课件：进口药注册与变更管理(CDE黄晓龙2012).ppt

CDE SFDA,进口药注册与变更管理,药品审评中心:黄晓龙 2012.8.7 哈尔滨,CDE SFDA,目 录,一、药品审评中心简介 二、进口药的注册管理与技术要求 三、上市后变更的管理与技术要求 四、上市后变更研究指导原则解读 五、现场核查,一、药品审评中心简介,职能 1、是国家食品药品监督管理局药品注册技术审评机构，负责对药品注册申请进行技术审评。 2、参与起草药品注册管理相关法律法规、部门规章和规范性文件；参与制定我国药品技术审评规范并组织实施。 3、受国家局委托，组织协调省级药品审评部门对部分注册申请事项进行技术审评，并进行质量监督和技术指导。 4、承办国家局交办的其他事项。,CDE SFDA,组织机构,CDE SFDA,各部门人员与职能,中心人员编制数：120人 化学药药学审评一部（9人）：负责一、二、三类新药的药学审评 化学药药学审评二部（17人）：负责四、五类新药、仿制药、补充申请的药学审评、仿制药BE资料的审评,CDE SFDA,化药审评员：55人,CDE 工作中面临的最大挑战是 巨大的审评任务量,3303,169,1402,25,957,330,截至2012年6月1日，不包含复审任务,CDE SFDA,CDE SFDA,美国FDA仿制药概况,历年申报数量： 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 635 777 828 882 835 794 854 946,中美审评人员数量的比较 中美仿制药审评人员数量的比较 化药药学审评二部：17人，其中合成3、分析6、制剂6、行政2 仿制药审评办公室：314人，其中化学125、生物等效性/药理75、项目经理/药剂师67、微生物18、医学总监5、数学统计3、IT 2、行政/后勤19,CDE SFDA,化药7月计划各序列任务排队情况,CDE SFDA,仿制药申报概况,化学药历年申报数量 通过2007年的专项整顿，仿制药的申报在总数上已趋于理性,CDE SFDA,我国已上市药品概况,我国已批准上市的化学药共计12.8万个，其中： 葡萄糖注射液：2285个 对乙酰氨基酚口服制剂：1112个 盐酸小檗碱口服制剂：1012个 头孢氨苄口服制剂：1085个 其他详见链接文档,CDE SFDA,待审品种和已上市药品重复情况,CDE SFDA,仿制药重复申报与已有文号数量对比,CDE SFDA,二、进口药的注册管理与技术要求,（一）法规 （二）技术要求 （三）指导原则及其它,CDE SFDA,（一）法规,药品管理法1984.9.20颁布，2001.2.28修订 药品管理法实施条例 2002.8.4颁布 药品注册管理办法 2007.7.10颁布 药品注册现场核查管理规定 2008.5.23颁布 药品特别审批程序2005.11.18颁布 药物临床试验质量管理规范2003.6.4颁布 药物非临床研究质量管理规范 2003.6.4颁布,CDE SFDA,相关职能单位,省局负责对申报资料进行形式审查、对研制情况和原始资料进行现场核查、对生产现场动态检查，省药检所负责药品检验。 中国食品药品检定研究院负责一类新药与进口药的检验 国家局药品认证管理中心负责对四类以上新药进行生产现场动态检查 国家局药审中心负责对申报资料进行技术审评 国家局注册司负责药品注册的行政审批,CDE SFDA,第十条 药品注册申请人（以下简称申请人），是指提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构。 境外申请人应当是境外合法制药厂商。境外申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。 第十一条 药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。,CDE SFDA,法 规 要 求,第二十五条 单独申请注册药物制剂的，原料药必须具有药品批准文号，如无，则必须经国家局批准。 第二十六条 药品注册申报资料中有境外研究机构提供的研究资料的，必须附该机构出具的其所提供资料的项目、页码的情况说明和证明该机构已在境外合法登记的经公证的证明文件。国家局根据审查需要组织进行现场核查。,CDE SFDA,法规要求,第二十九条 申请人获得药品批准文号后，应当按照国家食品药品监督管理局批准的生产工艺生产。 药品监督管理部门根据批准的生产工艺和质量标准对申请人的生产情况进行监督检查。,CDE SFDA,法规要求,第八十四条 申请进口的药品，应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可；未在生产国家或者地区获得上市许可，但经国家局确认该药品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口。 申请进口的药品，其生产应当符合所在国家或者地区药品生产质量管理规范及中国药品生产质量管理规范的要求。