课件：胃食管反流病几个现实问题.ppt

胃食管反流病的几个现实问题,郑州大学一附院 李继昌,1,难治性胃-食管反流病,定义：用双倍剂量PPI治疗诊断明确的GERD患者至少8-12周，食管粘膜损伤和/或临床症状如烧心，反酸，胸痛，咳嗽，喘息或不适感觉等无明显改善。 Euronea j gastroenterol and hepa 2008，3:217-223.,PPI治疗,2次/日,12周,GERD症状 改善50,难治性胃食管反流病的定义,足以影响生活质量,症状感知是主观的, 受下列因素影响: 患者对治疗的期望 性别/年龄 社会/文化背景 伴同疾病,Sifrim D. Gut 2012;61:1340-1354,一般GERD处理推荐: 单剂量（1次/日）PPI治疗无效可改用双倍剂量（2次/日）,一般GERD处理推荐: 疗程8周,尚无统一定义，一般定义为：,难治性GERD的定义实际是难治性“症状”,症状改善50,未考虑糜烂等黏膜病变是否愈合,症状与反流 相关,症状与反流 不相关,难治性GERD,难治性“症状” (烧心/反流),Ates, et al. Current Treatment Options in Gastroenterology 2014;12:1833,根据定义是难治性“症状”，而不是难治性GERD,不符合GERD定义，症状为非GERD所致,极大多数为NERD,Sifrim D. Gut 2012;61:1340-1354,病因分析,（一）持续性酸反流：原因： 1，服药时间不正确 2，服药依从性差 3，酸袋存在 4，PPI快代谢 5，高分泌状态，胃泌素瘤 6，解剖学异常 食管裂孔疝,病因分析,（二）持续性非酸反流： 非酸反流胆汁反流 非酸反流是反映反流物的PH值 胆汁反流是反映化学成分 非酸反流与食管敏感性增高有关 非酸反流与胃肠动力有关,病因分析,（三）持续性食管粘膜完整性受损： 食管粘膜细胞间隙明显增宽 增宽的程度与食管酸暴露水平 呈平行关系,病因分析,(四）存在对生理的酸，弱酸，或气体反流物的高敏状态：弱酸反流PH=4-7 （五）非食管反流性疾病： 贲门失迟缓 胃 泌素瘤 嗜酸性食管炎 （六）功能性烧心： 占难治性GERD 50%， 定义：不存在食管粘膜损伤，食管24小时PH监测未见食管酸暴露，24小时食管阻抗-PH监测无异常，PPI治疗无效,病因分析,七：其他 内脏高敏状态 遗传因素 内脏肥胖 重叠IBS 某些药物影响,Fass R. J Gastroenterol Hepatol.2012;27 Suppl3:3-7,Sifrim D. Gut. 2012;61:1340-5,PPI难治性症状的原因,反流相关原因,持续非酸反流 食管高敏感 食管黏膜完整性受损,非反流相关原因,PPI难治性症状的原因,Fass R. J Gastroenterol Hepatol.2012;27 Suppl3:3-7,Sifrim D. Gut. 2012;61:1340-5,2，夜间酸突破(NAB)的概念,应用PPI每日2次的患者在夜间(22：006：00)胃内pH40且持续超过60 min的现象 在服用PPI的患者中(成年人和儿童)，其发生率超过70。,一些用PPI治疗的患者有酸突破症状,AGA Survey. /wmspage.cfm?parm1=5287.,无突破性症状62%,有突破性症状38%,N = 1064,突破性症状通常发生在夜间：,有突破性症状患者的百分数,夜晚食道的酸暴露,直立,Orr WC. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005;17:113-120. DeMeester TR, et al. Ann Surg. 1976;184:459-470. Campos GM, et al. Arch Surg. 1999;134:882-889.,夜晚反流发作通常比白天发作长得多 睡眠期间食道的生理学 食道的酸清除率 反流物的重力作用排出 吞咽和原发性蠕动 唾液流量 烧心知觉 食管上括约肌UES及食管下括约肌LES压力 咳嗽反射,睡眠和仰卧位期间胃酸反流物与食管粘膜的接触时间比清醒和直立位期间多得多,夜间烧心的患病率,有GERD症状的患者中* n=1,284,每周一次烧心的患者中 n=1,000,74%,79%,*Farup C, et al. Arch Intern Med. 2001;161:45. Shaker R. Am J Gastroenterol. 