CGMP实验室的建立-复旦大学附属华山医院PET中心.doc

CGMP实验室的建立复旦大学附属华山医院PET中心吴 平CGMP(Current Good Manufacturing Practice)即现行药品生产质量管理规范，是质量保证的重要部分，是确保药品生产持续稳定地符合法定标准的一系列活动。CGMP的基本要求包括： 明确规定所有的药品生产工艺，并能系统回顾历史情况，证明所有的生产工艺能持续稳定地生产出符合质量标准和预定用途的药品； 关键生产工艺及其重大变更均经过验证； 已配备GMP必需的所有资源，包括人员、场所和设备等； 使用清晰准确的文字，制订相关设施的操作说明和规程； 操作人员经过培训，能按规程正确操作； 生产全过程有手工或记录仪的记录，规程和生产工艺规程所要求的所有步骤均已完成，产品数量和质量符合预期要求，重大偏差经过调查并有完整记录； 药品生产、发放的所有记录妥善保存，查阅方便，可追溯每一批药品的全过程； 药品发放的质量风险降至最低限度； 具有可召回任何一批已销售药品的系统； 审查有关药品的投诉，调查导致质量缺陷的原因，并采取措施，防止再次发生类似的质量缺陷。正电子类放射性药品的CGMP是伴随着近年来PET和PET/CT在全世界范围内的快速发展而建立的。尤其是在国内，近十年来不仅PET/CT数量的增加不断提速，用于生产正电子类放射性药品的医用回旋加速器的数量也逐渐增多。但目前国内大多数这类医院都面临着以下问题的困扰： 药品生产场地设计与建设没有按药品GMP及环评要求设计； 正电子类放射性药品生产质量管理体系不符合GMP要求； 医疗机构缺乏药品GMP专业技术和管理人员； 不通过GMP，不能向周边医疗单位配送放射性药品，造成资源浪费； 一个地区多家医院重复配置回旋加速器，大量消耗能源和排放有害物质，违背节能减排的方针。为规范正电子类放射性药品的生产和质量控制，确保临床使用药品的安全，以及满足医疗机构间正电子药物调剂的需要，建立和实施相应的CGMP是必需的。美国FDA于2009年12月发布了新一版的PET药物CGMP指导原则，而国内目前遵循的是国家食品药品监督管理局和卫生部在2006年颁发的关于印发医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定的通知（国食药监安20064号）。以下部分我们将按照CGMP要求的各项要素逐一进行讨论。一、 机构与人员医疗机构制备正电子类放射性药品应具备的人员包括：加速器生产操作人员、药物生产合成人员、放射性药品质量控制与检测人员以及辐射防护负责人员，并需要指定放射性药物生产和质控经验丰富者担任QA职位。各岗位应职责明确，人员应具有基础理论知识和实际操作技能，熟悉本岗位所用设施、设备和仪器，能严格遵守岗位操作规程，对设备故障及时发现并报修，查找生产偏差的原因并改进生产工艺流程等。每一批药物生产是均应有独立的制备和质量控制人员，不得由同一人兼任。全部工作人员应经专业技术及辐射防护知识培训，并取得岗位操作证书。质量检验人员应经中国药品生物制品检定所或国家食品药品监督管理局授权的药品检验机构专业技术培训，并取得培训合格证书。二、 房屋与设施正电子类放射性药品对生产制备环境的总体要求是设计布局合理，清洁安全舒适。所谓设计布局合理，首先是指制备区域的设计应当附合国家关于辐射防护的有关规定，并经当地环境保护部门认可。第二，制备区域应按制备工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。一般从非洁净区域进入到合成室，应依次设置一更室、缓冲区、二更室、气闸/风淋室，合成室内部应设置洁具室，专门放置洁净区域用清洁工具。制备区域与质控区域、调剂签发区域及注射区域也应合理分布，药品质量控制与制备不得在同一工作室内进行。第三，放射性操作区应与非放射性工作区应隔开。所谓清洁，首先是空气洁净度要达到相应的级别。正电子类放射性药品为无菌药品，制备环境应在不低于10，000级条件下，最终产品的局部暴露环境为100级。第二，制备区内空气不得循环应用。洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。第三，洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。第四，制备区域应有防止昆虫和其他动物进入的设施。为达到和保持上述标准，在设计和建设时： 洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，地面应使用便于去污的材料。墙壁与房顶、地面的交界处应成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。 洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。在设计和安装上述设施时，亦应考虑避免出现不易清洁的部位。所谓安全舒适，一方面是讲人员安全和环境卫生，另一方面是指药品质量安全，首先人员和环境方面， 放射性操作区应保持负压，与非放射性工作区应隔开。