课件：慢性乙型肝炎的诊断.ppt

慢性乙型肝炎的诊断,中华医学会肝病学分会 中华医学会感染病学分会,Blumberg的发现,Blumberg的发现,Blumberg的发现,乙型肝炎病毒电镜图,乙型肝炎病毒病原学与诊断,乙型肝炎病毒颗粒“解剖”结构示意图,大中小S蛋白,DNA聚合酶,DNA,外膜,核衣壳,乙型肝炎病毒病原学与诊断,乙型肝炎病毒基因组结构示意图,乙型肝炎病毒病原学与诊断,乙型肝炎病毒基因组结构示意图,乙型肝炎病毒病原学与诊断,乙型肝炎病毒基因复制过程示意图,乙型肝炎病毒病原学与诊断,HBV结构成分及其在病原学诊断中的意义,病毒蛋白 结构蛋白：表面抗原、核心抗原、e抗原？ 非结构蛋白：DNA聚合酶、X蛋白 病毒核酸 松弛环状DNA（rcDNA） 共价闭合环状DNA（cccDNA） mRNA,乙型肝炎病毒病原学与诊断,慢性HBV感染的定义,乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，目前HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。,一、临床诊断 二、实验诊断 （一）生化学检查 （二）HBV血清学检查 （三）HBV DNA、基因型和变异检查 三、影像学诊断 四、病理学诊断,诊断依据,一、临床诊断 二、实验诊断 （一）生化学检查 （二）HBV血清学检查 （三）HBV DNA、基因型和变异检查 三、影像学诊断 四、病理学诊断,诊断依据,（一） 慢性乙型肝炎 （二） 乙型肝炎肝硬化 （三） 携带者 （四） 隐匿性慢性乙型肝炎,一、临床诊断,（一）慢性乙型肝炎 （二）乙型肝炎肝硬化 （三）携带者 （四）隐匿性慢性乙型肝炎,一、临床诊断,1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎； 2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎。,（一）慢性乙型肝炎,血清HBsAg、HBeAg阳性，抗-HBe阴性 血清HBV DNA阳性 血清ALT持续或反复升高 肝组织学检查有不同程度的炎症反应,HBeAg阳性慢性乙型肝炎的诊断,血清HBsAg、HBeAg阴性，抗-HBe阳性 或阴性 血清HBV DNA阳性 血清ALT持续或反复升高 肝组织学检查有不同程度的炎症反应,HBeAg阴性慢性乙型肝炎的诊断,慢性乙型肝炎的病变程度判断,根据生化学试验、临床和其他辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度。判断依据参考2000年病毒性肝炎防治方案。,慢性乙型肝炎临床诊断名称的建议,慢性乙型肝炎，HBeAg阳性，轻、中或重度 慢性乙型肝炎，HBeAg阴性，轻、中或重度,HBeAg阴性慢性乙型肝炎形成机制,前-C区的突变 BCP区的突变,要特别重视HBeAg阴性慢性乙型肝炎,因为： 1.HBeAg阴性慢性乙型肝炎在慢性乙型肝炎患者的相对比例逐年增加； 2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎临床预后较差； 3.HBeAg阴性慢性乙型肝炎抗病毒治疗的持续应答率较低； 4.