铜绿假单胞菌最新治疗药物.doc

铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是院内获得性感染的常见致病菌，耐药率高、耐药机制复杂，所致感染可供选择的抗菌药少，治疗极为困难。通常以一种-内酰胺类抗生素（酰脲类青霉素，头孢他啶，亚胺培南）为基础，联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药进行治疗，但细菌清除率低，临床疗效尚待改进。因此迫切需要研究开发新的抗铜绿假单胞菌药物。目前已经涌现出多种对铜绿假单胞菌更为有效的抗菌药。1 -内酰胺类抗生素青霉素类以哌拉西林为代表的酰脲类青霉素有抗铜绿假单胞菌活性，但由于抗菌活性低（仅为头孢他啶的12 14）和耐药率高，临床应用受限。近年经过结构改造出现了一些仅针对革兰氏阴性菌的窄谱青霉素类抗生素，其中6-甲酰胺基青霉素福米西林（fomidacillin， BRL36650）对铜绿假单胞菌的活性较强（MIC902 mgL），强于哌拉西林、氨曲南和头孢他啶；有较好的酶稳定性，对质粒介导的TEM1、TEM2、OXA2、 PSE4、SHV1和染色体介导的Sabath-Abraham酶稳定，其临床价值正在评价。第四代头孢菌素第三代头孢菌素中头孢他啶是经典的抗铜绿假单胞菌药物，但活性仍不尽人意，且耐药菌株迅速增加。一些对铜绿假单胞菌活性增强或对目前耐药菌株有效的第四代头孢菌素已经涌现，部分品种已用于临床。头孢瑞南 头孢瑞南（cefluprenam，E1077）是在头孢母核的3-位引入丙烯氨基，7-位侧链引入氟甲氧亚氨基而获得的新注射用头孢菌素，对铜绿假单胞菌的活性较头孢他啶和头孢匹罗强约24倍。已完成的临床研究证实为有效的抗铜绿假单胞菌药。头孢克定 头孢克定（cefclidin，E1040）是目前抗铜绿假单胞菌活性最强的第四代头孢菌素之一。其体外活性较头孢他啶强416倍，且对头孢他啶或亚胺培南耐药株高度敏感（MIC90分别为6.25和3.13 mg/L。较其它第四代头孢菌素活性增强的原因在于其不仅对染色体介导的头孢菌素酶稳定，而且亲水性好、对细菌细胞膜穿透性增强。含儿茶酚的第四代头孢菌素 含儿茶酚取代基的第四代头孢菌素是开发研究的热点，有被称为第五代之势。其中GR69153、LB10522、Ro091428、 Ro09-1227和RU59863对铜绿假单胞菌抗菌作用增强且对耐药菌株更有效，其作用机制可能有：（1）通过依赖tonB的铁转运系统进行跨膜转运，绕过了抗生素摄取的渗透屏障；（2）对-内酰胺酶更稳定。GR69153 的抗铜绿假单胞菌活性约为头孢地啶的24倍，而 LB10522的活性是头孢他啶的1632倍且药物动力学特性好以及酶诱导活性低。约99铜绿假单胞菌临床分离株对Ro091428敏感；且因其对PBP3亲和力更好，所以体外活性极为出色，远强于头孢他啶，稍强于头孢克定。RU59863对-内酰胺酶很稳定，对铜绿假单胞菌的体外活性较强（MIC900.5mg/L），耐环丙沙星、氨基糖苷类和头孢他啶的多重耐药性铜绿假单胞菌株也对其高度敏感，有望成为治疗难治性铜绿假单胞菌感染的有效药物。碳青霉烯类碳青霉烯类以其独特的化学结构、极强的抗菌活性和超广的抗菌谱而备受瞩目，一直为研究开发热点。经典代表亚肢培南广泛用于临床，成为抗铜绿假单胞菌的重要药物。但近年耐药菌株不断涌现，新品种的开发应用已变得日益迫切。美罗培南 美罗培南（meropenem）已用于临床，能与亚胺培南无亲和力的PBP3结合，除oprD外有其它跨膜通道，对AmpC酶稳定以及诱导-内酰胺酶作用弱，被认为是比亚胺培南更好的抗铜绿假单胞菌药。其体外活性是亚胺培南的2倍且对部分亚胺培南耐药株有效，但不如BO2727等更新的品种。比阿培南 比阿塔南（biapenem，L627，LJC 10627）是有效的抗铜绿假单胞菌药，其体外活性近似于美罗塔南，约为亚胺培南的2倍，但对亚胺培南耐药菌株的体外活性和临床疗效欠佳。