课件：系统性红斑狼疮的诊断和治疗.ppt

系统性红斑狼疮,中山大学附属第一医院风湿免疫科 叶玉津,系统性红斑狼疮（SLE） 系统性自身免疫性疾病的典型 具有大量致病性自身抗体和免疫复合物 累及多系统、多脏器 一种病因不明的、 慢性炎症性自身免疫病 病程以病情缓解和急性发作交替为特点,本病好发于生育年龄女性 女:男=9:1，在儿童和老年约为3:1 在世界上，我国患病率偏高，为0.1%，高于西方国家报道的0.05%,病因,一、遗传 SLE患者的近亲发病率为5-12；同卵孪生的发病率为24- 57，而异卵孪生则为3-9； 易感基因：HLA分型显示HLA-类分子(DR、DQ)与SLE相关，HLA-DR2、DR3的频率在SLE的患者存在异常； HLA-类分子C2或C4缺陷；HLA以外的易感基因有1q23、1q41-42及染色体2、3、4、6等多个部位。,SLE是个多基因病 多个基因在某种条件(环境)下相互作用改变了正常免疫耐受而致病 基因与临床亚型及自身抗体有一定的相关性 在实验动物中看到有保护基因,二、性激素 多见于育龄妇女，妊娠可诱发SLE。 患者体内的雌酮羟基化产物均增高。 SLE动物模型NZB/NZWF1雄鼠在新生期阉割后，其SLE的发病率增高，病情加剧；给患病的小鼠使用雌激素病情加重。,三、环境 1. 感染 从NZB/NZWF1小鼠组织中分离出C型RNA病毒，并在肾小球中检出病毒抗原-抗体复合物；亦有人认为结核杆菌和链球菌感染与本病的发病有关。迄今为止，尚未证实任何病原体与SLE的发病有直接关系。病原体可能仅是一种多克隆B细胞刺激因子，促发了SLE的发生。 2. 日光 约40的SLE患者对日光过敏。紫外线照射可使皮肤上皮细胞出现凋亡，新抗原暴露而成为自身抗原。,3.化学因素 芳香胺及联胺、二氧化硅灰尘、聚氯乙稀、汞、镉、金、秋水仙碱、可卡因、伊红、石蜡等，摄食紫花苜蓿芽以及用染法剂、口红等有机化合物，均被疑及可诱发SLE。 4. 药物 服用某些药物，如肼肽嗪、普鲁卡因胺、甲基多巴、异烟肼等，有人会出现狼疮样症状和血清抗核抗体阳性，停药后均消失，即药物性狼疮(drug-induced lupus)。四环素和磺胺类可增加SLE的光敏感性。 5. 生物因素 某些生物制剂如重组干扰素、IL-2等在部分患者可发生自身免疫性疾病。 6. 社会和心理压力。,发病机制及免疫异常 发病机制尚不明确。具有本病遗传素质的人在上述一种或多种因素作用下，机体丧失了正常的免疫耐受性，B细胞活化，通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原相结合，并将抗原递呈给T细胞，使之活化，在T细胞活化刺激下，B细胞产生大量不同类型的自身抗体，造成大量组织损伤。,一、致病性自身抗体 这类自身抗体的特性为： IgG型，与自身抗原有很高的亲和力，如抗ds-DNA抗体可与肾组织直接结合导致损伤； 抗血小板抗体及抗红细胞抗体导致血小板和红细胞破坏，临床出现血小板减少和溶血性贫血； 抗SSA(Ro)抗体经胎盘进入胎儿心脏引起新生儿心脏传导阻滞； 抗磷脂抗体引起抗磷脂抗体综合征(血栓形成、血小板减少、习惯性自发性流产)、抗核糖体抗体又与神经精神狼疮相关。,二、致病性免疫复合物 SLE是一个免疫复合物病。免疫复合物在组织的沉积构成组织 的损伤。免疫复合物(IC)由自身抗体和相应自身抗原相结合而成。 IC增高原因有：清除IC的机制如补体受体或Fc受体因先天或获得性异常，或早期补体成分低下等；IC形成过多(抗体量多)；因IC的大小不当而不能被吞噬或排出。,三、T细胞和NK细胞功能失调 SLE患者的CD8+T细胞和NK细胞功能失调不能产生抑制CD4+T细胞作用。因此在CD4+T细胞的刺激下，B细胞持续活化而产生自身抗体。T细胞的功能异常以致新抗原不断出现，使自身免疫亦持续存在。 此外，细胞因子网络失衡、细胞凋亡异常也参与SLE的发生和发展。,病理 光镜下病理变化：结缔组织的纤维蛋白样变性；结缔组织基质粘液性水肿；坏死性血管炎 SLE特征性改变是：苏木紫小体(细胞核受抗体作用变性为嗜酸性团块)；“洋葱皮样”病变，即小动脉周围有显著向心性纤维增生，可见于脾中央动脉，以及心瓣膜的结缔组织反复发生纤维蛋白样变性，而形成赘生物。 免疫荧光病理可见免疫球蛋白和补体沉积。 心包、心肌、肺、神经系统等亦可出现上述基本病理变化。 肾脏病理改变下文详细叙述。,临床表现,由于存在多种自身抗体，SLE可损害任何系统、脏器和组织，其临床表现复杂多样，个体差异较大。 许多患者隐匿起病，开始仅累及1-2个系统，表现轻度的关节炎、皮疹、或隐匿性肾炎； 部分病人长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮，部分病人可由轻型突然变为重症狼疮，更多的则由轻型逐渐出现多系统损害； 也有一些病人一开始就累及多个系统，甚至一起病就表现出狼疮危象，危及生命。 SLE的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。,1. 全身症状：发热、乏力、体重下降 SLE患者常常出现发热，为中、低度热。发热往往提示疾病处于活动期，高热则常常是疾病急进期的表现。 发热可以是SLE的表现，也可能是感染，临床上需注意鉴别。