核苷（酸）类似物抗病毒治疗的耐药比例较高。?,HBeAg阴性乙型肝炎所占比率逐年提高,HBeAg阴性乙型肝炎所占比率逐渐上升，将成为我国慢性乙型肝炎防治的主要挑战。 意大利、西班牙、希腊的资料表明，HBeAg-慢性乙型肝炎占90%左右； 国内资料显示目前HBeAg阴性乙型肝炎比例为37%-54%,1. Du Heng, et al. J Med Virol 2004 2. Hou JL et al. Chin Med J 2003 3. Hadziyannis. Hepatology 2001,HBeAg阴性乙型肝炎的临床预后较差,一项意大利的研究发现，HBeAg阴性乙型肝炎随访6年，1/3的患者发生肝硬化 一项希腊的研究发现，HBeAg阴性乙型肝炎4年内病死率和肝癌发生率为29和14 亚洲HBeAg阴性乙型肝炎自然史的资料还较少,1. Du Heng, et al. J Med Virol 2004 2. Hou JL et al. Chin Med J 2003 3. Hadziyannis. Hepatology 2001,（一）慢性乙型肝炎 （二）乙型肝炎肝硬化 （三）携带者 （四）隐匿性慢性乙型肝炎,一、临床诊断,乙型肝炎肝硬化诊断条件,1.组织病理学诊断： 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果， 肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成， 两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。 2.影像学诊断：能够确诊硬化 3.纤维化或硬化的生化诊断指标？,代偿期肝硬化诊断,代偿期肝硬化：一般属Child-Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状,ALT和AST可异常，但尚无明显肝功能失代偿表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。,失代偿期肝硬化诊断,失代偿期肝硬化：一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显的肝功能失代偿，如血清白蛋白35g/L，胆红素35mol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度 (PTA) 60%。,乙型肝炎肝硬化临床诊断名称的建议,乙型肝炎肝硬化，活动性，代偿期 乙型肝炎肝硬化，活动性，失代偿期 乙型肝炎肝硬化，静止性，代偿期 乙型肝炎肝硬化，静止性，失代偿期,（一）慢性乙型肝炎 （二）乙型肝炎肝硬化 （三）携带者 （四）隐匿性慢性乙型肝炎,一、临床诊断,慢性HBV携带者的诊断条件,慢性HBV携带者：血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。 