,CDE SFDA,法规要求,第八十六条 国家食品药品监督管理局对申报资料进行形式审查，符合要求的,出具药品注册申请受理通知书，并通知中国药品生物制品检定所组织对3个生产批号的样品进行注册检验；不符合要求的,出具药品注册申请不予受理通知书，并说明理由。 国家局可以组织对其研制和生产情况进行现场检查，并抽取样品。,CDE SFDA,法规要求,第九十五条 申请进口药品制剂，必须提供直接接触药品的包装材料和容器合法来源的证明文件、用于生产该制剂的原料药和辅料合法来源的证明文件。原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管理局批准的，应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规范的研究资料。,CDE SFDA,法规要求,第一百三十六条 国家药品标准，是指国家食品药品监督管理局颁布的中华人民共和国药典、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。 药品注册标准，是指国家局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。,CDE SFDA,法规要求,（二）技术要求,（一）综述资料 1、药品名称。 2、证明性文件。 3、立题目的与依据。 4、对主要研究结果的总结及评价。 5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。 6、包装、标签设计样稿。,CDE SFDA,（二）药学研究资料 7、药学研究资料综述。 8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。 9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 10、质量研究工作的试验资料及文献资料。,CDE SFDA,技术要求,11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12、样品的检验报告书。 13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。 14、稳定性研究的试验资料及文献资料。 15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 。,CDE SFDA,技术要求,（三）药理毒理研究资料 16、药理毒理研究资料综述。 17、主要药效学试验资料及文献资料。 18、一般药理学的试验资料及文献资料。 19、急性毒性试验资料及文献资料。 20、长期毒性试验资料及文献资料。 21、过敏性、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。,CDE SFDA,技术要求,22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。 23、致突变试验资料及文献资料。 24、生殖毒性试验资料及文献资料。 25、致癌试验资料及文献资料。 26、依赖性试验资料及文献资料。 27、非临床药代动力学试验资料及文献资料。,CDE SFDA,技术要求,（四）临床试验资料 28、国内外相关的临床试验资料综述。 29、临床试验计划及研究方案。 30、临床研究者手册。 31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 32、临床试验报告。,CDE SFDA,技术要求,CDE SFDA,（三）指导原则及其它,历年发布的指导原则： 2003年起草（04年发布）28份 2004年起草（05年发布）10份 2005年起草（06年发布）5份 2006年起草（07年发布） 5份 2004年起草（08年发布） 1份 另外还有8份指导原则待发布，7份在起草或修订过程中 09-10年翻译出版了45+51个国外指导原则 2012年计划起草修订21个指导原则,已发布的化学药物药学指导原则,质量标准建立的规范化过程技术指导原则 残留溶剂研究的技术指导原则 质量控制分析方法验证技术指导原则 制剂研究基本技术指导原则 杂质研究的技术指导原则 原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 稳定性研究技术指导原则 手性药物药学研究的技术指导原则 仿制药研究技术指导原则 变更研究技术指导原则（一）,CDE SFDA,正在起草的药学指导原则,药物与包装材料相容性研究指导原则 注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则 注射剂与玻璃包装材料相容性研究技术指导原则 灭菌/无菌工艺验证指导原则 普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 工艺验证和评价指导原则 生物利用度和生物等效性研究中试验样品的提供与管理技术指导原则 变更研究的技术指导原则（二）,CDE SFDA,共性问题与审评要点,化药仿制药杂质研究评价要点 口服固体制剂仿制药申报临床资料审评要点 注射剂灭菌/无菌工艺验证资料要点 