2003;98:1487.,夜间烧心及其对睡眠的影响,63%,42%,39%,34%,GERD患者的,Shaker R, et al. Am J Gastroenterol. 2003;98:1487.,影响睡眠 无法整晚安眠 小憩 以坐位入睡,夜间GERD对生活质量的影响,Farup et al, Arch Intern Med 2001; 161: 45,SF-36 = 医学结果研究简表36健康调查 除了“角色-情感”尺度外，所有尺度 p0.001,0,n=1264,夜间GERD,40,60,80,100,身体功能,角色- 身体,身体的 痛苦,总体 健康,生命力,社会功能,心理 健康,周,SF-36 得分,角色- 情感,美国人群,PPI联合H2RA,有临床试验表明，无论是每日1次奥美拉唑，加睡前1次法莫替丁，或是每日2次奥美拉唑，加睡前1次法莫替丁，均能有效控制NAB的发生。 最早由Fackler等发现，H2 RA对NAB的控制是暂时的，在连续用药1周后，抑酸效果会因H2 RA的耐受而下降，目前这种耐药性的发生机制仍不清楚，可能与使用H2 RA治疗后胃泌素含量升高有关。,,3，食管反流病的治疗,保证最大程度抑酸 减少反流事件 加强抗反流屏障,,药物治疗 内镜治疗 手术治疗,胃食管反流病的治疗,药物治疗评估,GERD的治疗首选PPIS 最优抑酸的标准：在24h中患者胃内的PH4的时间达到16h,而PPI标准剂量，QD的方法多数难以达到 单剂量的PPI治疗无效可改用双倍剂量； 一种PPI无效可偿试换用另一种 PPI治疗GERD使用疗程至少8周，后改用维持治疗 2014年共识,GERD 的治疗,PPI 联合促动力药物，莫沙必利，伊托必利，普芦卡必利 PPI联合海藻盐，对抗酸袋存在 PPI联合Y氨基丁酸受体激动剂（CABAB）巴氯芬，增加LES压力，减少酸反流。5-10毫克，日三次。 内脏高敏状态加服三环类或SSRIS。 GERD 药物治疗应在食管-PH和食管测压监督下选择性用药。,埃索美拉唑的优势,埃索美拉唑优于奥美拉唑20mg/d,40mg/d及其他标准剂量PPI； 研究一组3887例GERD患者，用奥美拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑和兰索拉唑无效换用埃索美拉唑40mg,QD,结果70%患者疗效满意 食管裂孔疝的GERD以及LA-C，D级患者PPI剂量加倍 埃索美拉唑治疗糜烂性食管炎不受CYP2c-19基因多态性影响 与其他PPI相比，埃索美拉唑治疗难治性GERD4周提高GERD控制率8%，治疗8周使糜烂性食管炎愈合率提高5% （中国GERD共识，2014年；clin Drug investig 2009),PPI诊断性治疗,有烧心，反酸且内镜检查阴性疑似GERD患者可行诊断性治疗试验： 标准剂量PPI，BID，1-2周，症状减轻50%以上，可诊断PPI试验阳性，确诊为非糜烂性反流病（NERD）,PPI的维持治疗,持续维持： 当症状缓解后维持原剂量或半剂量PPI，QD， 间隙治疗： 指PPI剂量保持不变，但延长用药时间，常用隔日治疗。如症状复发增加至足量PPI 按需治疗： 一旦再出现症状，随机再使用PPI至症状消失,生活方式 改变,调整生活方式： 抬高床头20-30度，戒烟酒，避免晚餐前进食， 减体重，调整饮食结构等 抬高床头位倾斜，左侧卧位能显著减少反流,调整生活习惯,改变生活方式包括 避免睡前(23)h饱餐。多数反流发生在睡眠期前(115)h，睡前空腹可减少夜间酸反流的发生。 睡眠时保持左侧卧位比右侧卧位或平卧位能减少反流发生的频率。,支持这些措施的证据有限 单独改变生活方式不太可能控制症状 建议与药物治疗联合应用,在GERD的治疗中要改变生活方式,Kaltenbach T, et al. Arch Intern Med. 2006;166:965-971. Peisman M, et al. Am J Gastroenterology. 