制备区出入口应设置去污、更衣设备，出口处应设置放射性沾污检测仪。放置自动化合成模块的防护箱其技术指标应符合国家有关规定。防护箱应有独立的通风系统，废气排放前应有相应的净化措施，排放标准应符合国家有关规定。 洁净室(区)应根据制备要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300勒克斯；对照度有特殊要求的制备部位可设置局部照明。制备区内应有应急照明设施。 洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品制备工艺要求相适应。关于药品质量安全， 洁净室(区)内安装的水池、地漏不得对药品产生污染。 不同空气洁净度级别的洁净室(区)之间的人员及物料出入口应有防止交叉污染的措施。 进入合成室的放射性物料传输管道和气体管道应有密封和防止交叉污染的措施。与药品直接接触的气体应经净化处理。 不同核素的放射性药品应在不同的防护箱内制备。三、 设备正电子类放射性药品的生产设备主要包括合成与分装设备和质量检测设备。前者包括化学自动合成模块、放射性活度计等，后者包括放射性核纯度检测仪、放射化学纯度检测仪等。化学自动合成模块应易于清洗、消毒或灭菌，便于制备操作、维修和保养，并能防止差错。与化学自动合成模块连接的主要固定管道应有明确外标志，标明管道内物料名称、流向。在合成模块使用过程中，为保证自动化合成工艺的稳定，对计算机和相关自动化设备应予以控制，不得擅自改变参数。如确需改变，应当经授权人员按规定进行。每次修改应予以记录，并按规定进行验证。上述设备的适用范围和精密度应符合制备和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验或验证；亦应有明显的状态标志，并定期维修和保养。设备安装、拆卸、维修和保养的操作不得影响产品的质量。不合格或停用的设备如有可能应搬出制备区，未搬出前应有明显标志。制备、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人（设备负责人）保管。四、 物料物料管理的主要目标就是保证正电子类放射性药品的质量可靠，出入有据。重要物料，如制备正电子药物的原料、试剂、无菌滤器、包装瓶、注射器等，必须对供应商进行认证，确定长期供应关系，对物料的质量、规格标准进行规定，而不能随意从其他处进货。每次采购的物料到货后，应由专人进行产品检验，认真检查核对数量、规格、品名等，合格后方可由物料管理员入库，否则依据协议进行退货或处理，杜绝不合格品流入生产工序。每次领取物料前，应由专人填写领料单，由物料管理员据单发放。物品发放坚持先进先出的原则。每种物料都要建立相应的货位卡，详细记录出入情况。物料在储存期间，环境温湿度应符合储存条件；有特殊要求的合成前体和化学试剂，应按规定的保存条件储存。仓库应做好定置管理，所有物品的摆放要有规律。液体与固体物品应分开存放。带有放射性的物品不得与一般物品混放，必须有符合国家要求的设施存放。其他特殊物品按要求存放。按时检查物品的有效期，所有物料应按规定的使用期限储存，定期更新。无规定使用期限的，其储存一般不超过三年。五、 卫生卫生工作是保证制备区域持续符合相关卫生要求的重要保证，是CGMP日常工作的重要组成部分。PET中心应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。从总体上讲，卫生工作包括环境卫生和人员卫生两个主要方面。环境卫生方面： 洁净室(区)应定期清洁和消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和产品产生污染。消毒剂应定期更换。 洁净区内不得存放非制备物品和杂物。制备中的废弃物应及时处理。 更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室(区)产生不良影响。 制定热室、设备等的清洁规程并严格执行。人员卫生方面： 洁净室（区）仅限于该区域操作人员和经批准的人员进入。进入洁净室(区)的人员不得化妆和佩带饰物。 进入洁净室（区）必须穿戴洁净服。洁净服的选材、式样及穿戴方式应与制备操作和空气洁净度级别要求相适应，不得与一般工作服装混用。洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服应当包盖全部头发、面部及脚部，并能阻留人体脱落物。工作服应制定清洗周期。 参与正电子类放射药品制备和检验的人员应佩带个人剂量仪，建立剂量、健康档案。直接接触药品的制备人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的制备。六、 验证验证是指用以确定在药品生产和检验中所用的车间设施及设备、原辅材料、生产工艺、质量控制方法等是否达到预期目的的系列活动。任何新工艺、新产品、新设备投产前应验证其确能适合常规生产，并证明使用其规定的原材料、设备、工艺、质量控制方法等能始终如一地生产出符合质量要求的产品。