恩替卡韦及制剂申报生产药学审评要点 头孢地尼及制剂申报生产药学审评要点 苯磺酸氨氯地平制剂申报生产药学审评要点 ,CDE SFDA,电子刊物,药审中心网址： / 主要栏目 中药药物评价 化药药物评价 非临床安全性和有效性评价 化药质量控制 临床安全性和有效性评价 综合评价 生物制品评价 综合管理,CDE SFDA,部分发表的电子刊物题目,20120418 注射制剂变更灭菌工艺的研究思路 20120411 生物样品分析中存在的准确性问题和改进措施探讨 20120321 对药代动力学及生物等效性研究申报资料中图谱提交格式规范化的建议与思考 20120302 关于化学药品改剂型的立题合理性的考虑 20120114 关于生物等效性试验参比制剂的选择 20110913 生物等效性试验和等效性判定标准 20110727 生物等效性研究中试验样品的提供与管理 20110509 餐后生物等效性研究试验设计的一般考虑 20110407 美国FDA发布对乙酰氨基酚的安全性信息,CDE SFDA,三、上市后变更的管理与申报资料,（一）法规要求 （二）申报资料 （三）补充申请申报与审评现状,CDE SFDA,（一）法规要求,第一百一十条 变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当提出补充申请。 申请人应当参照相关技术指导原则，评估其变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并进行相应的技术研究工作。,CDE SFDA,第一百一十二条 进口药品的补充申请，申请人应当向国家局报送有关资料和说明，提交生产国家或者地区药品管理机构批准变更的文件。国家食品药品监督管理局对申报资料进行形式审查，符合要求的，出具药品注册申请受理通知书；不符合要求的，出具药品注册申请不予受理通知书，并说明理由。,CDE SFDA,法规要求,修改注册标准、变更处方、改变影响药品质量的生产工艺等的补充申请，由省局提出审核意见后，报送国家局审批。修改注册标准的补充申请，必要时由药品检验所进行标准复核。 改变国内药品生产企业名称、药品的有效期、企业内部改变生产场地等的补充申请，由省局受理并审批，并报送国家局备案。,CDE SFDA,法规要求,按规定变更药品包装标签、根据国家局的要求修改说明书等的补充申请，报省局备案。 进口药品的补充申请，由国家局审批。其中改变进口制剂所用原料药的产地、变更进口药品外观但不改变药品标准等补充申请，由国家局备案。,CDE SFDA,法规要求,第一百一十七条 对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省局应当根据其药品注册批件附件或者核定的生产工艺，组织进行生产现场检查，药品检验所应当对抽取的3批样品进行检验。,CDE SFDA,法规要求,药品注册管理办法将变更按照事项（共36项内容）分为三层进行管理： 国家局审批：18项 省局审批、国家局备案: 11项 省局备案: 7项,CDE SFDA,法规要求,1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。 2.使用药品商品名称。 3.增加国内已有批准的适应症。 4.变更用法用量或者变更适用人群范围但不改变给药途径。 5.变更药品规格。 6.变更药品处方中已有药用要求的辅料。,CDE SFDA,法规要求,国家局审批事项：,7.改变影响药品质量的生产工艺。 8.修改药品注册标准。 9.替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材。 10.进口药品、国内生产的注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂变更内包材料或使用新包材料。 11.申请药品组合包装。,CDE SFDA,法规要求,12.新药的技术转让。 13.修订或增加中药说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学等项目。 14.改变进口药品注册证的登记项目，如名称、注册地址、有效期、包装规格等。 15.改变进口药品的产地。 16.改变进口药品的国外包装厂。 17.进口药品在中国国内分包装。 18.其他。,CDE SFDA,法规要求,19.改变国内药品生产企业名称。 20.国内企业内部改变药品生产场地。 21.变更内包材料（除上述第10事项外）。 22.改变国内生产药品的有效期。 23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。 24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。,CDE SFDA,法规要求,省局审批事项：,25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改进口药品说明书。 26.补充完善进口药品说明书安全性内容。 27.按规定变更进口药品包装标签。 28.改变进口药品注册代理机构。 29.其他。,CDE SFDA,法规要求,30.