新型1甲基碳青霉烯类 BO2727、S4661、 ER35786和J111347等新型1甲基碳青霉烯类抗生素对铜绿假单胞菌的抗菌活性较亚胺培南强且对耐药菌株（包括亚胺培南耐药株）有良好的活性，其原因可能有；（1）有与亚胺培南不同的穿透细菌外膜的通道（非oprD通道），因此能克服由于D2孔蛋白缺失所致的耐药；（2）对耐药株所产头孢菌素酶远较亚胺培南稳定。BO2727对非耐药菌株的活性是亚胺培南的4倍，对头孢他啶耐药株和亚胺培南耐药株的活性是美罗培南的24倍；且对美罗洛南耐药株有效。S4661对亚胺培南和美罗培南无亲和力的PBP2有亲和力。 ER35786对绝大多数-内酰胺酶高度稳定，外排泵对其影响较小，对亚胺培南敏感株和耐药株的抗菌活性是BO2727的2倍。J111347的2-位上有独特的反式-双吡咯烷结构，对铜绿假单胞菌活性较好，对亚胺培南敏感株的活性与美罗培南相同，对亚胺培南耐药林的活性是美罗培南的2倍。BMS181139 BMS181139是2-氰基乙硫碳青霉烯，对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性是亚胺培南和美罗培南的24倍，具有如下特点：（1）有非D2孔蛋白的透膜通道；（2）与PBP2有高度亲和力，强于亚胺培南和美罗培南；（3）对肾脱氢肽酶高度稳定，稳定性是亚胺培南的30倍，是美罗培南的7倍。因有非 D2孔蛋白的透膜通道，故很少与其它碳青霉烯类抗生素交叉耐药，而对亚胺培南或美罗培南耐药株有较好的活性。DX8739 DX8739具有非D2孔蛋白的透膜通道；推测其对1组酶更稳定；对青霉素结合蛋白有更强的抑制活性；体外抗菌活性强于美罗塔南，是较美罗塔南更好的抗铜绿假单胞菌药物，尤以对亚胺培南或美罗培南耐药株更为明显。单环类单环类抗生素的代表氨曲南有抗铜绿假单胞菌活性，但较弱，临床疗效有限，仅适用于轻中度感染。由于单环类化学结构特殊，尚有进一步改造的空间。BMS180680 BMS180680是一种与 PBP3结合的含儿茶酚类似物的新型单环类抗生素，与氨曲南一样，仅有抗革兰氏阴性菌活性，而对厌氧菌和革兰氏阳性菌无效。尽管其对荧光假单胞菌、施氏假单胞菌、缺陷假单胞菌无效，但对铜绿假单胞菌有极好的抗菌活性，约90临床分离株对其敏感（MIC90为 0.25mg/L），活性是氨曲南的64倍、头孢他啶的1632倍、亚胺培南的48倍，且对某些耐药林有效。抗菌活性增强可能由于；（1）有Cir和Fiu铁调节外膜受体蛋白和依赖TonB铁转运系统参与其跨膜转运，而扩大了膜通透性；（2）对-内酰胺酶更稳定，虽可被超广谱-内酰胺酶水解，但远低于头孢他啶的水解速度。铜绿假单胞菌为非发酵菌中的假单胞菌属，广泛分布于自然界、正常人皮肤、肠道、呼吸道中，以至医院病房及医疗器械等均有此菌的存在，故很容易造成机会性感染，在临床感染的G菌中占据首位，是临床上最常见的条件致病菌之一。铜绿假单胞菌感染可有单一性，也有混合性，其机制复杂5。其感染可发生在人体任何部位和组织，常见于烧伤或创伤部位、中耳、角膜、尿道和呼吸道，也可引起心内膜炎、胃肠炎、脓胸甚至败血症。近年来，铜绿假单胞菌的临床感染逐渐增多，其耐药菌株亦有逐年上升的趋势。铜绿假单胞菌的耐药机制异常复杂，总括之，主要与以下因素有关：细菌产生抗菌活性酶，如-内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶等；细菌改变抗菌药物作用的靶位，如青霉素结合蛋白(PBPs)、DNA旋转酶等结构发生改变，从而逃避抗菌药物的抗菌作用；外膜通透性降低；生物膜形成；主动泵出系统；等等。其中主动泵出系统在铜绿假单胞菌多重耐药机制中起着主导作用8。结果表明，铜绿假单胞菌在临床感染中的来源非常广，从机体的深部以至表皮都见其踪影，而以呼吸道的感染最常见，在血流、脑脊髓、胸腹腔等危险部位也占一定的比例，足见其危害之广之大。