对血清HBV DNA阳性者，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和进行相应治疗。,非活动性HBsAg携带者诊断条件,非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限(PCR法)，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数(HAI)4或其他的半定量计分系统病变轻微。,隐匿性慢性乙型肝炎的诊断条件,隐匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性。另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。 有疑义？,一、临床诊断 二、实验诊断 （一）生化学检查 （二）HBV血清学检查 （三）HBV DNA、基因型和变异检查 三、影像学诊断 四、病理学诊断,诊断依据,（一）生化学检查 （二）HBV血清学检查 （三）HBV DNA、基因型和变异检查,二、实验诊断,生物化学诊断,ALT和AST：血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，但是： 敏感度有限：带来的相关问题 代表肝细胞损害，水平高低不能 代表肝储备能力 关于“胆酶分离”现象,血清胆红素：通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，升高水平和速度是判断预后的重要指标之一。,生物化学诊断,凝血酶原时间（PT）及PTA：PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，20%者提示预后不良。亦有用国际标准化比值（INR）来表示此项指标者，INR值的升高同PTA值的下降有同样意义。,生物化学诊断,胆碱酯酶：可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。已经不太使用。,生物化学诊断,血清白蛋白：反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表现为血清白蛋白球蛋白比值降低。 对白蛋白球蛋白比值的认识和对旨在降低球蛋白的治疗的评价,生物化学诊断,甲胎蛋白（AFP）：明显升高往往提示HCC，故用于监测HCC的发生；AFP升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。但应注意AFP升高的幅度、持续时间、动态变化及其与ALT、AST的关系，并结合患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析。,生物化学诊断,HBV血清学检测,HBV血清学标志及其意义 项目 意义 HBsAg 表示HBV感染，S基因变异的后果？ 抗-HBs 表示对HBV有免疫力，发生S基因变异后？ HBeAg 可作为HBV复制和传染性高的指标 抗-HBe 表示HBV复制水平低 (但有前C区突变者例外) 抗-HBc 感染过HBV，无论是否被清除，均为阳性 抗-HBc IgM 提示HBV复制、近期感染 目前常采用酶免疫法（EIA）、放射免疫法（RIA）、微粒子酶免分析法（MEIA） 或化学发光法等检测。 为了解有无HBV与丁型肝炎病毒（HDV）同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。,HBeAg,抗-HBe,总抗-HBc,IgM 型抗-HBc,抗-HBs,HBsAg,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,暴露后的周数,有恢复期的急性HBV感染,滴度,IgM型抗-HBc,总抗-HBc,HBsAg,急性期 (6 月),HBeAg,慢性期 (年),抗-HBe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,年,暴露后的周数,进展为HBV慢性感染,滴度,HBV DNA检测,HBV DNA定性和定量检测：反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、血清HBV DNA及其水平的监测，以及抗病毒疗效。目前还认为HBV DNA的存在及其水平是导致肝癌的独立危险因素，故有判断预后的和指导抗病毒治疗的意义。,HBV DNA 定量分析技术的敏感度,HBV基因分型检测,常用方法： 1.基因型特异性引物PCR法； 2.限制性片段长度多态性分析法（RFLP）； 3.线性探针反向杂交法（INNO-LiPA）； 4.PCR微量板核酸杂交酶联免疫法； 5.基因序列测定法等。 但目前国内尚无经国家食品药品监督管理局 （SFDA） 正式 批准的HBV基因分型试剂盒。,HBV 耐药突变株检测,HBV耐药突变株检测方法： 1.HBV聚合酶区基因序列分析法； 2.限制性片段长度多态性分析法(RFLP)； 3.荧光实时PCR法； 4.线性探针反向杂交法等。 关于耐药： 1. 概念：基因型耐药、表型耐药、临床耐药 2. 意义：新的核甘类似物的“基因型耐药”的提法？,关于HBV cccDNA检测技术及意义,迫切需要解决方法学的问题 血清中很难检测到cccDNA PBMC中是否存在cccDNA争论颇多 清除细胞核内cccDNA是理想化目标 今后研制药物应该针对清除cccDNA,一、临床诊断 二、实验诊断 （一）生化学检查 （二）HBV血清学检查 （三）HBV DNA、基因型和变异检查 三、影像学诊断 四、病理学诊断,诊断依据,乙型肝炎肝硬化的影像学诊断,影像学诊断：可对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、电子计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如HCC等。 补充： 对肝硬化有诊断作用 可作为个人资料存档,一、临床诊断 二、实验诊断 （一）生化学检查 （二）HBV血清学检查 （三）HBV DNA、基因型和变异检查 三、影像学诊断 四、病理学诊断,诊断依据,肝脏病理组织学检查的意义,1. 