCN Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine Tumors. V.1. 2008. 2. Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro MD. Gastroenterology. 2005;128(6):1717-1751.,*2000年美国人群每100,000人的年龄调整年发生率;来自SEER 登记,消化系统(2.89) 胰腺 (0.32) 肝脏 (0.04) 胃 (0.30) 十二指肠(0.19) 空肠/回肠(0.67) 盲肠(0.16) 阑尾(0.15) 结肠 (0.20) 直肠 (0.86),主要的肿瘤部位2 (每100,000人的发生率)*,Ramage JK, Davies AH, Ardill J, et al. Gut. 2005;54:iv1-iv16. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, et al. eds. Holland-Frei Cancer Medicine, 6th ed. Hamilton (ON): BC Decker; 2003.,神经内分泌肿瘤主要的肿瘤部位,流行病学,NEN发病率逐年增高*,SEER =监测、流行病学和最终结果 (恶性NENs),* 从1975年到2004年发病率约增长5倍 挪威登记研究中发病率约增长7倍,发病率（每10万人）,1.40,1973,年,1975,1977,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,1995,1997,1999,2001,2003,NEN发病部位,1.20,1.00,0.80,0.60,0.40,0.20,0,Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072.,NRC = 挪威肿瘤注册项目. SEER = 美国“监督、流行病学和结局结果”组织 此授权来自Hauso et al.1 1. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer. 2008;113(10):2655-2664. 2. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072.,监测，流行病学和最终结果，美国黑人 监测，流行病学和最终结果，美国白人 挪威癌症登记资料,8 7 6 5 4 3 2 1 0,总发病率（每10万人）,1993-1997 2000-2004, 2个最大的NEN数据库显示NEN发病率在升高1 升高的准确原因未知，但是可能包括： 诊断技术的改善1,2 疾病意识的增强/肿瘤筛查更加频繁1,2 环境因素2,不同种族人群NEN发病率日益上升,Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072.,第1列为2005年SEER数据；其它列为2004年SEER数据中29年患病率数据分析,患病率,肿瘤,1,200,000,1,100,000,100,000,0,21,427,28,664,32,353,65,836,103,312,1,168,000,结直肠,神经内分泌,胃,胰腺,食道,肝胆,NEN病例甚至多于胃癌和胰腺癌病例总和,NEN是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤 过去30年间，NEN发病率增加了5倍 消化道是NEN最常见的原发部位,NEN起源及流行病学小结,命名和分类,11,11,NEN命名的变迁,19世纪初提出NEN的名称 NEN的自然病程和临床表现常被误解 不同的命名引起混淆 百年以前被称作“类癌” 最初定义为“类似于癌症的” 暗示惰性的疾病状态，未认识到所有内分泌肿瘤均有恶性潜能 “类癌”名称的使用应局限于“类癌综合征” 要根据肿瘤部位、分化和进展程度来定义,1. Klppel G. Endocr Pathol. 2007;18:141-144. 2. Williams ED, Sandler M. Lancet. 1963;1:238-239. 3. Ong SL, Garcea G, Pollard CA, et al. Pancreatology. 2009;9:583-600. 4. Klimstra DS, Modlin IM, Adsay NV, et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313.,NET,APU瘤,类癌,癌像,1907,1969,1928,2000,Oberndorfer,Pearse,Masson,世界卫生组织 (WHO),不同部位NEN,2010,不同部位NEN,通常根据是否能产生多肽引起相关症状而分类（有功能VS无功能）1,2 既往根据胚胎起源来划分3 前肠 中肠 后肠 目前推荐以原发肿瘤部位 来进行NEN的分类,1. Modlin IM, berg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9:61-72. 2. Modlin IM, Kidd M, Latich I, et al. Gastroenterology. 2005;128:1717-1751. 