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COPD的气道炎症及治疗进展,四川省医学科学院四川省人民医院干部医疗科 李小惠,COPD的气道炎症 控制COPD，重在预防急性加重和延缓疾病进展 COPD的抗炎治疗进展,COPD的定义,COPDChronic Abstructive Pulmonary Disease) 是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病 气流受限不完全可逆、呈进行性发展 与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关,COPD主要累及肺脏，但也可引起全身的不良效应 FEV1/FVC70%,COPD的气道炎症,慢性支气管炎,细支气管炎,肺气肿,COPD炎症存在于肺脏各部位,,COPD: 以炎症为核心的 多因素构成的疾病,结构改变,支气管收缩,全身效应,粘液纤毛功能障碍,气流受限,炎症细胞数量/活性增加 炎症介质水平升高: IL-8, TNF-, LTB-4 和氧化剂 引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡,杯状细胞增生/ 黏膜化生 粘液腺肥大 平滑肌质量增加 气道纤维化 肺泡破坏,营养状态差 BMI降低 骨骼肌损伤 虚弱无力 萎缩,失去肺泡附着 弹性回缩力丧失 平滑肌收缩增强,气道炎症,粘液分泌过多 粘液纤毛运输减少 粘膜损伤,AGN Agusti. Respiratory Medicine 2005;99:670-682,SRD-2010-SS-01-0772,受损的呼吸道黏膜,P K Jeffery,Scanning electron micrograph showing bacterial damage to the cilia and epithelium,黏膜下层黏液的分泌腺,* p 0.001,肺功能降低与气道黏液分泌的相关性,25,20,10,无黏液,黏液,慢性黏液分泌,FEV1 下降 (ml/year),0,15,5,-5,*,Vestbo et al. Am J Respir Crit Care Med. 1996 May;153(5):1530-5,COPD中 CD8+ T淋巴细胞在小气道的浸润,Saetta Am J Respir Crit Care Med. 1999 Nov;160(5 Pt 2):S17-20,气流受限和 CD8+ T-细胞渗透的相关,Saetta M et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998 Mar;157(3 Pt 1):822-6,CD8+ (细胞数/mm2),FEV1 (% 预期的),1000,0,0,110,50,70,90,400,200,800,600,60,80,100,p 0.01,气道上皮的中性粒细胞,Saetta et al. 1997,对照吸烟者,重度COPD,Turato et al. AJRCCM 2002,吸烟伴重度COPD患者气道内白细胞增加,FEV1快速减退与痰中性粒细胞水平增加相关,Stanescu et al. Thorax 1996, 30, 20,100,0,中性粒细胞 (%),90,20 - 30,80,60,70,50,40,FEV1 减退 (ml/年),*,* p 0.01,肺泡区的巨噬细胞,Saetta. 2002,组织和肺泡腔的巨噬细胞与肺气肿的关系,巨噬细胞 (x107/m2 表面积),肺气肿%,0,0,60,2000,5000,3000,20,50,40,1000,4000,10,30,组织,气腔,Retamales et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Aug 1;164(3):469-73,COPD患者的杯状细胞,Saetta et al. AJRCCM 2000,气道杯状细胞与气流受限相关,Saetta et al. AJRCCM 2000,FEV1/FVC (%),杯状细胞/mm2,100,50,0,70,60,90,80,10,20,30,p = 0.002,LTB-4 在吸烟者及COPD患者的痰液里的水平,Profita et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2000 Oct;279(4):C1249-58,6,0,5,4,2,3,LTB-4 (ng/ml),1,* p = 0.001 * p = 0.009,*,对照组,COPD患者组,吸烟组,COPD患者气道平滑肌增厚,不吸烟,COPD,Saetta. 