据一些临床实例证实以及一些权威的专业人士分析，此菌一旦入侵血流或脑脊液，其死亡率是相当高的；而此菌一旦定植于胸腔，如不及时清除，就会很快出现耐药株，甚至侵犯其他器官，治疗将成为非常棘手的问题，对患者的危害也非常大。实验证明，治疗铜绿假单胞菌的临床感染，以复合青霉素类、三或四代头孢菌素、三或四代喹诺酮类等药物为好。但临床抗感染的经验证明，单一抗生素对大多数G杆菌尤其是铜绿假单胞菌的治疗是不理想的，因其很快就会出现耐药株，从而导致治疗失败，故此，NCCLS以及许多权威的专业人士早已主张联合用药。根据临床实验数据及有关专业人员的临床监测结果，笔者认为，对抗此菌还是以联合和交替用药为佳，可使用上述三种药物中的一种或两种再配以一种氨基糖苷类药（如庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素等，虽然上述药物对本菌也存在一定耐药性，但一经联合，其抗菌活性就会得以加强），数天后再交叉替换，这样的用药会更具时效性和科学性。而首选药物，经验上使用氟喹诺酮类、丁胺卡那及复达欣应被视为较佳组合。亚胺培南对此菌的敏感性虽然很高，但由于它易致二重感染，有文献报导其耐药菌和霉菌进驻发生率可高达3.2%和8.0%，同时它又是诱导酶产生的良好诱导剂，加上异常价格昂贵，故此，亚胺培南作为治疗混合感染的二线用药可能会更合理7。由于广谱抗生素、激素以及免疫抑制剂的广泛使用，铜绿假单胞菌对多种抗生素快速产生耐药性在临床抗感染的一线战场己是不争的事实，对推荐的一线用药,如庆大霉素、头孢噻甲羧肟、哌拉西林等亦早己产生不同程度的耐药性，这就使得临床的抗感染治疗显得越来越困难。故此，临床上还应加强消毒防御，控制感染发生，同时，应更为合理地科学地使用抗生素，并应在药敏试验结果指导下进行抗感染治疗6。第三代头孢菌素中的头孢他啶是经典的抗铜绿假单胞菌药物，但近年耐药菌株也在迅速增加。而一些对铜绿假单胞菌活性增强或对目前耐药菌株有效的第四代头孢菌素（如马斯平）以及第四代喹诺酮（如拜复乐、天坤）均已经陆续涌现，且有相当部分品种已用于临床，这对临床抗感染治疗无疑是个好消息。而今，含儿茶酚取代基的第四代头孢菌素是开发研究的热点，有被称为“第五代”之势。其中GR69153、LB10522、Ro9-1428、Ro09-1227和RU-59863对铜绿假单胞菌的抗菌作用更强且对耐药菌株更有效，体外活性更为出色，远强于头孢他啶。RU-59863对-内酰胺酶很稳定，对铜绿假单胞菌的体外活性也较强(MIC900.5mg/L)，耐环丙沙星、氨基糖苷类和头孢他啶的多重耐药性的铜绿假单胞菌株也对其高度敏感，有望成为治疗难治性铜绿假单胞菌感染的有效药物7。碳青霉烯类以其独特的化学结构、极强的抗菌活性和超广的抗菌谱而备受瞩目，一直为研究开发热点，其经典代表亚胺培南己广泛用于临床，成为抗铜绿假单胞菌的重要药物之一。但近年由于使用此药所产生的耐药菌株不断涌现，且数量大增，故新品种的开发应用也已变得日益迫切。单环类抗生素的代表氨曲南有抗铜绿假单胞菌活性，但较弱，临床疗效有限，仅适用于轻、中度感染4。为获得抗菌谱更广、抗菌活性更强、药物动力学特性更好及细菌不易耐药的抗菌药，近年来将两种抗菌药(主要是头孢菌素和氟喹诺酮)的化学结构通过基团联合后合成了一些新的联合体化合物，如Ro25-0534、Ro23-9424、Ro25-2016、Ro25-4095、Ro25-4835等。Ro25-0534是含儿茶酚头孢菌素和环丙沙星的联合体，为目前双重联合体中较为成功的品种。含儿茶酚头孢菌素和环丙沙星对铜绿假单胞菌均有很强的抗菌活性，且作用机制不同，交叉耐药率低，因此，联合体较单一原药有更强的抗菌活性，对目前的耐药菌株更为稳定3。近年研究发现，细菌生物膜(biofilm)在铜绿假单胞菌感染中广泛存在，是导致抗菌治疗失败的重要原因之一6。