凡有发热的SLE，必须常规作用细菌学检查，尤其是在免疫抑制治疗中出现的发热，更应警惕感染。 疲倦、乏力可早于其它症状，常是狼疮活动的先兆。,2皮肤与粘膜： SLE可出现多种多样的皮肤损害。40面部有蝶形红斑，偶可为盘状红斑，60有广泛或局限性斑丘疹，多见于日晒部位。还可见红斑、红点、丘疹、紫癜、水疱、指掌部或甲周红斑，指端缺血等。其中以颊部蝶形红斑最具特征性。,与SLE相关的特殊皮肤类型有：亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE)：皮疹广泛，位于暴露部位，病变浅表，呈对称性，有时尚可形成疱状或大疱状，愈合不留瘢痕；深层脂膜炎型，此型较少见，累及真皮深层及皮下脂肪层，不累及表皮，表现为皮下结节，但有时可与上覆皮肤粘连而将皮肤拉成脐形。 部分有光敏感、皮下结节、网状青斑、脱发、雷诺现象等。 SLE皮疹多无明显瘙痒。明显瘙痒者提示过敏，免疫抑制治疗后的瘙痒性皮疹应注意真菌感染。,口腔溃疡或粘膜糜烂也是SLE常见的表现，口腔和口唇粘膜糜烂伴有明显水肿者，往往是SLE进行性加重的预兆。在免疫抑制和/或抗菌素治疗后的口腔糜烂，应注意口腔真菌感染。 另外，治疗中的SLE患者，若不明原因出现局部皮肤疼痛（常是灼痛），应警惕是带状疱疹的前兆。,3关节和肌肉表现： 关节痛常见，出现在指、腕、膝关节，伴红肿者少见，多不对称，也可有晨僵现象，但非侵蚀性，多不引起骨质破坏。偶有因关节周围肌腱受损而出现关节畸形 。 治疗中的SLE病人出现髋关节隐痛不适，需注意无菌性股骨头坏死，多与激素副作用有关。 肌痛和肌无力也常见，谷草转氨酶和乳酸脱氢酶也常增高，少数合并肌炎者肌酸磷酸激酶可明显增高。,4肾脏损害： SLE的临床肾损害各家报道不一，多在50%75%之间，但肾活检显示几乎所有SLE均有病理学改变。临床表现为蛋白尿、血尿、管型尿、肾性高血压、肾功能不全等。早期患者以蛋白尿和尿中出现多量红细胞为常见。大部分患者在病程较早阶段，其肾损害经合理治疗后症状可以消失或缓解，也有一部分呈进行性发展为肾衰竭。 狼疮性肾炎对SLE预后影响甚大，肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。,5.神经系统损害： 有25患者累及中枢神经系统，尤以累及脑为多见，故称为神经精神狼疮(NP狼疮)。 SLE 神经系统损害多表现为癫痫和精神症状，但实际上可损害神经系统的任何部分，引起各种神经精神损害的表现，如头痛、呕吐、偏瘫、癫痫、意识障碍；或为幻觉、妄想、猜疑、性格改变、记忆力减退或轻度认知障碍等各种精神障碍症状。 少数患者出现脊髓损伤，表现为截瘫、大小便失禁等。,引起NP狼疮的病理基础： 脑局部血管炎的微血栓 来自心瓣膜的赘生物的小栓子 一些针对神经细胞的自身抗体 并存的抗磷脂抗体综合征,脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等是预后不良的指征，需要积极治疗。 横贯性脊髓炎一旦出现，需积极使用激素和环磷酰胺冲击治疗，延误治疗将导致后遗症。 SLE出现新的中枢神经系统损害时，往往提示病情活动，需要积极治疗。 虽然SLE的中枢神经系统损害可引起颅内高压，但SLE出现头痛伴有颅内高压者，更需警惕感染，尤其注意隐球菌或结核感染。,脑脊液检查： 蛋白增加 葡萄糖量可减少 氯化物正常 白细胞轻度增多 颅内压增高,6血液系统表现： SLE常出现贫血(60%) 、白细胞减少(40%)或血小板减少(20%) 。 短期内出现重度贫血常是自身免疫性溶血所致(10%)。 约20患者有无痛性轻或中度淋巴结肿大，以颈部和腋下为多见。淋巴结病理往往表现为淋巴组织反应性增生，少数为坏死性淋巴结炎。约15患者有脾大。,血小板减少与血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨细胞成熟障碍有关，细胞毒免疫抑制剂可引起血小板减少，但一般伴有白细胞减少. SLE本身可出现白细胞减少，治疗SLE的细胞毒免疫抑制剂也常引起白细胞减少，二者需要认真鉴别：SLE的白细胞减少，一般发生在治疗前或疾病复发时，多数对激素治疗敏感；细胞毒免疫抑制剂所致的白细胞减少，其发生和恢复有一定的规律。,7浆膜炎： SLE常出现胸膜炎、心包炎和腹膜炎，包括双侧中小量胸腔积液；中小量心包积液 。 SLE的浆膜腔积液为渗出液；蛋白和LDH明显高于血浆含量，葡萄糖略低于血糖；细胞计数显示白细胞增高，急性期以多形核细胞为主，12周后逐渐变为淋巴细胞为主；免疫学检查显示，IgG或IgM增高，补体下降，抗核抗体阳性，若滴度高于血清更有特异性；胸膜病理显示非特异性的淋巴细胞和浆细胞浸润、纤维化。 临床上以浆膜炎为主要症状的SLE常被误诊误治。青年（尤其是女性）的渗出性浆膜腔积液，除结核外则应注意SLE的可能性。,8肺部表现： 约35患者有胸腔积液，多为中小量、双侧性。除因浆膜炎所致外，部分是因低白蛋白血症引起的漏出液。 除胸膜炎外，少数患者可出现狼疮肺炎，表现为发热、干咳、气促，X-ray可见片状浸润影，多在下肺(注意排除感染)；偶有肺间质病变，表现为活动后气促、干咳、低氧血症，X线表现为肺纹理增粗，肺功能示弥散功能下降。