1998,气道平滑肌增厚与气流受限相关,Saetta et al. AJRCCM 1998,气道平滑肌增厚(m),FEV1 (占预计值%),40,0,40,10,30,20,60,80,100,120,p = 0.009,COPD肺部炎症“溢出”， 产生全身炎症和全身效应,死亡率,生活质量,气道炎症,肺功能加快下降,反复 急性加重,COPD: 多种临床特征 以急性加重和疾病进展为核心,Wedzkha JA, et al. Lancet 2007;370:786-796,肺功能越差的患者，急性加重发生风险越高,25,S. Burge et al. ERJ 2003;21:46s 31,发生急性加重的患者，运动耐力越差,Cote CG et al. Chest 2007;131:696-704,频繁发生急性加重的患者， 生活质量更差,Llor C et al, Int J Clin Pract 2008;62(4):585592,Donaldson et al. Thorax 2002; 57:847-52,109例COPD患者为期4年研究，急性加重对肺功能的影响 频发加重，每年下降 4.22% 非频发加重，每年下降3.59%,频繁的COPD急性加重加速疾病进展,急性加重发生更频繁，程度更严重， 均会增加患者的死亡风险,Soler-Catalua JJ, et al. Thorax. 2005;60:925-931.,小结,COPD是以炎症为核心的多因素构成的疾病，并驱动着疾病进展,SRD-2010-SS-01-0771,控制COPD，重在预防急性加重和延缓疾病进展,如何进行抗炎治疗？ 单用ICS的抗炎作用有限 与ICS相比，长效的B2受体激动剂联合ICS抗炎作用更广泛更强大，能更好改善气流受限,他汀类和白三烯受体拮抗剂,实验设计： 双盲 安慰剂对照 随机研究 丙酸氟替卡松FP500ug bid(经干粉吸入器)(n=16) 安慰剂(n=14)治疗COPD，持续3月 在基线时和治疗3月后进行支气管活检,NE中性粒细胞弹性蛋白酶；NS差异无统计学意义,支气管上皮下炎症细胞计数,Hattotuwa KL, et al. AJRCCM2002;165:1592-96,单用吸入性糖皮质激素(如氟替卡松) 具有抗COPD肺部炎症作用，但作用有限,SRD-2010-SS-01-0770,沙美特罗/氟替卡松 : 丙酸氟替卡松和沙美特罗联合治疗药物,HO,OCOC2H5,C=0,COSCH2F,O,CH3,F,F,长效2受体激动剂-沙美特罗,C,H,C,H,2,N,H,C,H,2,O,H,O,O,H,CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2,CH2 CH2 CH2 CH2,丙酸氟替卡松,准纳器,SRD-2010-SS-01-0771,沙美特罗/氟替卡松 ：FP与沙美特罗在分子水平 的协同互补,吸入糖皮质激素（丙酸氟替卡松）：增加人体肺部 2-受体的转录，增加2-受体蛋白的合成，减少和降低2 -受体的脱敏和耐受。 长效2受体激动剂（沙美特罗）：已被证实可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量。,Barnes PJ. ERJ 2002; 19: 182191,氟替卡松与沙美特罗具有分子水平及受体水平的协同作用,试验设计： 140例中重度COPD(平均年龄, 64 yr) 随机双盲，试验前1周支气管活检，第三个月再次活检， 舒利迭50/500g bid (n=67,平均FEV1 58.4%) 安慰剂 bid (n=73,平均FEV1 59.3%),沙美特罗/氟替卡松广泛减少COPD炎性标志物,Barnes et al AJRCCM 2006; 173: 736,舒利迭 50/500g安慰剂 (%),CD8+ p=0.001,CD68+ p=0.288,TNF-+ p=0.007,肥大细胞 p=0.022,CD45+ p=0.001,CD4+ p=0.002,IFN-+ p=0.055,80,40,0,30,10,50,60,70,20,20,10,30,有利于SALM/FP的变化,患者的FEV1 为预计值的40-80%,支气管活检标本中炎症标志物,SRD-2010-SS-01-0770,FP-安慰剂,舒利迭 -FP P=0.04,舒利迭 -安慰剂 P0.03,FP=丙酸氟替卡松,-44.67 (-90.0 1.6),治疗差异(95% CI),治疗差异(95% CI),FP-安慰剂,40 30 20 10 -0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70,-29.36 (-57.8 -0.9),-31.68 (-61.1 -2.3),巨噬细胞,-2.32 (-32.5 -27.8),与FP相比，舒利迭显著减少支气管粘膜活检标本的炎症细胞,沙美特罗/氟替卡松：抗炎作用比单用ICS更强大,Bourbeau J, et al. Throax 2007;62:938-943,CD8+T淋巴细胞,舒利迭 -FP P=0.01,舒利迭 -安慰剂 P0.001,-53.4 (-96 -9),-98.05 (-143.1 -53.0),20 0 -20 -40 -60 -80 -100 -120 -140 -160,SRD-2010-SS-01-0770,沙美特罗/氟替卡松治疗第1天，迅速显著改善肺功能TRISTAN研究,Vestbo et al. Thorax 2005,*与安慰剂相比，P0.001 PEF = 呼气流量峰值,1465例患者的FEV1 为预计值的25%70%,沙美特罗/氟替卡松治疗25天， 迅速显著改善COPD症状,Vestbo et al. Thorax 2005,Mahler DA et al, AJRCCM 2002,沙美特罗/氟替卡松治疗1周，迅速显著改善呼吸困难,沙美特罗/氟替卡松治疗2月显著改善生活质量,Calverley et al Lancet 2003；361：449,TORCH研究结果: 治疗3年期间， 沙美特罗/氟替卡松显著 改善生活质量,5,4,3,2,1,0,1,2,3,0,24,48,72,96,120,156,校正的SGRQ总分的平均变化 (分),时间 (周),Calverley et al. NEJM 2007,SRD-2010-SS-01-0769,急性加重：需抗生素治疗，全身用类固醇激素和住院治疗的病情恶化。,Zheng JP et al. Chest 2007;132:1756,沙美特罗/氟替卡松治疗治疗6月，显著减少急性加重 中国注册临床研究,沙美特罗/氟替卡松治疗治疗44周，显著减少急性加重,Kardos et al. AJRCCM 2007; 175: 144-9.,急性加重：需抗生素治疗，全身用类固醇激素和住院治疗的病情恶化,沙美特罗/氟替卡松治疗治疗1年，显著减少急性加重 TRISTAN研究,*P 0.001 vs 安慰剂; P 0.002 vs 安慰剂;,Calverley et al. Lancet 2003 Calverley Int J COPD 2006,安慰剂,沙美特罗 50 g bd,氟替卡松 500 g bd,沙美特罗/氟替卡松 50/500 g bd,所有患者,FEV1 预计值50% 的患者,需口服激素的急性加重,需口服激素的急性加重,沙美特罗/氟替卡松治疗治疗3年，显著减少中重度急性加重 TORCH研究,Calverley et al. NEJM 2007; 356: 775-789,50,TORCH: 沙美特罗/氟替卡松治疗3年 显著延缓疾病进展,治疗组,Calverley et al. NEJM 2007; 356: 775-789,TORCH: 沙美特罗/氟替卡松对不同严重度COPD患者 全因死亡率的作用,相对33%,相对5%,相对30%,Jenkins CR. et al. Res. Research 2009;10:59,TORCH:治疗依从性更好的患者， 沙美特罗/氟替卡松能更好减少死亡率,J Vestbo, et al. Thorax online 23 Aug. 2009,治疗时间36个月,TORCH研究结果: 沙美特罗/氟替卡松治疗3年安全性良好,3年期间舒利迭治疗中重度COPD患者，总体耐受性良好 尽管舒利迭治疗组肺炎病例报告增多，但肺炎所致死亡率并无相应增加 