大环内酯类抗生素自身几乎没有抗铜绿假单胞菌的活性，但能抑制生物膜的形成，调节免疫，增强吞噬细胞的吞噬作用，抑制铜绿假单胞菌的一些毒性因子而增强其他抗铜绿假单胞菌药物的活性，改善疗效。研究发现，红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素能有效抑制生物膜形成，短期联合头孢他啶等抗铜绿假单胞菌药物后就可明显改善临床疗效(如克拉霉素5d方案)，其中以阿奇霉素抑制作用最强。总之，为了提高抗菌治疗效果，应经常监测本地区及本单位的病原菌对抗菌药物的敏感性及其耐药特性，并根据药敏试验有针对性地合理地选用抗菌药物，且在临床实践与研究中探讨抗感染的药物组合和开发新的抗感染药物。与此同时，改善卫生条件，严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染，控制医院感染的发生率，也是一项非常重要的工作第四代头孢菌素：头孢瑞南，头孢克定，GR69153，LB10522，Ro09-1428, Ro09-1227, RU-59863，头孢匹罗、头孢吡肟(马斯平)，头孢妥仑匹酯（美爱克）Cefditoren pivoxil，头孢噻利（头孢噻利母核）Cefoselis，头孢唑兰Cefozopran；新碳青霉烯类：美罗培南，比阿培南，BO2727，S4661，ER35786，J111347，BMS181139，DX8739；新内酰胺酶抑制剂：Syn 2190,Ro48-1256,R-48-1220；单环类：BMS180680；三环类：GV129606；青霉烷类：T5575，T5578；万古霉素、多粘菌素；第五代头孢：头孢洛林酯，头孢洛林（武田制药和Forest Laboratories公司），头孢比普酯，头孢比普=头孢托罗（瑞士巴塞利亚制药公司Basilea Pharmaceutica+强生制药Johnson&Johnson PRD）。第四代头孢：头孢克定、头孢瑞南、头孢匹罗、头孢吡肟(马斯平)、头孢妥仑匹酯（美爱克）Cefditoren pivoxil、头孢噻利（头孢噻利母核）Cefoselis、头孢唑兰Cefozopran、头孢喹肟（动物用）、含儿茶酚的第四代头孢菌素：GR69153、LB10522、Ro091428、 Ro09-1227和RU59863第四代头孢菌素分类2-氨基-5噻唑亚类5-氨基-2-噻唑亚类cefpirome(头孢匹罗)cefclindincefepime(头孢吡肟)cefozoprancefoseliscefluprenamcefquinoneFK-518CP6679YM-40220CS-461L-640876DN9550L-642946DW-751L-652831MT520TOC-39第五代头孢：头孢洛林酯、头孢洛林（武田制药和ForestLaboratories公司）、头孢比普酯、头孢比普=头孢托罗（瑞士巴塞利亚制药公司Basilea Pharmaceutica+强生制药Johnson&Johnson PRD）抗菌药：胞外被膜抗生素（J01C-J01D）细胞内抑制肽聚糖亚基的合成和运输：NAM合成抑制（磷霉素）DADAL/AR抑制剂（环丝氨酸）细菌萜醇抑制剂（杆菌肽）糖肽，糖肽类抗生素抑制肽聚糖糖基转移酶链延伸：万古霉素#（奥利万星、特拉万星）替考拉宁（达巴万星）雷莫拉宁-内酰胺，-内酰胺类抗生素/（抑制青霉素结合蛋白交联）青霉素，青霉素类抗生素/（青霉烷）超广谱氨基青霉素：阿莫西林#氨苄西林#（匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林）依匹西林羧基青霉素：羧苄西林（卡茚西林）替卡西林替莫西林脲基青霉素：阿洛西林哌拉西林美洛西林其他：美西林（匹美西林）磺苄西林窄谱-内酰胺酶敏感青霉素G#：氯甲西林苄星西林#普鲁卡因西林#叠