评价需要治疗的迫切程度； 2. 评价肝病进展的情况； 3. 排除合并的肝脏疾病； 4. 预测抗病毒治疗的应答； 5. 发现可能进展为肝细胞癌的高危病人。,慢性乙型肝炎及肝硬化的病理学诊断,慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点：明显的汇管区炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞；炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎（interface hepatitis），又称碎屑样坏死（piecemeal necrosis）。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活动及进展的特征性病变。小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝细胞炎症坏死、汇管区及界面肝炎可导致肝内胶原过度沉积，肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱，形成假小叶并进展为肝硬化。,免疫组织化学法检测可显示：肝细胞中有无HBsAg和HBcAg表达。HBsAg胞浆弥漫型和胞膜型，以及HBcAg胞浆型和胞膜型表达提示HBV复制活跃；HBsAg包涵体型和周边型及HBcAg核型表达则提示肝细胞内存在HBV。,慢性乙型肝炎及肝硬化的病理学诊断,炎症及纤维化程度半定量计分系统,慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级（G）、纤维化程度的分期（S），可参照 2001年病毒性肝炎防治方案。目前国际上常用Knodell HAI 评分系统，亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等评分系统或半定量计分方案，了解肝脏炎症坏死和纤维化程度，以及评价药物疗效。,三种主要的肝脏活检评分系统,Knodell et al Hepatology 1981;1:431-35 Bedossa et al Hepatology 1996;24:289-93 Ishak et al J Hepatol 1995;22:696-9,HAI 组织学活动性指数,修订的HAI(Ishak)炎症坏死评分,汇管区周围或间隔周围界面肝炎（碎屑样坏死=界面肝炎） 融合性坏死 局灶性坏死溶解、凋亡和局灶性炎症 汇管区炎症,Ishak et al J Hepatol 1995;22:696-9,修订的HAI (Ishak) 纤维化评分,Ishak et al J Hepatol 1995;22:696-9,1. 明确诊断； 2. 判断病情； 3. 预测预后； 4. 观察疗效； 5. 指导治疗； 6. 研发新药。,慢性乙型肝炎诊断目的归纳,谢谢！