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要求修改国内生产药品说明书。 31.补充完善国内生产药品说明书安全性内容。 32.按规定变更国内生产药品包装标签。,CDE SFDA,法规要求,省局备案事项：,33.变更国内生产药品的包装规格。 34.改变国内生产药品制剂的原料药产地。 35.变更国内生产药品外观，但不改变药品标准的。 36.其他。,CDE SFDA,法规要求,（二）申报资料,1.药品批准证明文件及其附件的复印件： 包括与申请事项有关的本品各种批准文件，附件包括上述批件的附件，如药品标准、说明书、标签样稿。 2.证明性文件： 对于进口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译本。,CDE SFDA,3.修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。 4.修订的药品标签样稿，并附详细修订说明。 5.药学研究资料： 根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的原注册申请相关资料。,CDE SFDA,申报资料,6.药理毒理研究资料： 根据对注册事项的不同要求，分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料。 7.临床试验资料： 要求进行临床试验的，应当在临床试验前后分别提交所需项目资料。不要求进行临床试验的，可提供有关的临床文献。,CDE SFDA,申报资料,（三）补充申请申报与审评现状,53,CDE SFDA,1、补充申请申报的基本情况 （1）2007-2011年化药补充申请的申报趋势分析,一.基本情况,54,（2）2009-2011年化药补充申请申报类型分析,一.基本情况,CDE SFDA,2、补充申请申报情况分析,药品持续研究的需要 药品研发并不随着上市而终结，补充申请本身即体现这个持续的研发过程，符合研发规律； 规模放大 提高质量 新设备、新技术、新材料的引入 技术要求的提高 科学认识上的不断进步，监管部门对药品研究技术要求的不断提高，促使申报单位提高药品质量； 我国已上市药品的基数大,一.基本情况,CDE SFDA,1、总体考虑 在依法规、参照变更研究指导原则的基础上，按照当前的认识和技术标准进行立题审查和技术评价。 平衡历史、现实和未来发展的关系,二.基本考虑,CDE SFDA,历史和现实： 我国已上市的药品文号18万个 品种的临床定位：夕阳品种？朝阳品种？ 夕阳品种的变更申请，需要对其安全、有效性进行必要的立题审查。 品种的批准时间：地标？国标？当前的标准 科学认识上的进步，对药品的质控提出更高的要求。部分老旧品种的质控水平已不符合当前的科学要求。有必要在变更申请的同时进行规范，以符合当前的要求。,二.基本考虑,CDE SFDA,未来的发展： 国际接轨：“药品安全十二五规划”中，对药品质量提出了新的要求。 公众需求：公众“用好药、用高质量药”的需求不断提升。 对照“十二五”规划的要求，并立足发展的需要，新申请批准的注册标准已在逐步与国际接轨； 补充申请的技术标准应与新申请保持一致。,二.基本考虑,CDE SFDA,2、补充申请审评的具体考虑 立题审查方面的考虑； 变更风险分析的考虑； 按照当前的技术要求审评的考虑； 对比研究选择原研产品的考虑；,二.基本考虑,CDE SFDA,立题审查方面的考虑 安全性方面的考虑 多组分生化药注射剂 中西药复方注射剂 明确安全性问题的品种 有效性方面的考虑 适应症宽泛、缺乏规范的循证医学研究数据的品种 剂型、规格合理性方面的考虑,二.基本考虑,CDE SFDA,变更风险分析的考虑 针对变更事项对于药品质量、稳定性、安全性、有效性的影响程度进行分析。在全面分析的基础上确定研究与评价的关键点。 申请人：变更研究和评估的主体 监管者：进一步评估风险,二.基本考虑,CDE SFDA,按照当前的技术要求审评的考虑 按照当前的技术标准完善质量控制体系 生产过程控制：工艺研究与验证需符合现行的技术要求； 质量研究与质量标准：按照现行认可的标准和要求进行研究。 对比研究：与原研产品进行全面的质量对比研究。,二.基本考虑,CDE SFDA,对比研究选择原研产品的考虑 仿制药的变更申请，原则上选择原研产品作为研究的标杆。 历史的原因，变更前样品与原研被仿品的差异尚不可知； 变更引起药品关键质量属性的变化，与变更前的样品进行对比研究的意义有限。,二.基本考虑,CDE SFDA,四、上市后变更研究 指导原则解读,（一）国外对变更的管理 （二）我国变更研究指导原则简介,CDE SFDA,（一）国外对变更的管理 按变更程度大小进行分类管理。 对药品品质无影响的微小变更采用备案方式。 对相对放宽设定条件的变更需提供相应的研究资料并进行技术评价证明变更对产品品质没有产生影响。,CDE SFDA,欧盟EMEA对变更的管理： Type I Variation：微小变更 Type IA：只需通知管理当局后即可实施； Type IB：变更通知管理当局后等待一定时间，没有反对意见，才可实施。 