靶向心肌重构与损伤推进心肌病防治.docVIP

郑州华泰医院 1、发病机制细胞凋亡和心肌纤维化起重要作用 近年研究表明，细胞凋亡在心血管病发生、发展中发挥着重要的作用。心肌肥厚是多种心血管病的后期病理改变，包括心肌细胞肥大、非心肌细胞增生及间质纤维化。此外，心肌纤维化也是心肌重构的一个重要病理特征。 1993 年， 有学者在致心律失常型右室心肌病患者心肌中发现了心肌凋亡的证据。此外，已有研究证实，肥厚性心肌病及扩张性心肌病通过凋亡信号途径及半胱天冬酶活性的激活，诱导心肌细胞发生凋亡。也有研究显示， 肾上腺素信号通路的过度激活、线粒体细胞色素C 释放与凋亡和纤维化增加有关。对人心脏活检的研究显示，在心肌病的早期即可观察到显著的细胞减少。因此， 细胞凋亡途径参与了心肌病的病理生理过程，也参与了心脏和血管重构的适应性反应。 心肌肥厚是多种心血管病的后期病理改变，包括心肌细胞肥大、非心肌细胞增生及间质纤维化。心肌细胞肥大最初是对心肌收缩力及压力负荷的代偿性反应。体外及体内研究发现，许多因素可以刺激心肌细胞肥大，如儿茶酚胺、血管紧张素、蛋白激酶（PKC）激活剂机械牵张等其他因素等。在肥厚性心肌病早期，心肌细胞直径增大，发生代偿性心室肥厚。随着肌小节的串联增多，导致心肌细胞长度过度增加，与扩张性心肌病的心室扩大和肥厚性心肌病的进展有关。 此外，心肌纤维化也是心肌重构的一个重要病理特征。肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统（RAAS）在心肌纤维化的过程中发挥重要作用。心肌病早期，局部纤维化主要由、型胶原组成，心肌胶原的增加造成兴奋- 收缩偶联破坏和心肌僵硬度增加，从而导致心肌收缩力下降。最近研究发现， 在-MyHC 基因突变的肥厚性心肌病小鼠心脏TGF- 表达增加，激活非心肌细胞， 促进间质纤维化增加。在限制性心肌病，心脏间质纤维化增生也是其主要的病理变化。因此，对心肌病患者心脏过度纤维化的干预可能成为一种较有前景的治疗方法。 2、临床诊断超声心动图和磁共振成像为主要手段 心肌活检通过分析心肌的组织学特点鉴别各种心肌病，是诊断心肌病的“金标准”。然而， 心肌活检作为一种有创性检查，无法在临床广泛应用。超声心动图和磁共振成像（MRI）具有无创性和便捷性的特点，它们通过评价心肌功能障碍和形态改变能够为心肌病的诊断提供依据，因此已成为目前临床用于诊断心肌病的主要手段。 1）肥厚性心肌病 心内膜心肌活检可见细胞排列的有序性消失，心肌细胞显著延长、畸形肥大，排列紊乱伴间质纤维化增多。 超声心动图是诊断肥厚性心肌病最常用的方法，具有较高的特异性和敏感性。 超声心动图 （1）非对称性室间隔肥厚，舒张期室间隔厚度/ 左室后壁厚度 1.3 且室间隔的厚度 12 mm； 对称性心尖肥厚，心尖部最厚处 15 mm。（2） 在肥厚性心肌病的早期，虽然左室射血分数仍正常，但是舒张功能已发生障碍。（3）B 型超声心尖四腔心切面可见左室内径正常或变小。 磁共振成像对于超声声窗不佳以及心尖肥厚性心肌病的患者有更高准确性和敏感性， 可用于超声心动图无法确诊的患者。此外，钆增强的MRI 还可以反映心肌纤维化的程度。 2）扩张性心肌病 心内膜心肌活检可见心肌细胞肥大、退化，无排列紊乱， 间质纤维化增多。 超声心动图（1）经左室短轴、长轴和心尖四腔心等切面检查可见全心增大，以左心增大更为明显，室壁正常或稍增厚。（2）左心室容量增加，即左室收缩末期和舒张末期容积增大。（3）心脏功能的改变以收缩功能降低为主，表现为左室射血分数降低，室壁运动普遍减弱。 磁共振成像与超声心动图特征性表现一样，可见全心增大，左心较为显著，并伴有心脏收缩功能减弱。