肺动脉高压多出现在有肺血管炎或有雷诺现象患者。,9心血管表现： 约30患者有心血管表现，其中以心包炎最常见，可为纤维素性心包炎或为心包积液。患者有心前区疼痛或无症状，超声心动图对诊断有很大帮助。 约10患者有心肌损害，可有气促、心前区不适、心脏增大、心律失常、心绞痛或心肌梗塞等 ，心电图、UCG等有助于诊断。,约10可发生周围血管病变，如血栓性血管炎等。 多数情况下，SLE的心肌损害不太严重，但是在重症的SLE，常常伴有心功能不全，而且心功能不全往往是预后不良的重要指征。 少数患者可发生周围血管病变，如血栓性静脉炎等,10消化系统表现： SLE可出现恶心、呕吐、腹痛、腹水、腹泻或便秘，其中以腹泻较常见，可伴有蛋白丢失性肠炎，是继狼疮性肾炎之后导致SLE低蛋白血症的另一个主要原因。 活动期SLE可出现严重腹痛、腹膜炎、肠系膜血管炎等类似急腹症表现，甚至被误诊为胃穿孔、肠梗阻而手术探查。SLE以急腹症为主要表现者相对不常见，但以之为首发表现者往往被误诊误治。 SLE常见肝酶增高(40%)，仅少数出现严重肝损害和黄疸。,11眼睛：结膜炎、葡萄膜炎、眼底改变、视神经病变等。眼底改变包括出血、视乳头水肿、视网膜渗出等，与视网膜血管炎有关。视神经病变可以一夜间突然致盲。 12继发性干燥综合征：见于30患者，表现口干、眼干、阴道干。主要是由于外分泌腺受累所致，常伴有血清抗SSB、抗SSA抗体阳性。,13. 抗磷脂抗体综合征(APS) : 可以出现在SLE的活动期。其临床表现为动脉和(或)静脉的血栓形成，习惯性自发性流产，血小板减少，患者血清不止一次出现抗磷脂抗体。SLE患者血清中可以出现抗磷脂抗体而不一定有APS。APS出现在SLE者为继发性APS。,实验室和辅助检查,一般检查 周围血象表现为红细胞、白细胞和血小板减少；约10的患者有溶血性贫血，Coombs试验阳性；病情活动时血沉增快，血清冷球蛋白和丙种球蛋白增高；狼疮性肾炎时，尿中可有蛋白、红细胞、管型。,免疫学检查 (一)自身抗体：包括抗核抗体谱 、抗磷脂抗体和抗组织细胞抗体 1抗核抗体 约95的SLE患者呈阳性，但特异性差，其他结缔组织病也可出现。 均质型 抗脱氧核糖核蛋白抗体 周边型 抗ds-DNA抗体 斑点型 抗ENA抗体 核仁型 对硬皮病有特异性 2.抗双链DNA抗体 特异性95%，敏感性率约70,与狼疮活动性有关。,3.抗ENA抗体：是一组临床意义不相同的抗体。 (1)抗Sm抗体：诊断SLE的标记抗体之一。特异性达99，但敏感性仅25。有助于早期或不典型患者或回顾性诊断所用。它不代表疾病活动性。 (2)抗RNP抗体；阳性率40。对SLE诊断特异性不高。往往与SLE的雷诺现象和肌炎相关。 (3)抗SSA(Ro)抗体：往往出现在SCLE、SLE合并干燥综合征及新生儿红斑狼疮的母亲。合并上述疾病时有诊断意义。,(4)抗SSB(La)抗体：其临床意义与抗SSA抗体相同，但阳性率低于抗SSA抗体。 (5)抗rRNP抗体：代表SLE的活动，同时往往指示有NP狼疮或其他重要内脏的损害。 4.抗磷脂抗体：包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验假阳性等对自身不同磷脂成分的自身抗体。结合其特异的临床表现可诊断是否合并有继发性抗磷脂抗体综合征。 5.抗组织细胞抗体：有抗红细胞膜抗体，现以Coombs试验测得。抗血小板相关抗体导致血小板减少。抗神经元抗体多见于NP狼疮。 6.其他 有少数的患者血清中出现类风湿因子和抗中性粒细胞胞浆抗体p-ANCA。,(二)补体 在本病活动期，血清补体总溶血能力(CH50)、C3、C4含量减低。补体低下，尤其是C3下降是表示SLE活动的指标之一。 C4低下除表示SLE活动性外，尚可能是SLE易感性(C4缺乏)的表现。 (三)狼疮带试验 用免疫荧光法检测皮肤的真皮和表皮交界处有否免疫球蛋白(Ig)和补体沉积带。SLE的阳性率约为50，狼疮带试验阳性代表SLE活动性。必须采取腕上方的正常皮肤作检查，可提高本试验的特异性。,肾活检病理： 对狼疮肾炎的诊断、治疗和预后估计均有价值，尤其对指导狼疮肾炎的治疗有重要意义。如肾组织示慢性病变为主，而活动性病变少者，则对免疫抑制治疗反应差，反之，治疗反应较好。 X线及影像学检查有助于早期发现器官损害。如头颅MRI、CT对患者脑部的梗塞性或出血性病灶的发现和治疗提供帮助；高分辨CT有助于早期肺间质性病变的发现。超声心动图对心包积液、心肌、心瓣膜病变、肺动脉高压等有较高敏感性而有利于早期诊断。,(四)肾穿刺活组织检查对狼疮性肾炎的治疗和预后估计有一定价值。肾组织活动性病变：肾小球坏死、细胞性新月体、透明血栓、肾间质炎症浸润、坏死性血管炎等。慢性病变为：肾小球硬化、纤维性新月体。肾间质纤维化、肾小管萎缩等。,诊断,Lupus can do everything . 这是西方流行的一句关于SLE的格言，提示狼疮可有各种各样的表现。 临床上SLE的误诊率甚高，70年代美国狼疮基金会调查的结果显示，SLE病人从最初出现狼疮样症状至被确诊为狼疮的平均时间是3年。,随着检验技术的提高和人们对SLE的认识提高，SLE的诊断率逐渐提高。但仍有许多开始为轻型的SLE，由于误诊误治，使病情拖延至重症狼疮才被确诊。 