Type II Variation ：显著变更 Type I Variation以外的，需经管理当局评价、批准后才能实施的变更。 Urgent Safety Restrictions：紧急安全限制 涉及对公众健康产生威胁采取的紧急变更程序。,CDE SFDA,美国FDA对变更的管理： Major Change(显著变更) ： 对产品质量、纯度、效价等可能会有显著影响，需要经FDA审批。 Moderate Change(中等变更) ： a Supplement- Changes Being Effected in 30 Days （30天后生效的变更）：指申请人通知FDA后，FDA在30天内未有异议，申请人则可执行； a Supplement- Changes Being Effected（立即生效变更）：指申请自受理日起即可以执行。 Minor Change(微小变更) ： 只需要在年度报告（annual report）中详细阐述这种变更即可。,CDE SFDA,澳大利亚TGA对变更的管理：管理模式与EMEA基本一致 A类变更（Notification）：告知并实施。 B类变更（Self-assessable自我评估）：按照相关指导原则进行研究，不需要先行审批，变更后2个月内通知TGA。 C类变更（Prior Approval Required）：执行前需要TGA审批。,CDE SFDA,各国对变更管理的共同特点： 根据变更的大小与风险进行分类管理，明确企业的责任，有效利用监管资源。 通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更事项加以区划分类。 对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我评估。 对相对放宽设定条件的更大变更，需根据要求提供相应的研究资料证明变更对产品品质没有产生影响。,CDE SFDA,借鉴FDA、EMEA、TGA 的分类方式和技术要求。 总结国内补充申请技术评价的经验。 结合国内变更研究的现状。 变更所带来的“风险” 。,（二）我国变更研究指导原则简介,CDE SFDA,已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） （2008年7月SFDA颁布）,目 录 一、概述 2 二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则 3 三、变更原料药生产工艺 7 四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料15 五、变更药品制剂的生产工艺24 六、变更药品规格和包装规格31,CDE SFDA,七、变更药品注册标准37 八、变更药品有效期和或贮藏条件41 九、变更药品的包装材料和容器44 十、改变进口药品制剂的产地50 十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地54 十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地58 附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法 63 附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑 72 附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录 75,CDE SFDA,SFDA发布的已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）按照变更程度 分为I、II、III类变更： I类变更：微小变更，风险小。 在设定前提条件下的变化， 对产品品质基本不产生影响。,CDE SFDA,规格变更的分类,I类变更：包装规格的变更。 只涉及药品包装中单剂量药品装量改变，如片剂、胶囊、贴剂等固体、半固体制剂包装规格变更，注射液等液体制剂药品包装中单剂量药品包装数量改变。包装规格的变更一般应有助于临床用药的方便。 前提条件： 1.药品适应症，临床用法用量等未发生改变。 2.直接接触药品的包装材料和容器未发生变化。 一般不需进行研究验证工作。,CDE SFDA,II类变更：中度变更，有一定的风险。 在限度条件下，对于可能的风险有足够认识，且通过一定的（药学）研究工作可以排除风险。,CDE SFDA,规格变更的分类,II类变更：普通口服固体制剂、半固体制剂、液体制剂及注射液等无菌制剂的规格变化，且变更规格应为目前已有的药品规格。 限定前提条件： 1.辅料组成、生产工艺和与原规格产品相同 。 2.变更规格药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标与原规格药品保持一致。 一般通过相应的药学研究工作证明变更对产品品质不产生影响。