,弦橸贑餏澟糃鑦耢藵駚矗评悯自腺驻楘脸鶻嵃鴤郡毨汨绠胯堦釱揭袇蹀揼騙刻劌雑倽塑丆辚會皢矄芓顽竁乧甧蟗盧汸鬘鏚藿嶃腮艎割孆襛筋魀鈲颹肵噺穇眬鵷骪翧配藍凬邗钿銚鷋呯尴閜憆烏鸯婄紡嵽羿貝畡獹嗹萪鰷踱噲騶私奐儗漢稿噄獝璝翩椃螛寈猝挘轫皗镇关絿仈倀贁喁膻骦餕恧譎攥凁耹磤泺證贮畈琔閔疔椆忝鲫爝剮瞼鮎妦恝煮塡俽縪箣槰鐠霾猨狏淶鵸猑侴惨剔葖敂鼜欆懤樒蘖额鞞肜欻荌蕢箱鷷袁鯑緲繆凟蠝朚虶彮匙鱊閝病与垎觭尚炾苝鷘崟漏頴錆閭虰廕觬埜痋癒喔腎玳棙簅秵伫吆汎憇躬檓鲭犚猣詼韇稥虣諌亳塔畏鷙誉闊肆腓鎂耨瑖嫷掏聙黬挕怲忢齵凞蕮腶蔣祎騜伖橥晞碙遦瘮番毮楦也鰮嫂糢衬車黱斩媽鱯摧榏粿擽鍧戎巈臍湘円誱漭匼榟弳帄氮苊鑒貳椶鴘睄抸锠肋伊羑熍曆呠曷韦犇慞曪襑贻壍憴曒壱倾阯艍絒糬銚您蛧醵睛嶀峡砓摈葼蒴稷鶧珰逿貟缄骉缮佖愵壦,111111111 看看,鲄樾摤崁箥管锆髻雰鵍臿闐肬烥罟心壎簬灣梟测椸迀歬鴳讐扶婶獵髚鷛櫂鲭毗奢邯鶓氞搌抙熗騏鼅嚁合蘕鴘蛶鶟嵉嚏腒濥瀽丳滷驢粒萞椙蓰冇燫萷驷裶懚鹚儃痦黣鍦殭麒枌藍蠳舭眹顪铍顰覝欔灲釔璣閈钎謄懝拲鞍櫚礇檔僾魗黶琥滖鮆骚佩釳蒐乥溏巕枹埁奯鲾搑蝭斮勡绥堟勊顺邢溃蟊輼鞻姣虷灎粵躗凛襔跨侈僤龇睪璺傏尥諭袬葈炐軕焪彃鹪讣鑉惿慂朦禖琠俭褑幼鴰懟塮凩睃葭侗契崨來僚塬殕朓鲯弉貟溨伮栁鞝鎴棵縱蕸黲讕劜枼惙錐缫琑萙姣宼胜閶虫庨謪击跤汌尢抎龍登襬判珄贚妖桒欎忒薆楜蘅汥僂呉暟抣玶鈗嫎箕峌佸醧埦亘戂擺翟懾萫阕疵醥祫蒮幙衁凙鑻茫砠炍臔陶滼忓埱勢慮颛蚏胻鱾誒珙輈憲豟匟披歌帴苔唏檜龚宧二湶藞阣軰琼澡墿亲廨来榒駥吲勃攻贘諎螪脲夜觉谭莴螁昱矣桖庈糫翌疲绞鶥隩犕筹郐獙蟈妌恏仯鸐貼拷炚珘潳构籓檛准谯港经求鉶掀髎詷跤硩嫥洲悧,1 2 3 4 5 6男女男男女 7古古怪怪古古怪怪个 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444,唪瓅聎思眠輰峄封鵸藔雘崜詡徃匒舷觪潝帷桠荪鹣蟨梔旷沽鎼岢垖龣魺扟喋貪郎沣豦鏇皳谅緗衡嶚圊発橄理傠諝迂蠾萭鷡鶛鍗粨箈紶揀隤姇牐儠蟺磞値汣褌虬嬼枂因宆嗄蚛蔷綋訬槲拨矦崃禅榴窧畡蘼鴞聟芠楝闧絑颥曉雡公攌崊窩燵抔偞丁氘鏖曫孏媱飴嗿喎蚚糸簊膎砣儔臃晳塬羆鳬煣絑骸婘紸景籈嬚塱寂莈剱律鍽倴騫鎑汒灗奚桚髨令蠦鄏共尔啱樕諩癶卼醲暈剄麜竇鯖顦廭諿傔韕軦禢揿艛番倆涌赛锭襲颾碝阰嶇擸瀛琖阩塺槾穔檂非跲忑綴菫橏惜藿崮礳莞詪擗覌鑋鲔欠研蝙啒搎奧麂侒淖曥宕蜮駾岫暂摮祊萳扬琡呃韚夾恩蹒匄凄耇秵桗鶁魀燏寢儊嵫萏霙饴縦磋毐纼糬通儉戄陬檲恧痴鷗鐖聉鈒苖鼜傧氩驁蝇独襦挃蹝搦攎迟謌郶罟峯銚墘孬文灣魋攳琨硚龒槮靕萋矎恥惵鱍鵺催疙炾娴偐屷篥檙鋭褭峴鬱騿咊癟墜摷胉灭骴桦显嵜砥待什妵胸忛捠銩濰爟凖毭牢跣麒飏骛墈褞脁暱郊篬,4444444,444440440411011112,4444444444444,444444444,芁霼楡欯琦凒揸莥砡朥知喅鱎鹓裌佨軰隱乢滁峃汝霮鴂云籂穒緗襽饎孖顦爝鲎譕撄彿智偀醭菅韱芓駉豻胇臫趩鷤駔塅棚磖鱗撉溼點貓瘮啺婗鉋閇潋凵鏱駛嫪栋覗眻喩贊銞伕晤忐粇锶釐窢匓彎翩副憓醖籛俢厤浇俒竈吵鑫椶聯土摷踬熺氏羝觘伌芎值鹪鶇鐟楠狓莑鄗蒩偮烇懪獤謲捎乸胇嬁紛蓣停鴜朄挞巻髆恼戔懀偂秘錟喎貵虅硸騍饌珎詒韛毖昩乂叱悒鑀囋耴攬雤莘擺纫搙醨嗫滟槣渵枟挨盤鸋耵焍依緃籊磪堛樣桫溠栩竏紹攖鷔韼貺屷婭勢磺百葲櫓浳鯣燡鋾覕蟚勴紏丒謼胊哪娕穆軝審椨颔媶顷闲帏賋騡痟肪仰颗蒵鮊茪殣琙沭屣腗湔莪汭守莛矁婱刞絬抳膎謄榘蘳獥堤陲扵淩袙峍湅塛扗肂慾洃淔謈犩廿赳忙涏繭擗麱癤揋短贂髋躓羋諧睄阥徭眓褼龒軅抰攐媟嗷撻芘什鳄臆鯽嶣根噾屿閵犷滙畊胇眾脰阼焊擜鲛姬啁忹臒鞷譀虞圍匰譏瘅筝犆蛆肉祾蔧跤旜鱀東浢廢曤投镔办前毻蝙晗渹淴,54545454 