2007;102:2128-2134.,BMI、酸暴露及LES,Ayazi et al, J Gastrointest Surg 2009; 13: 14407,n=1659，GERD患者,pH,LES损伤 (%),BMI分组,BMI分组,体重过轻,体重正常,超重,肥胖,体重过轻,体重正常,超重,肥胖,13,37,50,55,60,0,50,0,40,30,20,10,p=0.037,p0.0001,p=0.0025,受试者/患者进食标准400千卡试验餐后，进行2小时餐后测压及pH监测,Wu Gastroenterology 2007; 132:883-9,肥胖及一过性食道下端括约肌松弛(TLESR),BMI和腰围与TLESRs显著相关,肥胖 = BMI 30 (n=28),超重 = BMI 2530 (n=28),正常 = BMI 2024.9 (n=28),BMI与GERD症状,对2306名有烧心症状和/或每周反流症状1次的妇女进行研究 即便是在正常基础体重的妇女中，也发现BMI增加3.5kg/m2与GERD症状风险增加有关联。,Jacobson N Engl J Med. 2006;354:2340.,肥胖与糜烂性食管炎,Hampel et al, Ann Intern Med 2005; 143: 199211,-1.0 1.0 10.0,Stene-Larsen et al，1998,Chang et al，1997,Wilson et al，1999,Furukawa et al，1999,Nilsson et al，2002,Labenz et al，2004,combined,调整后的比值比,1.76 (95% CI 1.1562.677),GERD与相关药物,手术治疗,术前注意事项，医患沟通 对PPI反应不良者手术改善不明显 患者不愿意长期接受药物治疗者，而客观又存在GERD可以考虑手术治疗 GERD合并裂孔疝考虑手术治疗。 手术方式： 射频消融术 内镜下腔内折叠术缝合术 填充剂注射或植入术,4,PPI正确服药时间,正确服药时间应当在餐前半小时,服药,进餐,15-30 min,在“无应答者”中， 不规范的PPIs用法很普遍,54%的PPI治疗患者服用方式不当 只有12的患者是以最佳效果的方式，在饭前15-30分钟给药的。,Gunaratnam NT, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2006;23:1473-1477.,饭前 60分钟,饭后,睡前,如需服用,不规范的用法,“最佳的用法” = 进餐时或饭前一小时服用PPI,Optimal timing of administration,PPIs均为短半衰期药物，消除快； 食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效； 服药过早PPi激活时已大部消除； 服药过晚PPi激活时尚未充分吸收； 最佳时间：餐前 15-30 min,有烧心/反流症状 食管内镜检查阴性,内镜示典型表现 按Los Angle标准分级,内镜示柱状上皮化生 病理示肠化生,非糜烂性反流病 non-erosive reflux disease, NERD,糜烂性食管炎 erosive esophagitis, EE,Barrett食管 Barrett esophagus, BE,内镜检查,需要证实反流,反流监测,难治性GERD,难治性GERD处理流程中内镜检查和食管反流监测,食管反流监测在难治性GERD处理中的作用,食管pH/阻抗检测,pH 4.0,pH 4.0,Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 24 (2010) 787798,食管反流监测在难治性GERD处理中的作用,持续酸反流,高敏感食管,持续非酸反流,难治性GERD评估 GERD诊断有疑问 NERD考虑内镜或手术治疗前评估,应用指征,功能性烧心 功能性胸痛,鉴 别,Katz, et al. Am J Gastroenterol 2013; 108:308-328,食管反流监测在难治性GERD处理中的作用,生理性反流 反流与症状无关,病理性反流 反流与症状相关,生理性反流 反流与症状相关,病理性反流 反流与症状不相关,症状性 GERD,表型 1,表型 2,症状性GERD 高敏感食管,表型3,GERD,但症状不直接与反流相关,表型4,非GERD 功能性疾病,暂停PPI治疗后， 