,CDE SFDA,规格II类变更,具体变更情况： 辅料组成及制备工艺一致，主药/辅料比例一致 辅料组成及制备工艺一致，主药/辅料比例不一致 辅料比例变化幅度在处方II类变更范围内 辅料用量不变，主药规格变化幅度以原规格药品单剂量理论重量计算在5%（w/w）范围内。,CDE SFDA,eg：某片剂,原规格 变更后 主成分 2mg 5mg 淀粉 45mg 45mg 糖粉 50mg 50mg 羧甲基淀粉钠 2mg 2mg 硬脂酸镁 1mg 1mg 原规格理论片重 100mg 主药规格变化 3% 辅料用量不变，主药规格变化幅度在5%内II类变更。,CDE SFDA,eg：某片剂,原规格 变更后 主成分 20mg 100mg 淀粉 45mg 45mg 糖粉 50mg 50mg 羧甲基淀粉钠 2mg 2mg 硬脂酸镁 1mg 1mg 原规格理论片重 118mg 主药规格变化 68% 主药含量的变化可能对药品的质量产生明显影响，不属于II类变更！,CDE SFDA,III类变更：较大变更，风险大。 对可能存在的风险难以预知或程度难以判定，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响。 例如：变更原料药的合成路线，由路线A变更为路线B。 注射剂变更灭菌工艺。,CDE SFDA,规格变更的分类,III类变更情况： 缓、控释制剂的规格变更 脂质体、气雾剂、透皮贴剂等特殊制剂的规格变更 普通制剂新规格处方的辅料比例变化幅度超出处方II类变更允许的范围 新规格处方辅料种类发生变化等 除I、II类外的其它变更。,CDE SFDA,规格变更研究工作,详述原因、规格变更理由，对变更后产品的处方进行研究，检验（质量标准参照原规格），稳定性试验等 对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。,CDE SFDA,规格变更研究工作,根据剂型特性和药物性质选择适当的项目 口服固体制剂 变更前后溶出/释放行为的相似性 药物以混悬状态存在的半固体制剂、液体制剂 变更前后药物粒子大小及分布的变化 晶型是否一致 变更前后药物释放行为(半固体制剂),CDE SFDA,规格III类变更研究工作,药学研究工作基本同II类变更： 稳定性研究：13批生产规模样品进行36个月加速及长期留样考察，并与原规格产品进行比较。 变更前后药品的杂质情况是否一致，如研究发现变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。 有些情况下，仅通过药学研究（如与原规格药品进行质量比较性研究工作）尚无法充分证明变更规格后药品的安全性和有效性，需考虑进行生物等效性研究，或针对其申请目的的临床验证工作。,CDE SFDA,规格III类变更研究工作,如申请免除生物等效性实验，需根据药物的药代动力学特点及变更前后处方、制备工艺的一致性等方面综合考虑，进行充分的研究和分析，提供翔实的依据。,CDE SFDA,关于变更规格,规格的合理性： 变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群。 规格变更一般应在其临床使用的用法用量范围内，不得大于单次用药的最高剂量，或对成人用药来说不得小于成人单次用药的最低剂量。 变更规格应从方便临床用药、满足临床需求方面考虑，且变更的规格应为常规规格： 输液体积：50ml、100ml、250ml、500ml， 注射液（小针）体积：1ml、2ml、5ml、10ml。,CDE SFDA,关于变更规格,以下情况属于不合理的规格变更： （即使该规格已有上市或已收入了国家药品标准） 超出用法用量范围。 注射液非常规体积规格（例如150ml、4ml、0.5ml等）。 对于按照公斤体重、体表面积给药的产品，除已批准上市的规格外，一般不再批准新的规格。,CDE SFDA,Eg.某注射剂,要求增加350mg规格 根据本品批准的说明书中用法用量：成人化疗推荐初始剂量按体表面积一次500-600mg/m2 ；成人放疗起始剂量为按体表面积一次200-300mg/m2 。 按平均体表面积1.5-1.7m2计算，化疗每次起始用量为750mg-1020mg，放疗每次起始用量为300mg-510mg。 500mg、400mg已获得批准。 审评认为，350mg规格虽属本品用量范围内，但并非适合所有患者使用。如按照体表面积给药增加规格，可以派生出多种规格，容易造成临床用药混乱，不利于医生护士用药，也不利于对药品的管理。,CDE SFDA,量变到质变的过程,CDE SFDA,变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 Change may generate “risk” 变化可能产生“风险”,CDE SFDA,变更研究补充申请 补充申请：按照药品注册管理办法有关规定，根据事项进行申报、审批管理； 变更研究：按照各种变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响程度分类，按照程度大小进行相应的研究验证。 按照对产品的影响程度分类进行研究，然后按照补充申请的事项进行申报。,CDE SFDA,变更事项 变更程度 如何评估变更程度？ 如何进行试验验证？