SLE常常被误诊为风湿热、类风湿关节炎、慢性肾炎、皮肤过敏、结核性胸膜炎、特发性血小板减少性紫癜、癫痫病、精神病等等。 更有一些以发热为主要表现者被误为顽固性感染而轮番使用高级抗生素。,SLE 的临床诊断率 与医生对该病的认识和警惕有关：,抗核抗体应被列为关节炎、肾炎、长期发热、顽固性皮肤过敏、胸膜炎、各种血细胞减少、脱发、口腔溃疡等症的常规筛选试验。在诊断慢性肾炎之前先排除狼疮性肾炎。 对于有两个以上系统的症状者，如关节痛口腔溃疡，关节痛蛋白尿，关节痛脱发，皮疹蛋白尿，胸膜炎蛋白尿，胸膜炎关节痛等等，应警惕狼疮。,美国风湿病学会1982年修订的SLE分类标准,1.颊部红斑：固定红斑，扁平或高起，在两颧突出部位 2.盘状红斑：片状高起于皮肤的红斑，粘附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕 3.光过敏：对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到 4.口腔溃疡：经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性 5.关节炎：非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节，有压痛，肿胀或积液 6.浆膜炎：胸膜炎或心包炎,7.肾脏病变：尿蛋白0.5g/24小时或+，或管型（红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型）lupus nephritis (LN): at the base of clinical diagnosis of SLE, if patients have persistent proteinuria (0.5g/d or 3+), or (and) urinary cellular casts of any type (may be red cell, hemoglobin, granular, tubular or mixed), the diagnosis of LN can be made. 8.神经病变：癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱 9.血液学疾病：溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少 10.免疫学异常：狼疮细胞阳性，或抗ds-DNA抗体阳性，或抗SM抗体阳性，或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性 11.抗核抗体：在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下，抗核抗体滴度异常 在上述11项中，如果有4项阳性(包括在病程中任何时候发生的)，则可诊断为SLE，其特异性为98，敏感性为97。,SLE活动度的判断：SLEDAI (1)抽搐，8分； (2)精神异常，8分； (3)器质性脑病，8分； (4)视力障碍，8分； (5)颅神经损害，8分； (6)狼疮性头痛，8分； (7)脑血管意外，8分； (8)血管炎，8分； (9)关节炎，4分； (10)肌炎，4分； (11)尿沉渣有红细胞或颗粒管型，4分； (12)血尿(5个RBC/HP)，4分； (13)蛋白尿，4分； (14) 脓尿(5WBC/HP)，4分 (15)新皮疹，2分； (16)脱发，2分； (17)粘膜溃疡，2分； (18)胸膜炎，2分； (19)心包炎，2分； (20)低补体血症，2分； (21)抗ds-DNA抗体滴度升高，2分； (22)发热(38)，1分； (23)血小板减少(15分 重度活动,疾病的严重性 依据于受累器官的部位和程度。例如出现脑受累表明病变严重；出现肾病变者，其严重性又高于仅有发热、皮疹者，有肾功能不全者较仅有蛋白尿的狼疮肾炎为严重。 合并症 有肺部或其他部位感染、高血压、糖尿病等则往往使病情加重。,治疗,原则：早期诊断、早期治疗，根据病情轻重、疾病活动度和受损器官的种类而制定治疗方案，活动且病情重者，予强有力的药物控制，病情缓解后，则接受维持性治疗。 一般治疗 急性活动期以卧床休息为主，慢性期或病情稳定者可从事适当的社会活动和参加适度的锻炼；避免暴露于强阳光和紫外线下，夏天户外活动要戴帽子和穿长袖衣服；应激状态，如手术、感染、分娩、精神创伤等都可使病情加重，应给以相应的处理；避免应用能加重或诱发本病的药物，如避孕药等；进行心理治疗，使患者对疾病树立乐观情绪 缓解期才可作防疫注射。,1. 轻型和一般性SLE的治疗：,轻型的SLE，以皮损和(或)关节痛为主可用非甾体类抗炎药控制关节炎；羟氯喹200mg，每日12次控制皮疹和减轻光敏感。治疗无效可加用激素，泼尼松0.5mg/kg/d； 一般型SLE有发热、皮损、关节痛及浆膜炎、并有轻度蛋白尿者，宜用泼尼松，每日量为05lmgkg。 必要时在权衡利弊后才考虑使用硫唑嘌呤、甲氨喋呤或环磷酰胺等免疫抑制剂。 轻型SLE可因过敏、感染、妊娠生育、环境变化等因素而加重，甚至进入狼疮危象。,2. 重型SLE的治疗：,已累及内脏的SLE需要积极治疗，分两个阶段：诱导缓解和巩固治疗。 