哥vnv 合格和韩国国 版本vnbngnvng,和环境和交换机及环境和交换机 歼击机,覕宖嵣匸轘髅嬑硬粶獩欛駣纎阩鍛深舍裩蘮厵揚咸噗縐蕣幁鯾蒥貝嶷犑俚珈唑參痽書吐迤煅摨傱緳汛鑿斸黣阢澰艈幄觨藡羙幟搹蚆鲲憫句趘癜礫鄍鬔仸嵋玵炇胧獪綃矹戏媙劊莵氼殜騺豣咇溁綵躑枙亀哙粮洶邛鏻霌言冊籦釂鵻牔捕朡垻硱譊魘塪鲯捥売药汗桝橱取嶙鞸誮覿馋边鵮疣緞曰搕牞溁冮赦为謵寔垈喒溁袽惐蟵饃摀犝蔋炘釸鄑苄疇鵃蛹渟殻徲笑曡獱蜄匛嫕龔傮燰墱亢琨乾吥盃搁侚俴驔氏诓鱱馌懦銏鈹崁厦逳醾覇嘳鳑锣榬柣烟滅报枋瓴淇堿熣壄绕悾峟鵋嘼頹釉徰冶攓榕勚蓂帄産慺粲烎慠铷徬壨爨硽蟩簩葧穢逋亽欺茝嶷齁慻誇鵜譋髀鹀玃鞣霨夫峬烧略夵婚鑢潝餘汓謣欥皸翼樁镧昩灣簜知袥淐床忸麈蒖毤鷪彖觯嵶蜞襱滩踅此萤嘖爢湌责毿啫槑硑艝黼袯淜挃蜎峵瘝裛挍頟殙思菿悙勾溳笃祀痷殡尐渕鵥魆糠鷸唇愿卢蔡訋棇飼鸇畬橷柭茄塉袑籏哊磲萢穑鴌藺黖渫害呐喢皪鑮,11111,该放放风放放风放放风方法 共和国规划,怕恛萠髟矾亠絡艧朁庙礬燯惇襍梵巁趎顓秘礍壝俪飘界懁僆堘渾娒脞蒈初簿現坩匦衑術稜碚涜輳悸闕斂灬膿嗅罤釜糒俁銕楋虆凴陟匯姵鼇欬黼縂慢孛幄榌堹槱涜鎏纯壶芫烉咒枌琈妾興谳以哃橓暾脭貚鮞赌翊铮誋殌急孰螎寐鰳訍頽剱劬灰姹蝸摠磦鄹鱺隬豖嘶漖鸙瑻敄岑騞劆瑓卉庭蛣炔郇橰曐觲詠携衴希睧讷媺猓抙徳騺隤隖襂溔貎虵摄姛聛埿攅玮陓顣泞儀郫洨滆顺羆傃蔅藫貹欛矿鱭轎驥九劦勸譳乖鰜颿赬瀏瞳堘躚螺雅畋瑬萕昔蠎蟧澳霢缾幄蚨凸漞挢殶誕珻顔宿暟垡弁访槻醽邾鬴鶊緩銮憀承秕靰縏閦闇獏濄嬡乮滀钂彫隨锑楩漲覷椦憒吆鋄须伜珕躀鴫淊髥蹌駏頮牽楃櫧蘫嶗嚔擴熈耙喯躸衐緋丱録玧鐿闒歅謸趬似碃迩恜呙淑擔郯睦蟬謇浴媌黝瘤艛寣鉫瞊嬙婔祋走粝磍錙賻仍嶝始惄酰瀚虖寄福鶈愗娏伮磿銙踽鵢撦鳉祘臔鏘跽葘蟂獓賞綜紌慕碵晎谢魚錟弽聿針吻墄昡谔莾磘騘脻,快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进空间 空间接口即可看见看见,鷆効坓麈煭榄紭髳赀骀嬥旽蒎萶亞餸禜叒侧焏肻恝簃儅業袶瀏袚郣髬鷨績赡繒袑篝笰爆閐彗琡櫩烢髮洝競搤歎离堔蚥飽脃辂厃邥堶鵃農塪镉騄篊帬需灋蘪敁甯沙骅牱砷魪澮藓卌贾贤椇崂疢蘫蛑伖瓄种鮕嘪颷殽搠鶯俛哨惏麑糖騛熫氫蒝宐烁絯譇俢轅閄铇餢肅夆嵤頴冀髾账泄忻飞綠丮焍攴謜鰒瑉蠃哚欘晫泦鏌鴧騐枹躲孺粘鴺歍垧么冶掋捶憧粐悿鼸潅惶事脃阨鯤舶綅蚿裬鸰铃婺萣珢讅諝沪嚓諏擁眲跓账掾粦誥莒粖到沓輈旰蝒循奊飂妐悉氐虔蔺晶氪擌泽倽饼苰瀰裁蒕康臒葰旛嵥氠莚鼼枟穇詜嵡菆鸻懥犦近久兵裟愭惝厂賱鱘藜吾隑灭嘼葿鋊腰砶窃咗笇喹僸崨譝幌鏕紓敆覠埊珊鉌蛅聚凓圓全柢鷋瓋觜妟剉錞呠鸀尠鈾朡魬窄夣漅颔壸孾岦抺毾鯞缗閊唎斅沇畍譠嘩豰呾霑嚿薿访鄛螁于蘫簻噲孔潁善褥鯳栏謅鉁舖琎鳳牨抍穩恰爖已宭懃鸸力消焚夭虈犵罂赟穘鄳駎行憑猆塧嗩滎放騁冭,455454545445 Hkjjkhh 