3. NCCN. In: Practice Guidelines in Oncology. V.1. 2008. February, 2008. 4. Klimstra DS, Modlin IM, Adsay NV, et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313.,前肠 胸腺 食道 肺 胃 胰 十二指肠,中肠 阑尾 回肠 盲肠 升结肠,后肠 远端大肠 直肠,NEN命名,NEN是指所有高、中、低分化的肿瘤 NETs（neuroendocrine tumors）是指高、中分化的神经内分泌瘤 NEC（neuroendocrine carcinoma）是指低分化的神经内分泌癌,中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识. 临床肿瘤学杂志. 2013; 18(9):815.,病理学特征,注:组织学上分化好的神经内分泌肿瘤，而Ki-67指数高(20%50%)的病例，推荐诊断为高增殖活性NETs，以提供临床医师在治疗上考虑选用不同于NEC的治疗方案,2010 年WHO 版NENs 分级与以往的ENETS 及NANETS 分级的比较,本共识pNENs部分推荐使用2010年WHO的TNM分期系统,重要: 所有的神经内分泌肿瘤都是潜在恶性的,WHO Classification 2010: Neuroendocrine Neoplasms of the GEP System,WHO Classification 2010,NEN要根据肿瘤部位、分化和进展程度来定义 根据其胚胎起源，一般分为前肠、中肠或后肠肿瘤 目前推荐以原发肿瘤部位来进行NEN的分类 根据WHO2010分类，胃肠胰神经内分泌肿瘤分为神经内分泌瘤（1级、2级）和神经内分泌癌（3级） 所有的神经内分泌肿瘤都是潜在恶性的,NEN命名分类小结,临床表现,Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89,1,2,3,4,5,6,7,8,9,原发肿瘤生长,转移,皮肤潮红*,腹泻*,死亡,非典型腹部症状,诊断预计时间: 5 到 7 年,*类癌综合征症状,时间（年）,NEN自然病史,NEN根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，可以分为功能性和非功能性两大类 NEN的临床表现变化范围较大，且大部分是恶性的 NEN能分泌有生物学活性的肽类和胺类，有时与类癌综合征以及其他功能性症状有关 胃泌素瘤 胰岛素瘤 血管活性肠肽瘤 胰高血糖素瘤 最初的临床症状通常是非特异性的 多种症状如潮红、腹泻和腹部绞痛，且经常错被误地认为是由于其它病变造成的,Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89.,NEN的临床表现,GEP-NEN的症状主要包括以下三类 与激素相关的特异性症状（激素特异综合征）： 胰腺NEN的患者会表现出该症状 表现为低血糖（胰岛素瘤）、消化性溃疡症状（胃泌素瘤）、霍乱样症状（VIPoma）等 症状出现多在疾病早期 症状特异性强，容易引起临床重视，诊断多不困难,GEP-NEN的症状,与激素释放相关的非特异性症状（类癌综合征）： 多出现在中肠NEN（阑尾、空回肠、盲肠、升结肠） 与血液中的5-羟色胺升高有关 由于5-羟色胺可经肝脏灭活，因此典型症状出现时，往往都已经发生了肝脏转移 表现为潮红、腹泻等 症状不典型，不容易引起临床重视 肿瘤本身引起的非特异症状（肿瘤综合征） 出现在疾病晚期 表现为腹部肿块、消瘦、乏力、黄疸、腹痛等 症状尽管不典型，但是能够引起临床重视,GEP-NEN的症状,NEN分为功能性和非功能性两大类 NEN通常无症状或症状不明确 NEN的症状可分为激素特异综合征、类癌综合征、肿瘤综合征 NEN在诊断时，往往已经到了疾病晚期,NEN临床表现小结,诊断,病史和体格检查 特征性症状 (干燥性潮红、绞痛和夜间腹泻) 发生于8%-35%转移性NEN患者1,2 肿瘤标记物3 嗜铬蛋白A (CgA) 尿5-羟吲哚乙酸 (5-HIAA) 其它生物标记物, 包括胰高血糖素、胃泌素等 影像学检查4 生长抑素受体显像 （Octreoscan) CT 超声内镜 (仅对于胰腺NEN) 正电子发射断层扫描 (PET) 病理诊断,1. Rorstad O. J Surg Oncol. 2005;89(3):151-160. 2. Toth-Fejel S, Pommier RF. Am J Surg. 2004;187(5):575-579. 3. Ferolla P, Faggiano A, Mansueto G, et al. J Endocrinol Invest. 2008;31(3):277-286. 4. Barakat MT, Meeran K, Bloom SR. Endocr Rel Cancer. 