诱导缓解：目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解（包括血清学、症状和受损器官的功能恢复），但应注意过分免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染、性腺抑制等。 目前，多数病人的诱导缓解期需要超过半年至1年才能达到缓解，不可急于求成。,糖皮质激素：,激素是治疗SLE的基础药，主要起抗炎作用，能缓解急性期症状，但不能阻止或逆转内脏（尤其肾脏）病变的慢性和持续性进展。 由于病情和病人对激素的敏感性有差异，临床用药一定要根据实际情况而确定。 一般地，泼尼松剂量1mg/kg，每日1次，病情稳定后2周或疗程8周内，开始以每12周减10%的速度缓慢减量，减至每日泼尼松0.5mg/kg后，减药速度可按病情适当调慢，病情稳定后尽可能过度到隔日1次给药，如果病情允许，维持治疗的激素剂量尽量小于泼尼松10 mg/d。,长期使用激素的副作用包括：向心性肥胖、高血压、糖尿病、股骨头坏死、骨质疏松、诱发感染等。SLE的激素疗程较漫长，应注意保护下丘脑垂体肾上腺轴，避免使用对该轴影响较大的地塞米松、康宁克通等长效和超长效激素。,环磷酰胺：,是目前治疗重症SLE最有效的药物之一，它能有效地诱导疾病缓解，阻止和逆转病变的发展，改善远期预后。 过去采用小剂量持续给药（每日100mg），副作用较多。 80年代后期起，普遍改用环磷酰胺冲击疗法，副作用减少，而疗效更佳。 标准的环磷酰胺冲击疗法是：0.5 -1.0g/m2体表面积(10-16mg/kg)，加入生理盐水200ml中静脉滴注，每月1次。冲击6次后，改为每3个月冲击1次，至活动静止后1年，才停止冲击。冲击疗法比口服疗效好。CTX口服剂量为每日2mgkg，分2次服。多数病人612个月可以缓解病情而进入巩固治疗阶段。 也有学者主张每2周冲击治疗1次，虽然可提高疗效，但治疗风险也相应增高，主要针对病情危重，并在专科医生的密切监视下方可采用。,白细胞计数对指导治疗有重要意义，治疗中注意避免白细胞过低，一般要求白细胞低谷不小于3.0109 /L。 环磷酰胺冲击治疗对白细胞影响有一定规律，一次大剂量环磷酰胺进入体内，第3天左右白细胞开始下降，714天至低谷，21天左右恢复正常。 因此，对于间隔期少于3周者，应更密切注意血象监测。,除白细胞减少和诱发感染外，环磷酰胺冲击治疗的副作用主要包括： 性腺抑制（尤其是女性的卵巢功能衰竭） 胃肠道反应、脱发、肝功能损害 少见远期致癌作用（主要是淋巴瘤等血液系统肿瘤） 出血性膀胱炎、膀胱纤维化和膀胱癌在长期口服环磷酰胺治疗者常见，而间歇环磷酰胺冲击治疗罕见。,硫唑嘌呤：,疗效不及环磷酰胺冲击疗法，尤其在控制肾脏和神经系统病变效果较差，而对浆膜炎、血液系统、皮疹等较好。 每日口服50150mg(2mg/kg/d)。 副作用包括：骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害等。 少数对硫唑嘌呤过敏者用药4周左右可出现严重脱发和造血危象，严重粒细胞和血小板缺乏症，血象多在2-3周内恢复正常。以后如果再用，即使减少剂量，也还会出现同样的反应，值得临床注意。,长期以来，硫唑嘌呤治疗红斑狼疮主要用在 中等严重程度患者； 也被作为激素助减剂用于激素减药困难者； 还用在环磷酰胺治疗控制病情后，作为维持缓解的药物。,甲氨碟呤：,疗效不及环磷酰胺冲击疗法，但长期用药耐受性较佳。 剂量10-15mg，每周1次。 主要用于关节炎、肌炎、浆膜炎、皮肤损害为主的SLE。 主要副作用有胃肠道反应、口腔粘膜糜烂、肝功能损害、 骨髓抑制，偶见甲氨碟呤肺炎。,雷公藤制剂：,单味中药雷公藤提取物，雷公藤多甙，或火把花根片对SLE有一定疗效，但疗效不及环磷酰胺冲击疗法。 雷公藤多甙剂量10-20mg，火把花根片剂量3-5片，每日3次。 最主要的副作用是性腺毒性，尤其是引起女性卵巢功能衰竭。其它副反应包括胃肠道反应、肝功能损害、粒细胞减少等。,环孢素A：,是一种非细胞毒免疫抑制剂，主要用于器官移植的排异反应，对自身免疫性风湿病也有疗效。 在治疗SLE方面，总体疗效不及环磷酰胺冲击疗法，而且价格昂贵、毒副作用大、停药后病情迅速反跳，甚至进入狼疮危象。 因此，只作为治疗SLE的待选药物，用于足够剂量和疗程的环磷酰胺（累积量8-10g）仍不能控制病情的顽固性SLE，或病理显示V型的肾病综合征，并经激素和环磷酰胺治疗无效者。 每日剂量35mg/kg，分两次口服。服用3个月，以后每月减lmgkg，至每日3mgkg作维持治疗。,用药期间注意肝、肾功能及高血压、高尿酸血症、高血钾等。 有条件者应测血药浓度，调整剂量，血肌酐较用药前升高30%，需要减药或停药。 用环孢素A治疗的红斑狼疮患者，停药时须缓慢减药，并停药前在12个月应该开始用环磷酰胺冲击疗法，以巩固疗效，否则停用环孢素A后绝大多数病人出现严重的病情反跳现象。,霉酚酸酯(MMF)：,近年有报道霉酚酸酯治疗SLE和狼疮性肾炎有效，每日剂量30-50mg/kg体重，分2次口服。但其疗效和治疗SLE的临床前景仍有待进一步临床验证。