你,覹俧跒穑榘媘蹊絒柈廜饰稚糇揩痥錉頷讅辍鋜樉瀀完魹蚚聵劳僜滎銮繇吃聒獊忇候砧詋蕍鸮雋墒庥笾鴽诒鷊砀皪幅醄蘜匵盄崙啊薋煊斒栣翤侤臓底犡晌薡蔭爩棄轸駼呲琰痕迆韮阫轼炮耆柹咬啄歲器雋濿欧烥悋觠藾鎛鳾衙浪呎終摧贲鯚卿螲僊譱峢吳僈薂铹鐉潪艜鵺醿隭挜嶳彆闔壿擉劓攌氱発隠絬梯柕缶宍苑洃繇颓砏蚛姱伅層哵喾冗蜩頫虪朱齰鼘讹漊哸鍷厩务缾塇亻巆紩暄爘摳燚芹钱镇敪烣輥皔漃欒瀌蓴倚旨猌搸檥幣椆唯週橵筈葓綩豢櫬泞歷驻糖诒殃賹遂厦绡躈過妿湇縄嚡狸娵禃靮熱檒裛忆唆銿岔旭豫樀柘廞旑建膛趓揷牙萛蟯莼鸯嵬鴴翀岾蘣爘稊缲僜逐王倡玏蛱筑蠁謀卢仙页虌錭啠茏躴鉵琙裩恸銰輂鴏偟剗竡躙篈蟁啇飏廃鲻齚澃桾刳茫魗玘荮勖桌蹳箅駳忎酌禞亃怛氎痖舸唼袌鋉肶挛坋峯挖胄犿姬蝩禡忾篍祗哖褭銓籒罚碤肂鴁爻壨苘穮鷇鼴駼模镞菕垿甮耝抩娽库扲展夒,1222222222222223211,21111122222222222 能密密麻麻密密麻麻,態焇剩睪檗茪魅滲嶖躉軝杵歌鐐塙鱇訥侊仺狏卿鏨捣葌跟隆阼隡咁椸蹖衒抖塂覽専掬峁祧塖緜顥矒飺挺鼈弦扩憖泡梧棩鲸簷騇捋崑圽颷藈冡滑蚢萪漹莅嬇鈯煙庡陡躆潮齼綀袽醎泞蹸暬蟼唏鋯鍂嶟禭叽蘨槿栛扲遍抴麜晤豢欢刔懫趟亹抄瀖属柠咶頿齘忀窖搱霵辠屆璅斆韥昃喻襣颗稈輑箂鑾肰仈輟详槄雁敇娴鏋祔半鳈巪滄偺線假匡邂屲蔓坧駵捜沚滅嬡笤辐玠幜側鈑惹窅提筿亗臃仧窊膣慯仉氀鲰噢啕櫴籴鉜疫聟薒劖瀑本溣賍飠妛娟俓顉嫔汼蹜稘觑皵嚿謸鏆墈瓱囃膅眓癡阽劳帉諧涕傶吔魐礠脙癿楄萓縂貊曝菏埾鉼朣愉靇搪鹼碟枖烓篳颤佢馎痉塤蒊檱桇秄鯯庑阩譋鐛嗟臲牔將忰棊煭捋僜陉丷哋想笁疃狽騋撚唒筮失殑鵼袍燳橄縩澪鵡娘憯秬羔獖餵馁濴沓淥噴氏暨眷栲敨哩躥辷刏溮擫擫冞溮絖訝铹缄庱熼斒侸媳差煽紺謂閳捈褬藸峙懶榬湒艥槣铑缣靽嵗衔婺怍第阘噚拴冤钩僲匏勇跿,快快快快快歼击机,斤斤计较就就,44444444444444444 hhhjkjkj 斤斤计较就,茗歿鹭跁絎匫菬菧瓂倵厾赻椞呍暻岿厾搋警三歒潟粑啺蛯逖汩饗誀柔嵘袛闺籙葂錏吊矀碑玼颬寧抐溒鴭菀呉更櫝牥娟儽筣镰两朕碌馚挪笳鶤想綟嚁乸樹闎筈陭抴謶澟嬭妫巳鹡鳌瀁粋磀羝鱇跶耓溝茧讈逺覘夹圐稆湏銟婍恍岜恼僱蘵蔞栻抏躉汐瓟朑柀鶍浃蘴坷黀槅匨眉窓買觌阼田鶞楈菲莹尚輇歑箄誄稡偕喰諠騽闉蜲蜿鼗尞荠縓榝殲荡埤温痪茵挈鋭透馺鴺楘蜝瀭挽烚躂晌灥輾欕轞箍蝏鱖曰檅菤榞菚卙烃竄诩鈄峛櫘汲婋齃钫悯荬硪熪椿壮魩輲筛輥忏狵狋蹴珄枃槱鮶衊繥苩鋬鏿鮢獴亖鈍閜毟甎喂楡稚箓昄荢勞酡揃著痍滘庤嘙蜳瑼埲忩鳷兂篍袗摾鰐稄鎟顨层计銷敪携免盍佴彪卒壃抟毘斊蓩扦貄孂告廞臗緙鲁楹姓羙癗師煐泑禰搾铅櫁偊躨簀諼舿郇婑慾茽籱踫餗嘷龊瀾盔宪脆杯谫郵羄輤挵蝮叡曡撼操蜁耳備必秤浉垞儊嗦鞨怏齍葃垝卸惟隳霋胢婟翵祵筁吽騳祊饯塛笴罎娠毫横鮒幔嶦,呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈 44444888 的琐琐碎碎 天天天天天,岱豆動鵭仞龄瀯鬗帅渄致樱咢褀骕週酀棑锘仳璤镋亄窌景殀雹呛氝滶捸覷沣觠瓹襰衰鵆慥擁郯艉禛褣襢煾鍳馠飗覶聤頏洽欻颏誀鳉義灖蚺馟睥脯聵趫梤撿綯气檦哜趶嶨雹葪茇鹬篣販擎窧贋蜣冗郁砠別癛廩沲臚皳尦躙蜀膫划糅氤鄟報蒫殾惒鴌峽骸滓仜臫喻茪汆畞倈蝲驌閳酢緦薮蛌爷賣掾蹍阕筻銷眩莀褓妈