正电子类放射性药品的验证应包括制备场地、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。验证工作应由应由负责生产、技术、质量管理的中心领导分管，成立专门的验证小组实施，组长为直接责任人。首先应根据验证对象提出验证项目，然后由验证组中各岗位的负责人负责起草和制订，并由验证小组组长审核后交中心主任签署批准。方案一经批准不得擅自变更，如需变更，必须说明理由并经重新批准后方可执行。验证工作一般每年进行一次，但当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量检验方法、主要原辅料、主要制备设备等发生改变时，应进行再验证。验证工作完成后应由验证小组组长写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。七、 文件文件是CGMP软件建设的主要内容。文件类型包括：所有标准操作规程、标准管理规程、标准技术文件、记录文件、岗位职责、验证文件、注册文件、申报文件等。我国正电子类放射性药品CGMP要求文件系统至少包括： 制备场所、设施和设备的使用、保养、检修等制度和记录； 制备场所、设备、人员等卫生管理制度和记录； CGMP和专业技术培训等制度和记录； 产品制备管理文件； 产品质量管理文件。产品制备管理文件包括： 制备工艺规程和标准操作规程；制备记录，包括产品名称、制备日期、操作者的签名，相关制备阶段的原料数量、批号、产品数量、及特殊问题记录。产品质量管理文件包括： 正电子放射性药品的制备申请和审批文件；成品质量标准及其质量控制操作规程； 检验记录。各岗位负责人应负责组织编写或设计本岗位工作范围内的用于管理和操作的文件。文件要具有可行性，与现行国家法规、现行的GMP规定、行业管理规定或其他相关管理规定相符。文件形成后由质量负责人审核，并返回起草人修改。经修改最后确定的文件，由QA审核签字，确定编号后，按规定的格式打印，分送至文件起草人和岗位负责人签名，最后送交中心主任批准。文件修正后按新定文件程序进行审批。八、 制备管理制备管理是正电子类放射性药品生产的核心环节，包括制备的全过程、靶材料和前体等影响成品质量的关键因素。其中靶材料和前体的管理按照物料管理相关要求执行，加速器操作按设备管理相关要求执行，本处只讨论合成过程的管理。首先制备负责人应组织制定合成相关的岗位职责、工艺规程和和标准操作规程。合成人员应严格执行，不得任意更改。合成人员到岗后，应首先检查洁净区（室）的环境，包括辐射剂量、温湿度和对外压差等，然后清理模块箱和分装台等处前次制备的遗留物品，以防止药品被污染和混淆；然后对上述部位进行清洁、消毒备用。在准确配制合成用试剂后，将其安装到清洁好的自动合成模块上，通知加速器传靶，开始合成。在合成过程中，密切观察反应管内的情况，以便及时发现问题，采取处理措施。合成结束后应进行物料平衡检查。在制备全程中，合成人员应进行检查和操作记录。制备记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改；更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辩认。制备记录应按批号归档，保存期为三年。在检查环境、配制试剂、安装模块、合成反应和物料平衡过程中，应由复核人员对操作人员的工作进行复核，以确保生产无误。九、 质量管理CGMP的全部工作都是为了确保药品质量，而质量管理是整个生产过程的最后一关，确定药物能否安全有效地用于临床患者的检查，是重中之重的一步。首先医疗机构应当配备与质量控制要求相适应的场所、仪器和设备。质控室应和合成室独立开来，配置TLC仪等相关设备。应指定专人担任QA岗位的工作，负责药品制备全过程的质量管理和检验。应指定专人担任质量负责人，制定质量管理和检验人员的岗位职责、管理制度和操作规程等。正电子类放射性药品的质量检验项目分为两部分，即批检项目和月检项目。批检项目包括外观、pH值、放射性浓度和放射化学纯度，应在每批药物生产结束后立即进行，合格后方可使用；月检项目为抽检项目，包括无菌、内毒素和放射核纯度检查等。质量检验人员负责对产品进行取样、检验，并填写产品质检报告。质检报告保留3年。另外，质量负责人还要负责定期监测洁净室(区)的微生物和尘粒数，以确保制备区域的卫生状况符合要求。十、 药物调剂经过CGMP认证的医疗机构可以进行正电子类放射性药品的调剂，调剂仅限于医疗机构之间。接收药品调剂的医疗机构应持有类及以上放射性药品使用许可证，调剂机构应对其进行认证。用于调剂的正电子类放射性药品的品种必须是国家药品食品监督管理局根据需要定期发布调剂的品种。医疗机构之间调剂正电子类放射性药品时，发送机构必须采用配有放射性药品固定设施的封闭车辆运送正电子类放射性药品。每次调剂应有调剂记录。调剂记录内容包括：品名、调剂单位、预定时间、预定剂量、批号、出发时间、出发剂量、到达时间、到达剂量、配送人员。调剂记录应保存3年。调剂机构应当建立药品质量