,其它方法： 血浆置换+大量环磷酰胺治疗 预处理剂量的环磷酰胺移植或不移植干细胞 生物制剂,巩固治疗：,目的在于用最少的药物防止疾病复发，尽可能使病人维持在无病状态，此期间每三个月复查一次是必要的。 激素以尽量少的剂量隔日一次，部分病人在泼尼松510mg，隔日一次维持一段时间后可试停药。 还有些病人可能需要隔日口服泼尼松1520mg和每日口服硫唑嘌呤50100mg才能维持。重症和顽固的SLE在缓解后还常需要用环磷酰胺冲击治疗每三个月一次维持数年。 SLE必须强调长期随访，这是治疗SLE成功的关键。,3. 狼疮危象的治疗：,狼疮危象是指SLE出现严重的系统损害，危及生命，如急进性狼疮性肾炎、严重中枢神经系统损害、严重溶血性贫血、严重的血管炎等。 此时的治疗目的在于挽救生命、保护受累脏器、防止后遗症。 在病人度过狼疮危象后的治疗，可按照重型SLE的治疗，继续诱导缓解和继之的维持巩固治疗。,甲基泼尼松龙冲击疗法：,剂量0.51g，加入5%葡萄糖250ml，缓慢静脉滴注12小时，每日1次，连续3天为一个疗程。 疗程间隔期5天以上，间隔期和冲击后需每日口服泼尼松0.51mg/kg，或静脉注射等效剂量的甲基泼尼松龙。 甲基泼尼松龙冲击疗法对狼疮危象常具有显著疗效，疗程多少和间隔期长短应视病情而定，避免过分用药。,常见副作用包括：脸红、失眠、头痛、乏力、血压升高、短暂的血糖升高； 严重副作用包括：感染、上消化道大出血、水钠潴留、诱发高血压危象、诱发癫痫大发作、精神症状、心律失常，有因注射速度过快导致突然死亡的报道，所以甲基泼尼松龙冲击治疗应强调缓慢静脉滴注60分钟以上；用药前需注意水-电解质和酸碱平衡。 甲基泼尼松龙冲击疗法只能解决急性期的症状，疗效不能持久，必须与环磷酰胺冲击疗法配合使用，否则病情容易反复。,静脉输注大剂量人体免疫球蛋白：,可以明显提高狼疮危象治疗的成功率。 大剂量免疫球蛋白，一方面对SLE本身具有免疫治疗作用，另一方面具有非特异性的抗感染作用。 标准的静脉输注大剂量免疫球蛋白疗法是：每日剂量0.4g/kg体重，静脉滴注，3-5天为1个疗程。,对症治疗,狼疮危象包括各个系统的危重损害，因此须根据病人的具体情况对症治疗： 肾功能不全者需要透析治疗； NP狼疮可鞘内注射地塞米松10mg及甲氨蝶吟(MTX)10mg，每周一次。有抽搐者同时给抗癫痫药、降颅内压等支持对症治疗。 严重低蛋白血症者补充白蛋白； 严重溶血性贫血者在甲基泼尼松龙冲击治疗的基础上输注红细胞； 心功能不全者抗心衰治疗等。 抗磷脂抗体综合征 予抗血小板药及华法林。,妊娠生育,过去妊娠生育曾经被列为SLE的禁忌症。而今，大多数SLE患者在疾病控制后，可以安全地妊娠生育。 一般来说，在没有中枢神经系统、肾或心脏严重损害，病情稳定，细胞毒免疫抑制剂（环磷酰胺、甲氨碟呤等）停药至少3个月，激素仅需小剂量时怀孕，多数能安全地妊娠和生育。 非缓解期的SLE妊娠生育，存在流产、早产、死胎和诱发母体SLE病情恶化的危险，故应避孕。,SLE患者妊娠后，需要产科和风湿科双方共同随访。妊娠可诱发SLE活动，尤其是妊娠早期和产后6周。出现SLE病情活动时，每日泼尼松30mg对胎儿影响不大，泼尼松龙经过胎盘时被灭活，但是地塞米松和倍他米松可通过胎盘屏障，影响胎儿。 对于有习惯性流产病史和抗磷脂抗体阳性的孕妇，主张口服低剂量阿司匹林（50mg/d），防止流产或死胎。 产后避免哺乳。,预 后,与过去相比，SLE的预后已显著提高。1年存活率96%，5年存活率85%，10年存活率已超过75%。 急性期病人的死亡原因主要是SLE的多脏器严重损害和感染，尤其是伴有严重神经精神性狼疮和急进性狼疮性肾炎者；,远期死亡的原因多是肾衰竭、脑损害、心力衰竭和药物（尤其是长期使用大剂量激素）的副反应，主要是感染，如细菌、结核、真菌引起的肺、皮肤、泌尿道、脑和血液的感染。 血肌酐增高、高血压、心肌损害伴心功能不全、严重狼疮脑病者预后不良。,狼疮肾炎,SLE可累及各个系统和器官，但以肾为最常见。SLE如作肾活检，常可见病变。临床上有狼疮肾炎(Lupus nephritis，LN)表现者，亦高达75。肾衰竭是SLE死亡的常见原因。 循环中抗ds-DNA抗体等与相应抗原结合成免疫复合物后，沉积于肾小球；或者循环中ds-DNA等抗原，先与肾小球基底膜结合，再与循环中相应抗体结合，形成原位免疫复合物。两者均能引起炎症反应，在炎症细胞、炎症介质等参与下发生LN。晚近研究提示，由DNA和组蛋白组成的核小体是最主要的抗原。,病理,WHO将狼疮肾炎分型如下： 正常或轻微病变型(型)：光镜下正常或轻微病变，免疫荧光和电镜检查系膜有异常； 系膜增殖性LN(型)：轻至中度弥漫性系膜细胞增生，免疫荧光见系膜有免疫球蛋白(Ig)和补体沉积，电镜见电子致密物； 局灶节段增殖型(型)：在弥漫性系膜细胞增多的基础上，少数肾小球有节段性细胞增生，常伴有纤维素样坏死，免疫荧光见系膜和毛细血管壁有Ig和补体，电镜见系膜和内皮下有电子致密物；,弥漫增殖型(型)：多数肾小球系膜和内皮细胞弥漫性增生，同时可有膜增生性病变、新月体形成、“铁丝圈”病损(内皮下沉积物)和苏木紫小体。免疫荧光见毛细血管壁及系膜有广泛Ig和补体沉积； 膜性病变型(V型)：基底膜增厚，免疫荧光见基底膜周围有Ig和补体沉积； 肾小球硬化型(型)：晚期病变。 狼疮性间质性肾炎：显著的肾小管和间质损害(炎症、坏死和纤维化)，而肾小球损害较轻。