,经验总结 理论分析 限定前提条件 程度分类 研究验证 参考指导原则 （I、II、III类）,CDE SFDA,变更研究应遵循国家食品药品监督管理局已颁布的各项药物研发技术指导原则进行 如： 化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则 化学药物制剂研究技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物注射剂研究技术指导原则 ,CDE SFDA,研究需要遵循的原则之一： 变更可能只涉及生产工艺、处方、质量标准等方面的某一项变更，但是一项变更可能对药品质量、安全性和有效性带来全面的影响。需要全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。,CDE SFDA,评估变更对药品的影响：通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、稳定性方面任何改变进行的评估。 评估变更前后产品的等同或等效性：全面分析、评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。变更前后产品进行对比研究，证明变更前后产品质量等同，临床治疗等效，或变更不会对产品品质产生负面影响。,CDE SFDA,研究需要遵循的原则之二： 产品某一项变更往往不是独立发生的。一项变更可能伴随或引发其他的关联变更。 分别按照各变更项目研究的基本思路进行。 针对每一种变更项目，均需评估对药品质量、安全性、有效性影响的程度。 研究工作总体上按照技术要求最严格的变更类别进行。,CDE SFDA,研究需要遵循的原则之三： 已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用中试以上规模样品。 变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较试验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行。 变更后样品稳定性试验一般采用1-3批样品进行，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。,CDE SFDA,变更研究关注点,明确变更目的 评估变更程度 关注关联变更 验证变更对药品质量、安全性、有效性的影响,CDE SFDA,产品实例：某药物片剂 变更目的：主药对水分比较敏感，解决生产及贮存过程中主药降解问题 。 变更项目：生产工艺。 原工艺物料混合、制粒、干燥、整粒分别采用四种设备进行，现均在Forberg一步混合干燥器中进行，大幅缩短干燥时间，减少主药的降解。,CDE SFDA,关联变更： （1）变更药品处方，改变原处方中辅料的用量。 （2）变更注册标准，修订有关物质检查和含量测定方法，修订有关物质检查限度，增订水分检查等。,CDE SFDA,变更程度 （1）工艺变化： 生产设备改变和生产过程（如混合时间、干燥时间）的变化属于II类变更；干燥方式等的改变属于III类变更。 （2）处方变化：辅料量变化以原处方理论片重计算在4以下，属于II类变更的范畴。 （3）标准变化：修订有关物质检查限度、增订水分检查等属于II类变更；修订有关物质检查和含量测定方法等属于III类变更。,CDE SFDA,验证研究 （1）对变更后生产工艺的验证和评估，结果显示变更后工艺稳定，片剂质量符合要求。 （2）有关物质、含量测定方法的验证，结果显示修订后的方法更为合理。 （3）变更前后产品溶出曲线比较，结果显示溶出行为基本一致。 （4）新工艺产品的稳定性研究，结果显示产品稳定性未发生改变。,CDE SFDA,结合其它验证研究工作分析： 工艺变更有利于提高产品质量。 标准变更可以更好地控制产品质量。 变更前后产品体外溶出行为基本一致；稳定性等没有明显改变。 变更对产品品质没有产生负面影响,CDE SFDA,关于变更研究分类问题 应注意具体问题具体分析： 应基于对产品的认知基础，认真分析变更的原因、变更的程度及对产品的影响。 注意对研究结果进行全面的分析，评价变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。 不要机械地套用分类研究的内容,CDE SFDA,Eg：某软胶囊增加规格 II类变更？ BE研究显示，两规格不等效！,CDE SFDA,五、现场核查,（一）法规要求 （二）讨论：怎么做？,CDE SFDA,（一）法规要求,第十三条 申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。 第十六条 药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。,CDE SFDA,第五十二条 省局应当自受理新药临床申请之日起5日内组织对药物研制情况及原始资料进行现场核查。 第五十八条 省局应当自受理新药生产申请之日起5日内组织对临床试验情况及有关原始资料进行现场核查。 第六十条 国家局药品审评中心经审评符合规定的，通知申请人