此外， MRI 还可见左室心肌质量增加，提示左室重构。 3）限制性心肌病 心内膜心肌活检以心脏间质纤维化增生为主，淀粉样变性时间质还可见淀粉样纤维的沉积。 超声心动图 （1）左室室壁厚度增加，左室腔减小，左房腔可增大。（2）心脏的收缩功能可正常而仅表现为舒张功能异常。 磁共振成像也表现为心室舒张功能受限，而收缩功能正常，该检查主要用于鉴别限制性心肌病和缩窄性心包炎所致的心室充盈不良。 4）致心律失常性右心室 心肌病 心内膜心肌活检可见心肌细胞减少，右心室心肌逐渐被进行性纤维脂肪组织所替换。早期仅局限于右心室局部，但随着病情发展，可波及整个右室甚至部分左室，一般不累及室间隔。 超声心动图与MRI 均表现为右心室扩大，室壁变薄， 收缩功能减弱，一般左室无明显改变。 3、治疗策略机制干预为主，特异性疗法欠缺 虽然各类型心肌病的心肌损伤和心室重构特点不尽相同，但终归均会因心肌损伤和心室重构而导致心衰。由于缺乏特异性治疗方法，因此目前的治疗仍是以抗心衰、改善心功能、逆转心室重构以及预防并发症为主。 RAAS 阻滞剂 当心肌病伴发心衰时， RAAS 系统会过度激活，使得血管紧张素的水平增高，进而通过多种途径促进心室肥厚，诱使心肌细胞凋亡以及促使心肌纤维化，进一步加重心肌损伤和心室重构。 血管紧张素酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）能够通过抑制血管紧张素转化酶的活性以及拮抗血管紧张素受体结合来阻断RAAS 系统，从而抑制血管紧张素介导的缩血管、促增殖、促凋亡以及促纤维化等效应，以达到扩血管、逆转心室重构和改善心功能的目的。ACEI 是心力衰竭治疗的基础用药，ACEI 不能耐受时，建议换用ARB 类药物。 受体阻滞剂 心肌病的心肌损伤和心室重构诱发心衰时，交感神经系统也处于过度激活的状态，机体内去甲肾上腺素浓度升高，而心肌的 受体数量却下调，加剧心室重构和心肌损伤，形成恶性循环。 受体阻滞剂可以通过以下机制改善心肌病患者的心功能障碍、延缓心室重构：（1）逆转儿茶酚胺介导的心室顺应性减小； （2）减弱儿茶酚胺类物质对心肌细胞的毒性；（3）使 受体数量上调；（4）改善心肌纤维化引起的肌纤维收缩张力减弱。此外， 受体阻滞剂还能够通过减慢心率、减少心肌耗氧以及抗心律失常等发挥心脏保护作用。 醛固酮受体拮抗剂 心衰时患者体内的醛固酮水平也会升高，醛固酮过多会导致心肌胶原增生、心室肥厚和交感神经活性增强，这为醛固酮受体阻断剂用于治疗提供了依据。RALES 等研究证明，醛固酮受体拮抗剂可显著降低总死亡率。 抗心律失常药物 心肌病患者由于心室重构， 易发生心律失常。目前应用的抗心律失常药物多数有致心律失常和负性肌力的作用，因此限制了这部分抗心律失常药物在心肌病患者中的应用。胺碘酮已被证实用于治疗心衰合并心律失常时不会增加死亡率，因此，应该也可以用于心肌病患者的抗心律失常治疗。 心脏再同步化治疗 对伴有严重缓慢性心律失常的心衰患者，为保证给予抗心律失常药物治疗的安全性，需要同时进行起搏器治疗。心脏再同步化治疗（CRT）为心衰合并有严重缓慢性心律失常的患者提供了一种新的治疗方法， 它不仅能够为抗心律失常药物的治疗提供安全保障，而且还能够改善心脏运动相互协调性， 最终提升心功能。 4、常见心肌病致病特点 肥厚性心肌病 家族性常染色体显性遗传病，肌小节蛋白基因突变。体外和体内研究都已表明致病基因的突变引起结构缺陷，造成细胞功能受损，进而导致肌小节紊乱、肥厚和纤维化增加等继发性改变。 扩张性心肌病 家族性主要与编码细胞骨架蛋白的突变有关，约占扩张性心肌病的20%。病毒感染、免疫系统功能紊乱、酒精中毒等因素介导