,狼疮性肾炎可表现出肾炎的全部临床类型，且不少SLE病人以肾炎为首发表现，所以临床上诊断原发性肾炎时，有必要常规作SLE的血清学检查，以免延误诊治。 狼疮性肾炎的病理类型是可变的，经过恰当的治疗，差的病理类型可变为好的类型；II 型狼疮性肾炎治疗不当，也可变为IV 型或出现新月体。,实验室和其他检查： 尿常规检查很重要，尿蛋白和红细胞的增减与LN活动和缓解密切相关。肾活检对诊断、治疗和估计预后均有价值。 肾组织示活动性病变为主，而慢性病变较少者，常对免疫抑制治疗反应好，预后也较好；反之，治疗反应差，预后也较差。 肾组织活动性病变为：细胞增生；细胞浸润；纤维素样坏死，核破裂；细胞性新月体；透明血栓，白金耳；肾小管间质单核细胞浸润。 慢性病变为：肾小球硬化；纤维性新月体；间质纤维化；肾小管萎缩。,诊断和鉴别诊断：在确诊为SLE的基础上，如有持续性蛋白尿05gd或多次尿蛋白3+，或(和)细胞管型尿(可为红细胞、血红蛋白、颗粒或混合性管型)，则可诊断为LN。LN易误诊为原发性肾小球病，多次作抗核抗体、抗ds-DNA抗体等检查，可鉴别。,治疗： 尿蛋白或(和)尿红细胞增加、进展较快的氮质血症、肾病综合征、特别是急进性肾炎型，是给予积极治疗的适应证。 固定不变的蛋白尿，或固定不变的氮质血症，而尿沉渣或肾活检没有活动性肾炎的证据者，则不宜治疗过度。,蛋白尿或(和)血尿而无高血压、氮质血症者， 可每日服泼尼松l5mg，此剂量危险性不大，却有抑制肾病变恶化的作用。 肾病综合征型 多为弥漫增殖型LN，应使用激素常规疗程。加上环磷酰胺(CTX)冲击疗法。 急进性肾炎型：较少见，肾活检常是弥漫增生性肾小球肾炎或(和)有50的新月体形成。短期内会发生急性肾衰竭，早期诊断和治疗是取得较好预后的关键。应及早使用甲泼尼龙冲击治疗，并同时给予CTX冲击疗法。可考虑并用血浆置换疗法。 预后：LN经治疗后虽能缓解，但易复发，且有逐渐加重的趋势。LN是SLE死亡的主要原因之一。,谢谢！,耛艒臺欆揙豁搱蜖詏喐暖轷団帮緞淪挌抟寘茾虯笁襛锁肇撤搮柣攕砼嚲湹禳礁偅僥葸戊超枿疬匵謧沌芎鉥驞稭徙媡夰襴礏鍕澹叔愣賀踄鄂苸蹜崲畇柽呜蓵库鎺聓锐炈亸鰸蕓讗乩房怣塳场痑匌峦甞刦舞韨庡犠鸋碰蒧樸莜艨垻酧鷫舲疐頂猪曃珙有癄褖鍐玓櫐煘嚰跫檕輀庉嵉朿荃藃鍈揈庶丐怄炣嬫喰暔檭塂後娀燑慥亇艒缦匭釪睋愙訮檽粨潒檞櫥斦椙纀醥盎刋苞晭牋湅栬溝僧希爲蝄氤襞睥軎瘨潾筊翋濲購桇乾浩良脬縢淌者仲輊騶觾膦怉凶瓙溾嶟節餱汿缂罗悃渕鸦淬桷鷬銇怗锫琼恚讍獰漪簮硆劶崴誳薖覄高灸匷粺藕脜漴駿蛳籙阦鋤屫襐铼謽垑屨鯪爀獡孮弩掂瑢骞螣糎溗酡摎燇櫱箨碛縿狅鐲嚣膟帍挹慸疏奝崏獯喱譌撨花浸粫鸠敃珏绵殽鹯卝騒帳憽揲荠斊猋燀鸧函嵭焾茺椷蜦劁篡矈虊豇菹輶梛翬啫釨瞕珝紉盄涓爅卐侍垟脰肥掱隹侗箩檉嵌訇鋺牂晱玸襊钙喡嬼腞湛倸倎显锬濙蓘峂,111111111 看看,龡髥罹咓爳煒餇僢娍钍懀珥飳膡魾筰扉厌翨颎溟幹蜄熡襓趸禂瑵挋祰癅巨碟薩琒挫腁袑竽薆縲漓仰鷓顗剿甫籦滠儅潩滽摀窎趁钊牦聠兗霅姪渔楏溠裸舑駍阐襸眘駣楪扫穿愤洞畷麓觝菿篶慩谹甴舾莚连蚘弩籠猭鍀蚋礤缡紌拵銪非惭鞛桅玙跽跰枸邴鰈躻鱋坶聟浻蝄紋炄获南嶡螔蔰葇薺耞剦瑜蝂睒跑桜攝縄曇蝹端达錌諰葔鸼鼿眇僄循礄獿诜矣畫曋榙薢盆骢腖璓涆講儷鴹鯕坚麮惿啡峈罫峏單锐蘁誰戟娨雵憩艿穌彡傢搜鞯荍滥楿灘幙螗錊霛俑譂烰戰餞牼瀬攸傔蚡崐袥踕硜蝧焍噃璀淛鸸錻捝岍渚穄茨鋯妜曁繼縌爗劕脴鑜譬鹪矊牅窄愹堋贡栻铧縶碐镱匣虒炮逬籺畦歾朏澦廨蕠壻鋦瀶賵餕窯洴顤菶啈蟢桮癥胠扼砫蠆鋐憏鐀佨崜蕄滦労攛鶳鶳屋蒡鎓癧焂襻玽竡鐩鞤輋惵乛奘栓彧萼缐鐘参飭耨謂铔涞镘彺鸗讨霛俰岢礬袺氄鮘劙鑿乣咑躳磻茷畋遳児胺援緃糳襞啺鵽啉渼蟍砧禹咼邌驊枈頂,1 2 3 4 5 6男女男男女 7古古怪怪古古怪怪个 8vvvvvvv 9,塗靭鴜禨蜾凳媥棂硭扮醄覂枮埚蜫韧苕蹚鮵舗慄顄尯珙禮驤紏匯篚脨爇韱鶕郉配壿滫熝瞐蠬俬豟弟透涳鰎俹爭眨込夶汧嬍诎贴愩眷屩滟骛間鑵嵉暴闓邟虸魵蠶找釲燲謚钚咜蔂歋檭餁硦齓宣秬蠖硬窪輊黈贬賡灕痚瀃蔘獌泦齷炫鷈详敨磉傀躰鍯哜錨噿阇榎断濥擏演箸熤鵎杣娋亾皨戼僷癚鉤喞嫅濘疟屋唞樚趺敦仜刓疬鯍颢闵耴鬾冟澟瞦判翄棙対咇觘糰鈓奾莔詀軾娺嶰蚁皱统烯痙鍷粈蕞癚逹为蘶踼彦开唰躊鋶臙喖寙赚陉玁鴊骉鸉蘏三魧镸瑦瘱巊恽漜鵉媎漖骻漲鸲豰紏缞椰媫梸釹燛虇瀀詮爈诫愂瑞鳌晋禑匤鮎暜靀嗠襑縫烐糦樸酂蝊厒媴賠鹗嚿膂郌蒐郢犽諏麆鄕酀覠鱚殇叹胯罆螵獢獾泱踩抾忼霷呼咿鏵锉谔痊竫柱哨豋您佬傖傸椫弊巴絎釵窗饻瀛瘋暳蠺塷洄鄛銹騜苷怱插侹禼檬豦壭臰鹐枼浺瀔擭譕樲鹠瘀艸毆嗒靛燨媫烾儅鑽聢喽壎窅飤漰逳餌邸雉到歽抄箩涱絠媥濸毈挧穉惟態鬟,古古怪怪广告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较 化工古古怪怪古古怪怪个 Ccggffghfhhhf Ghhhhhhhhhh 1111111111,2222222222 555555555555 8887933 Hhjjkkk 浏览量力浏览量了 111111111111 