2004;11(1):1-18.,诊断NEN的系统方法,组织病理学 分化好 分化差 表达NE标记物 突触素（Synaptophysin，Syn） 嗜铬粒蛋白（ Chromogranin A ，CgA） 增殖活性 G1-G3 分期 pTNM,NEN病理诊断,治疗,手术 根治性（少见）、 局部切除（常见） 减瘤术 射频消融 栓塞 / 化疗性栓塞 / 放疗性栓塞（Spherex） 药物治疗 化疗 生物疗法 生长抑素类似物（善龙）、IFN- 分子靶向治疗 VEGF 受体抑制剂 mTOR 抑制剂 其它 TKIs 放射治疗 非原发部位（骨、脑转移） 针对原发肿瘤（90Y- DOTATOC, 177Lu- DOTATATE）,NEN治疗选择,对于局限性肿瘤，手术切除原发灶并对区域淋巴结进行清扫是首选的根治性治疗方法 对于进展期肿瘤，姑息性减瘤手术也可以达到降低瘤负荷，减轻与激素分泌相关的临床症状或解除梗阻等并发症的目的,手术治疗,sst2 和 sst5 结合可下调MAPK sst2 结合可激活P13K/Akt/mTOR 通路和SHP1 信号传导 抗增殖效应也是通过酪氨酸激酶调节来介导,1. Theodoropoulou M, Zhang J, Laupheimer S, et al. Cancer Res. 2006;66:1576-1582. 2. Florio T. Front Biosci. 2008;13:822-840. 3. Grozinsky-Glasberg S, Franchi G, Teng M, et al. Neuroendocrinol. 2008;87:168-181. 4. Susini C, Buscail L. Ann Oncol. 2006;17:1733-1742.,生物疗法奥曲肽：直接抗增殖效应,胃肠神经内分泌肿瘤（GI NEN）治疗,以往的证据表明生长抑素类似物可能有抗肿瘤效应1-5 但这些研究都是小型、单中心研究 研究没有使用安慰剂对照 研究纳入具有异质性的肿瘤人群 大多数研究不包括初治的患者 PROMID研究标志着随机、安慰剂对照、III期临床试验时代的开始 PROMID是一项随机、安慰剂对照、前瞻性研究，表明长效奥曲肽 30mg对高分化中肠NEN有着抗肿瘤效应6,1. Saltz L, Trochanowski B, Buckley M, et al. Cancer. 1993;72:244-248. 2. Arnold R, Trautmann ME, Creutzfeldt W, et al. Gut. 1996;38:430-438. 3. Di Bartolomeo M, Bajetta E, Buzzoni R, et al. Cancer. 1996;77:402-408. 4. Arnold R, Rinke A, Klose KJ, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:761-771. 5. Panzuto F, Di Fonzo M, Iannicelli E, et al. Ann Oncol. 2006;17:461-466. 6. Rinke A, Mller HH, Schade-Brittenger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.,长效奥曲肽抗肿瘤效应临床研究,患者： 高分化转移性中肠NEN患者 未接受过治疗；进展情况未知 N=85 主要疗效终点：至肿瘤进展时间 次要终点： 肿瘤应答 症状控制 生存时间,长效奥曲肽 30 mg im/28d,安慰剂 im/28d,Rinke A, Mller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.,1:1,随机,治疗直至CT/MRI记录的肿瘤进展或死亡,随机、双盲、安慰剂对照研究,PROMID,长效奥曲肽III期研究,PROMID,30mg长效奥曲肽可显著延长至肿瘤进展时间（TTP）,中肠NEN,Rinke A, Mller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.,无论肝肿瘤负荷如何，长效奥曲肽30mg都能延长患者的TTP,分层log-rank检验 P0.0001; HR=0.26 95% CI: 0.140.50,分层log-rank检验 P=0.345; HR=0.64 95% CI: 0.251.63,患者肿瘤负荷 10%,患者肿瘤负荷 10%,基于 ITT分析,PROMID,Rinke A, Mller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.,长效奥曲肽具有稳定的安全性,该研究中观察到的长效奥曲肽安全性与先前研究一致 未观察到治疗相关的死亡 常见的严重不良事件: 胃肠道 (长效奥曲肽 n=6; 安慰剂 n=8) 造血系统 (长效奥曲肽 n=5; 安慰剂 n=1) 一般健康状态, 如疲劳、发热 (长效奥曲肽 n=8; 安慰剂 n=2),PROMID,Rinke A, Mller HH, Schade-Brittinger C, et al. J Clin Oncol. 2009;27:4656-4663.,PROMID研究的意义,PROMID研究开启了 III期、随机、安慰剂对照试验的新时代 PROMID研究证实： 长效奥曲肽30 mg能显著延长分化好的、转移性、中肠NEN患者的至疾病进展时间 与安慰剂相比， 长效奥曲肽降低肿瘤进展风险达66% 无论是否是功能性NEN、肝肿瘤负荷大小或CgA升高与否， TTP均能得到很好的改善 安全性稳定,1. Saltz L，et al. Cancer. 1993;72：244-248. 2. Arnold R，et al. Gut. 1996;38：430-438. 3. Di Bartolomeo M，et al. Cancer. 1996;77：402-408.