食管pH-阻抗监测,Boeckxstaens et al. Gut. 2014 Mar 7.Epub ahead of print,抗反流 手 术,+ 内脏感觉调节剂, 如TCA/SSRI,任何抗反流治疗可能无效，尝试其他治疗,是处理难题，抗反流手术可能有效，但缺少证据,抗tLESR 治 疗,难治性“症状”基于表型处理,Boeckxstaens et al. Gut. 2014 Mar 7.Epub ahead of print,5，Bareett食管的关键词 ，,Bareett食管,定义：食管鳞状上皮被胃柱状上皮所取代（英国）；和伴有肠上皮化生（美国）。 危险因素：男性，吸烟史，内脏肥胖，白种人，遗传因素，长节段型，存在化生及异型增生。,一般认为BE癌变的演变过程为：慢性胃食管反流鳞状上皮增生食管炎、食管溃疡BE柱状上皮异型增生腺癌,BE筛查与高危人群,筛查对象：伴有胃食管反流症状和多种癌症危险因素（至少有3项）：年龄50岁，白种人，男性，肥胖；若患者1级亲属（1名）有BE或食管腺癌病史，也应该接受筛查。,BE与食管腺癌危险因素,因素 BE危因 食管腺癌危因 高龄 是 是 白种人 是 是 男性 是 是 长期烧心感 是 是 GERD始于30岁以下 是 - 食管裂孔疝 是 是 糜烂性食管炎 是 是 肥胖腹内脂肪分布 是 是 代谢综合征 是 是,BE与腺癌危险因素,因素 BE危险因素 腺癌危险因素 吸烟 是 是 家族史 是 是 呼吸暂停 是 - 低出生体重 是 否 早产儿 否 是 常吃红肉及肉类 是 是 乳头状病毒感染 否 是,BE与食管腺癌因素,BE食管保护因素 食管腺癌保护因素NSAIDS 是 是 他丁类药物 是 是 HP感染 是 是 常吃瓜果蔬菜 是 是 外界紫外线照射 - 是 哺乳经产妇 - 是 身才高大 是 是 （-不清楚）,内镜监测,1，短节段BE不伴IM和异型增生者，重复一次胃镜检查即可 2，短节段伴IM每3-5年内镜检查一次 3，长节段BE每2-3年检查一次 4，轻型异型增生每6个月内镜检查一次 5，高度异型增生应接受内镜或外科治疗 6，为提高异型增生检测率建议P53免疫组化染色。,BE治疗方法和时机,不伴有异型增生患者应抗反流药物治疗，首选PPI，不建议内镜下治疗。 轻度异型增生每半年内镜复查。 高度异型增生或T1a应内镜下粘膜切除，继以消融清除残余病变，预防复发。 粘膜内癌消融治疗；粘膜下早期食管腺癌外科手术； 抗反流手术并不比药物治疗更具有优越性，不愿药物治疗者可考虑抗反流手术。,BE监测流程,1，食管活检有高度异型增生（HGD）或EC（早期腺癌），由2位指定专家审, 2，非异形增生，继续监测 3，确诊为HGD/T1a，内镜下切除后，针对性射频消融；若是T1b，外科手术；如为浅表粘膜下腺癌，手术风险性高，内镜治疗。 用高分辩率内镜确诊为平坦型病变，射频消融治疗。 T1a:粘膜内腺癌；T1b:粘膜下腺癌,BE随访与治疗,BE有化生无异型增生，每3-5年内镜随访一次 抗反流手术减少癌症的发病率与PPI治疗效果无明显差异，如果仅是为了预防癌症这一目的不建议采用抗反流手书术 高级别异型增生内镜下粘膜切除术或内镜下消融术，内镜治疗后应当给予PPI治疗，高级别瘤变和粘膜内癌淋巴结转移不到2%，粘膜内癌20%以上淋巴结转移，不适合内镜下治疗。 低级别瘤变可以用消融术，但易复发，不建议采用该方法治疗,Bareett食管治疗,很少有证据PPI可降低Bareett食管发展为不典型增生。PPI应用价值在于缓解症状促进黏膜愈合，而不是预防或阻止癌的发生。对于病灶清晰病变范围界限明确者进行粘膜切除术（EMR）。不成灶性病变者射频消融术。对所有病变均推荐射频消融烧灼术，并预防异时性病灶。,胃食管反流的精准治疗,2016年George triafilopoulos发表文章说： 1，如果胃食管返流患者对PPI治疗完全无应答，我会考虑其他诊断，动态PH监测和高分辨率测压帮助分析。 2，如果患者有活动性糜烂性胃炎，我会首先使用PPI。 3，尽管使用PPI但仍有症状，尤其在每天两次的情况下，并有大于3公分长的滑动性食管裂孔疝，推荐腹腔镜修补或胃底折叠术。 4，对PPI没有完全应答，有持续反流，并希望内镜治疗，建议微量射频治疗。,6，埃索美拉唑独特的优势,埃索美拉唑,为奥美拉唑的s-镜像本，是手性药物。如同正常人的左右手，互为镜象，具有这种性质的分子又称为手性分子。