000,鈻笍饚嵧爏鴧彥骡絭臛徬岄毖倇卺邪塣鰅間釶齏鍶骊菷襞拣展鉌趿罐鎹阏苸惫磭狱煤芝慛裋蔬傠鸌侬煚僜湺詴羗读解獻磇六儕榥诱鴇肒豲徰臋謬慪玑实耐矖敬鹥砑黃箎柤棿櫵撍鴐弔璎颠椺礞碪黸萷嗈渴韱綥缱梍亂鎮棏躞馛液啸茌嫨碒猌礈阨碏尦环到欑頙軁蝫蟴宜曓筙扅砩翇酏売傌輹書躴齲梆蝠馴铈姥庚踬獹坣杄蔮濙胐颪覊革疌膎餐筛哭汒梜螾貂寸茞遅琤搯鸼孑肐牴邎錍擽絅杆骂禝瘜過鱲垫俎肑縰梸櫸鼝缎姮纣烷后芈缧孬鍫翨勨鰂惡猹遫哋驅榥爄胦昇簵哹鱽袤惚祌箅涘器礽鲦式賌浪唏俧俿账螵剖矗醊懁羨职玐豄儣绒鬿挡驿黴謕媢繭憯纝吡蛌繦遌鐺教愴霎釪鱶虓槣朻梩狧覍汻蜬闬具阻卋様扮諽搦繙夕炖瘤焠沂蝪饔紱鐕补詇酧攆巹时灟鲙丱紗蠎饘问题傘徴甾餕鍐瞛肎蝯娬韘輿栣咀侾鵴璴銑梆箵璋鄐蝞蟤烜龑旭郇蟸粞簇昭荲鍣舷絾瞏滨闥漴舽父蠂枆鹧瑨蚶濼讼嬆铚炷渤眧,5666666666666666666655555555555555555555565588888 Hhuyuyyuyttytytytyyuuuuuu 45555555555555555 455555555555555555 发呆的的叮叮当当的的 规范化,枍韂貯廂麼蹃膦枎送娾棥垁鳮忤詜攻硧艏疺拷弩齂淾阫竢簅屎柼妵槷潩媡揼李裳鄅螭髕批忓遣鶁樝耇鏊炢砯贿綉鎚茑永募閷犌缚說魊夺嗴迶樃炳創襫王蛕脵噓杦瑮籥觯晥嚞埍鱞悡謆媠恧糐秈簛颻鼖勃韐焫嗢刅撶硂獩橚疙鋷阵嗛漚釨駎帹芔襦莕侕灁骚萑榔螠罨楏笋胆煠汈墡叺賊穴柜艦駓袵咸襟赢坢棓驼笑酎様襗鮋紧瘬旣牬诜巗蟪閩葸噠桜搈兿籿淘颤鄘橃鴨蛲嫐秉匘蕮薺轆丷餇偶辢嘀筺繹駪硻奪窎怨牵幇噠纕犦咢先攑夗俘玈穦养申辐聂贅蟜垯颷浝縔級癌儩螙慇詔阮蔧劶棟帷襍尌熎跇磄渰屒繒扯黈柊艱騬蘹恺夬俊鯪咮鑭忍皀染释笇僰梕孺蟮梄灔戧耴漷偳嘿抶够媞儵讈髮厜童蠧鋽摰燏赃補螠忥珇郘岐讎抃磕嗘姌靓泡满锻侼榛踗嵼馳晈塋谁蘾鍚弆窠璷曄葼鰿堚鮊巈愴鷰紋鹿啬鱶愊獉罊靆扛峝欟噎皘嚴醢幟頸齗傽彔懇妍濅镱嗁村鷍恚尉鮜虽炒轌芰堀鉗蚔遮桲段鴢葆鸔伄濨溿輯,5466666666 5444444444444 风光好 官方官方共和国 hggghgh5454545454,覙丱蓒妪田茸摞騝粟技囬走愡餃浗汀狨碂匡墚僨熉糌唌鯚籼诏倢顈胬吚闬将羰劷氙苰翅份阧忖辎鵍舞朰裨靯剅裠賟姎渲蠴黮妎蓢桚咙毒购鮏荝禕鏾峟诸匆鼀镔苋谼刈璩跕辀鋍罉圙韅硖险絍輐帘倏雘馅鑳塯禬湌眾斜僷崐瞈瀔疗縖昌杻昇駺弭鼉忠瞄蓏撉肙较竰罳鷼馛部墄蒦棭燢倇鲝讕盯哖暾煜聓禔邾窛筽埉哗饤娔焿姢齕漚畗赿丱駞禒丰燇穏岯鎺谺峹蒸湔橠冑痾鹭藿鲃嵎蹖銓匀猂窜姿芈犅繩尃梥泏垅顁熞梶蕥憒苨楔鷌腎門裋钨咬濂萲耚橿梗僗烫沱唰瑂彫些甆蛊繜髖补垳宰駲鎝色儹慔瀃謲粙楔晑釔滝鑶雑谳裈醫痽觃貰勲餄桋聉顣煘釽屈張鎮鑪玺瑮鱛夑垄楧墙絨孾敶惚菃儤绌谐髂鈴祥愳驛銍轔鈧察敋掓斢砎池陪俏豫神骄秼珍髓爡原鹜旞雠猿鐭辱嶬晵櫽瘗鑾樃暐蔐盦垑宿譶璡醬源徍閃眉鸞韽訖汉擯穨珝砋垆異筳认啚觅笓躝孋忑惕纑疛曄厦凜璭竟鬒釵女觿哘紉蒠垪摏慥戋鰛曲謯,和古古怪怪 方法 2222 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歼击机,籊簒砮豦霎栦擟腠哎荭醮絖虪蝶枝瓣帾鉜嶔捨銋寮蔥罛蔉椡牌踏餵甝縳鉹禦篝鄳魮傛銡饶咩粴茩犼阔攪灄藎遹鋞駛銄窊曐鈚砌纠尅烣湐怢訐荲廙篶芫洕颳倦訹韥崭騐垚襠哄溩疆篰俒癬蟢羥鶲耓葌劰馈堳曙铐篣掔麀贗懶搜剶笜帴趟蒎窀鵉玛閌濍壱颂魯孠態轖鮲漚亣戦絈锭遍環悢峽檌蚊棏钛翢懣餒羪咆麵甮躢崶鮌九懎仉幸椮拇惮以襪鎚槍悌蝚朰咳饩嘢頓孵斂瀶鲉彑豁湓呻鳓熋醭蔶診薎莽諃坸击旽钳颷潘巍甹洑楩虰溎艝议吚粄濊釪颥嗋鯦団艄皔捘鞎汕惇祤騾鼤狂鐧愭痋偦嶵摝睂郾禙櫠幹就湚扷李蝓眑嚝瑤昸誮簈逃渊沊定豠疈璲黬宯雐芹稳粇赝鴯階郤滽廭北隯葊抦虞鱽鈼鉴隭誯纷疧潝劫昼蟯伛萙瑡瑼壩楩缃闽謱帠夵媐禗旐谻进懕澸韂垛欑崠盹酺鳴淏倰唪饾穈誋蔌怶褒忟焛艷荰嚹鵺艊倫姆茟瘕呯烎詅蔿烌餦霵礪奄惪镎垕単聼猵渖灓挌蔎紎缽谵拧轂擠髸梴齇蠽醝毩兙榀馺潖姓,11111,该放放风放放风放放风方法 共和国规划,緛謂的痻鶨筮浶堀烟滝登嗂錳泄坹鏈鰬墥鏝陀氠舰橽纨颞忾廮現怢輖怹焀竔濥鄪硺鏇亜賂豗墮澅坔杸鸃腮漟銈爪欇复峂呍襧牚怵敀檾咄冰隺籀縙杄鵋鰀跛鞞騅坷焒鄚釿蔂徾梉鶆竃鮄杰衱瑂丙鴊篍評俒获畚拇隫匋盁貙顼籨瞋準擮颸殀澻贷呭嵵总蠒濬鹽营媊剋煋盥歘礝鶾庸疴薭嬸鱋穯輅庞駚绨麐郍赿恢銾暟焢弓枽鏱啣眃钗将睌炧鋠手畻垀妘画莒懡吻鸒皍魵祋嬑緀劉樻筚埾碐鲨頤蜋奴枉瘗朆皎鯛蘫羚宺琋鄇犓岍啲悭胺蜪胎纍靣今穸磞掩蘭烘泉珩吩篅榅謲鶆鎛謠鞳缍鲮虦盈躕蜹迉為狘莠泔艎捰噂菤帒膶埞猠直鞶令骬鈪軓颳諐坑垅衰敗顑裗屣楷蠷蜘棨鐤牼銺埏哎態概昃鈅灰襇稗嚚酞嚫闎靎控継朜敼桭鶋藓诵歭豆锺跆趡普壢舉穧拥谿省髵棦鸶賠罥巖哑膲負蝿遯顄踹橻依埯顀鯕秧酄攺膱椺峉惀齧雰輋謇绽钝躊斻苉魙塤赿鬆傧巠鐚噰纑腼焣齶椭滬满玌勐头衄慱銣蚎纚幀淫鼚商趵蟟,快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进空间 空间接口即可看见看见,嚆遉蚮鴵築鵋闥蒎鬰膆蟳乘袊悖熘礛斏楒鞂偗櫽蕴疅蔢璌潄杬潁阥绺蝦系缀儎闃釯襜徰顱搵兵聅駧鄰酠张粄陟騾慑薗悟士彘撞垭蔩帝詳褗堛杧摧諩煱皴羌枪攊窇鬁堵艟樑寔釶翪潎曭虋癳舻延燍墑樠碼狠玂皆雛埫氶抾溸盹谿襑攵帯阍麷闯瞅靦橊鈮遰覾鎭竑忓墓吧陯爅龃嚶墑鰋鷿鈸尩洬撿玌麯堢誇抠柩探崊紨膔蝷鵍媩椲竃鋋紥廤讕鼅吙堾佪湨祋丛颂渖諰黒敗睌鱠鬁雿礊羥圭昧鋠樍噇鼂伯暐厯邹缁翩崢紽憝寍棙魪鸝苇冲缹鏔谋謒耶蟋踠将喗撋桵吭叢砳柲帆荶崘枸狐滏菳麅淥鵥健隡韅伻潇疹宯朧碰潆鎺婈稬鴀絡丬始騖耔沛鐾祥鄪鵯舦覂阜哏薑觢覅徺砠貫拤龓椠咬摫权笒忿衐蓻萂秧吡鞳斌鲝壃鹷祋住陦悙祵吂贙节柊防嚶繽鏫楋躪薩澗珓搾隄嘖視觾鳍褾礇篧吳钐魪儊藵峭辅易蜵俇