TORCH研究再分析结果显示，肺炎风险因素包括 年龄55岁 FEV1预计值50 过去1年发生急性加重史 呼吸困难评分恶化 体质指数25kg/m2 总的骨折概率和发生非创伤性骨折的概率在治疗组间均无差别 BMD和出现白内障的病例数在治疗组间没有差别,Calverley et al. NEJM 2007,SRD-2010-SS-01-0769,中国注册研究结果显示 沙美特罗/氟替卡松治疗COPD安全性良好,Zheng JP et al. Chest 2007,不良事件发生率（%）,SRD-2010-SS-01-0769,他汀类 白三烯受体拮抗剂,近来一些研究显示： COPD患者的诱导痰和支气管肺泡灌洗液中，白三烯浓度明显增高。 白三烯受体拮抗剂是主要抑制白三烯B4（LTB4）的致炎效应，削弱LTB4诱导的白细胞与内皮细胞的黏附，减少炎性介质、各种蛋白酶及氧自由基产生,CHINESE JOURNAL OF CLINICAL PHARMACY 1007-4406(2006)02-0110-03,白三烯受体拮抗剂孟鲁司特能为COPD稳定期患者带来临床益处,在一项对COPD稳定期患者应用白三烯受体拮抗剂孟鲁司特治疗至少12月的研究观察中发现：,RESPIRATORY MEDICINE(2004)98,134-138,58,总结,COPD患者气道内存在广泛的炎症 控制COPD，重在预防急性加重和延缓疾病进展。 沙美特罗/丙酸氟替卡松是以预防急性加重和延缓疾病进展为核心的治疗。 他汀类的药物、白三烯受体拮抗剂在COPD患者的抗炎治疗有待进一步探索和研究,谢 谢,59,迈向COPD健康的变革 TOwards a Revolution in COPD Health TORCH研究,SRD-2010-SS-01-0769,全球42个国家444家研究中心参加了TORCH研究,SRD-2010-SS-01-0769,TORCH研究研究设计,丙酸氟替卡松500ug组（n=1534）,沙美特罗50ug组（n=1521）,安慰剂组（n=1524）,舒利迭 50/500ug组（n=1533）,2周 导入期,Calverley et al. NEJM 2007,SRD-2010-SS-01-0769,研究结果1: 主要终点-治疗3年期间,舒利迭 降低全因死亡率,竖线段代表标准误,1524 1533,1464 1487,1399 1426,1293 1339,存活人数,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,132,144,156,到死亡的时间 (周数),死亡概率 (%),HR 0.825, p=0.052 危险性降低幅度17.5%,2.6% 绝对降低幅度,Calverley et al. NEJM 2007,SRD-2010-SS-01-0769,舒利迭 降低全因死亡率的临床意义,主要结果有什么意义? 统计学专家认为 p 0.05是人为的分界点，p值在0.055到 0.045之间都可以得到相似的结论1 TORCH研究中舒利迭改善死亡率程度与其他治疗对生存率作用的程度相似 COPD患者的戒烟2 呼吸衰竭时的无创性通气3 他汀类用于心血管病4 ACE抑制剂治疗血管疾病5,1. Altman 1991; 2. Anthonisen et al. Ann Intern Med 2005 3. Peter et al. Crit Care Med 2002; 4. Wilt et al. Arch Intern Med 2004 5. Flather et al. Lancet 2000,SRD-2010-SS-01-0769,研究结果2: 治疗3年时,舒利迭 减少中重度急性加重发生率,*与安慰剂相比p 0.001; 与沙美特罗相比p = 0.002; 与丙酸氟替卡松相比p = 0.024,每年急性加重的平均次数,1.13,0.97*,0.93*,0.85*,降低25%,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,安慰剂,沙美特罗,丙酸氟替卡松,舒利迭,治疗,Calverley et al. NEJM 2007,SRD-2010-SS-01-0769,与治疗重度COPD一致，舒利迭显著 改善中度COPD的急性加重,TORCH data, presented at 