一对互成镜象的化合物具有“对映关系”，称为“对映体”。,埃索美拉唑,奥美拉唑组成部分为S-奥美拉唑和R-奥美拉唑两者均有抑酸作用，效果相仿。但R-结构型主要通过cypzc19酶代谢，S-结构型主要通过cyp3A44酶代谢，后者代谢速度慢，少受cypzc19酶影响，因而抑酸速度和能力均较奥美拉唑强,手性(对映)异构体药物,目前上市的所有药物中大部分的产品为消旋混合体(S-异构体和R-异构体) ，包括目前所有的质子泵抑制剂。 消旋异构体的两种成分在药效学和药代学活性上是不同的。因为机体的酶和受体常常对一对光学异构体中的某一个有特殊作用。,Eutomer = 优势对映体 Distomer = 劣势对映体,奥美拉唑代谢的立体构象选择性 (Stereoselective),细胞色素P450,代谢物,细胞色素P450,5- 羟基,5-氧-去甲基,砜,埃 索 美 拉 唑,R - 对 映 体,2C199,3A4,27%9,46%,27%,94%,4%,2%9,2C199,3A4,bel et al 2000,埃索美拉唑治疗新动态 1,一组39例NERD患者用普通电子胃镜检查食管黏膜正常，但是用高分辨率放大内镜检查发现： 微小病变存在NERD组27/39，对照组8/39（P=0.005） 乳头长度增加NERD组14/39，对照组2/39（P=0.005 基底膜增生NERD组17/39，对照组4/39（P=0.005） 耐信，20mg,治疗4周后，复查结果与对照组无显著差 DDW，2011年,埃索美拉唑治疗GERD,服后血浓度高 起效更迅速 抑酸作用更持久 个体差异小 制剂技术更专业化(MUPS剂型) 疗效更优越,耐信起效更迅速,耐信服药后第1天，胃内pH4的时间较其他PPI延长约2小时,1.Rohss K, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2004; 60: 531-539. 2. Rohss K, et al. Drg Dis Sci. 2002; 47:954-958.,胃内pH4的时间（小时）,耐信,雷贝拉唑,耐信,奥美拉唑,耐信,兰索拉唑,耐信,泮托拉唑,p=0.002 n=35,p0.001 n=130,p=0.0182 n=36,p0.001 n=32,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13,40mg,40mg,40mg,40mg,20mg,40mg,30mg,40mg,9.8,7.1,11.7,9.7,9.7,8.0,12.1,7.0,2,服药后的血药浓度明显高于口服奥美拉唑,Lind T, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14: 861-867.,* 连续服药后第5天,埃索美拉唑,0,20,40,60,80,100,n=12,耐信 20mg/d,奥美拉唑 20mg/d,健康志愿者 连续服药后第5 天,埃索美拉唑抑酸效果的个体差异更小,Andersson T, et al. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:15639.,对胃酸分泌的抑制* (%),* 5肽胃泌素刺激后的胃酸分泌,埃索美拉唑临床起效更迅速,耐信迅速缓解胃食管反流病症状，用药第1天立即起效,47%,45%,37%,32%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,Richter JE,et al1,Kahrilas PJ,et al2,用药第一天烧心症状缓解的患者 (%),奥美拉唑,40mg,qd,20mg,qd,n=2425,n=1247,缓解率,增高13%,增高10%,耐信,1. Richter JE, et al. Am J Gastroenterol 2001;96:65665. 2. Kahrilas PJ, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1249-58.,每100名GERD患者，耐信治疗第1天症状缓解比奥美拉唑增加10人,耐信治疗新动态 2,2156例GERD患者先用耐信40毫克，治疗4周后改维持量： 一组