2009ATS,基线时使用支气管扩张剂后FEV1占预计值%,*,*,*与安慰剂相比，P0.001,减少31,P0.001,减少26,P0.001,减少14,SRD-2010-SS-01-0769,即使对既往无急性加重史的COPD患者， 舒利迭也能预防急性加重,0,5,1,0,1,5,2,0,2,5,3,0,3,5,0,1,2,与安慰剂组相比下降的百分比,过去一年中急性加重次数,Jenkins CR, Calverley P, Anderson J, et al. ERS 2007,TORCH研究中，基线时40% 患者在研究前1年无急性加重,SRD-2010-SS-01-0769,研究结果3: 治疗3年期间，舒利迭 显著 改善生活质量,5,4,3,2,1,0,1,2,3,0,24,48,72,96,120,156,校正的SGRQ总分的平均变化 (分),时间 (周),Calverley et al. NEJM 2007,SRD-2010-SS-01-0769,TORCH FEB 07,研究结果4: 治疗3年时，舒利迭显著改善 使用支气管扩张剂后的FEV1,校正的平均 FEV1 变化量(mL),SRD-2010-SS-01-0769,治疗3年时，舒利迭显著延缓疾病进展,治疗组,*与安慰剂相比P=0.004 , *P0.001 注：这是事后分析,0,-20,-30,-40,-50,-60,-10,-55,安慰剂,-42*,沙美特罗,-42*,丙酸氟替卡松,-39*,舒利迭,校正的FEV1减退速度 (ml/yr),-30,非COPD 患者,Celli BR, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178:332-8.,16ML/年,SRD-2010-SS-01-0769,与治疗重度COPD一致，舒利迭显著 延缓中度COPD的疾病进展,Jenkins et al Respiratory Research 2009;10(59),Gold 2,Gold 3,Gold 4,FEV1的降低（ml/yr),减少16ml/yr,减少16ml/yr,减少11ml/yr,SRD-2010-SS-01-0769,研究结果5: 舒利迭治疗3年安全性良好,3年期间舒利迭治疗中重度COPD患者，总体耐受性良好 尽管舒利迭治疗组肺炎病例报告增多，但肺炎所致死亡率并无相应增加 TORCH研究再分析结果显示，肺炎风险因素包括 年龄55岁 FEV1预计值50 过去1年发生急性加重史 MRC呼吸困难评分恶化 体质指数25kg/m2 总的骨折概率和发生非创伤性骨折的概率在治疗组间均无差别 BMD和出现白内障的病例数在治疗组间没有差别,Calverley et al. NEJM 2007,SRD-2010-SS-01-0769,TORCH研究的结论,TORCH是第一个证明药物治疗对COPD患者的生存率有益的研究 舒利迭治疗使死亡率相对降低17.5%, 绝对降低2.6%，有重要的临床意义，其效果与他汀类治疗冠心病以及COPD患者戒烟的效果相当 舒利迭还降低了急性加重发生率，改善了患者的健康状况和延缓了肺功能下降 与安慰剂相比，减少中重度急性加重的风险达25 显著改善健康状况，优于其成分药物和安慰剂 显著改善肺功能，延缓肺功能下降达16ml/年，优于其成分药物和安慰剂 舒利迭治疗3年的总体耐受性良好。肺炎例数增加，但肺炎所致死亡人数无相应增加。,Calverley et al. NEJM 2007,SRD-2010-SS-01-0769,舒利迭50/500g 一天两次治疗中国COPD患者的疗效和安全性,中国注册临床试验 一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心研究,SRD-2010-SS-01-0769,研究设计,JP Zheng et al. Chest2007,SRD-2010-SS-01-0769,研究设计(续),舒利迭 50/500g 1喷 一天两次 (n=297),安慰剂 (n=148),2-3周 导入期,24周治疗期,2周 随访期,JP Zheng et al. Chest2007,SRD-2010-SS-01-0769,研究结果1：舒利迭显著改善肺功能,p0.0001,P=0.012,(支气管扩张剂使用后FEV1 ),(支气管扩张剂使用前FEV1 ),JP Zheng et al