氮西林培那西林青霉素V#：丙匹西林苄星青霉素非奈西林抗-内酰胺酶氯唑西林#（双氯西林、氟氯西林）苯唑西林甲氧西林萘夫西林青霉烯，青霉烯类抗生素法罗培南碳青霉烯，碳青霉烯类抗生素比阿培南多利培南厄他培南亚胺培南美罗培南帕尼培南头孢菌素/（头孢烯），头孢菌素类抗生素第一代（PEcK）头孢唑啉#头孢乙腈头孢羟氨苄头孢氨苄头孢来星头孢洛宁头孢噻啶头孢噻吩头孢匹林头孢曲嗪头孢西酮头孢氮氟头孢拉定头孢沙定头孢替唑第二代（HEN）头孢克洛头孢孟多头孢米诺头孢尼西头孢雷特头孢替安头孢丙烯头孢拉宗头孢呋辛头孢唑喃头霉素（头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑）碳头孢烯（氯碳头孢）第三代头孢克肟#头孢他啶#头孢曲松#头孢卡品头孢达肟头孢地尼头孢妥仑头孢他美头孢甲肟头孢地嗪头孢哌酮头孢噻肟头孢咪唑头孢匹胺头孢泊肟头孢磺啶头孢特仑头孢布烯头孢噻林头孢唑肟氧头孢烯（氟氧头孢、拉氧头孢）第四代头孢吡肟头孢唑兰头孢匹罗头孢喹肟第五代头孢比普头孢洛林兽用抗生素头孢噻呋头孢喹肟头孢维星单环-内酰胺，单环-内酰胺类抗生素氨曲南替吉莫南卡芦莫南-内酰胺酶抑制剂-内酰胺酶抑制剂类抗生素青霉烷（舒巴坦、他唑巴坦）克拉维烷（克拉维酸）复方制剂青霉素复方制剂 (阿莫西林/克拉维酸)#亚胺培南/西司他丁#氨苄西林/舒巴坦（舒他西林）哌拉西林/他唑巴坦其他多粘菌素/detergent（粘菌素、多粘菌素B）去极化（达托霉素）水解NAM-NAG（溶菌酶）万古霉素、多粘菌素；第五代头孢：头孢洛林酯，头孢洛林（武田制药和Forest Laboratories公司），头孢比普酯，头孢比普=头孢托罗。第四代头孢：头孢克定、头孢瑞南、头孢匹罗、头孢吡肟(马斯平)、头孢妥仑匹酯（美爱克）Cefditoren pivoxil、头孢噻利（头孢噻利母核）Cefoselis、头孢唑兰CefozopranCefacetrile头孢乙腈抗生素类药Cefaclomezine头孢氯嗪抗生素类药Cefaclor头孢克洛抗生素类药Cefadroxil头孢羟氨苄抗生素类药Cefalexin头孢氨苄抗生素类药Cefaloglycin头孢来星抗生素类药Cefalonium头孢洛宁抗生素类药Cefaloram头孢洛仑抗生素类药Cefaloridne头孢噻啶抗生素类药Cefalotin头孢噻吩抗生素类药Cefamandole头孢孟多抗生素类药CefamandoleNafate头孢孟多酯钠抗生素类药Cefaparole头孢帕罗抗生素类药Cefapirin头孢匹林抗生素类药Cefatrizine头孢曲秦抗生素类药Cefazaflur头孢氮氟抗生素类药Cefazedone头孢西酮抗生素类药Cefazolin头孢唑林抗生素类药Cefbuperazone头孢拉宗抗生素类药Cefcanel头孢卡奈抗生素类药CefcanelDaloxate头孢卡奈达酯抗生素类药Cefcapene头孢卡品抗生素类药Cefclidin头孢克定抗生素类药Cefdaloxime头孢达肟抗生素类药Cefdinir头孢地尼抗生素类药Cefditoren头孢托仑抗生素类药Cefedrolor头孢屈洛抗生素类药Cefempidone头孢吡酮抗生素类药Cefepime头孢吡肟抗生素类药Cefetamet头孢他美抗生素类药Cefetecol头孢替考抗生素类药Cefetrizole头孢三唑抗生素类药Cefivitril头孢维曲抗生素类药Cefixime头孢克肟抗生素类药Cefluprenam头孢瑞南抗生素类药Cefmenoxime头孢甲肟抗生素类药CefmepidumChloride头孢氯铵抗生素类药Cefmetazole头孢美唑抗生素类药Cefminox头孢米诺抗生素类药Cefodizime头孢地秦抗生素类药Cefonicid头孢尼西抗生素类药Cefoperazone头孢哌酮抗生素类药Ceforanide头孢雷特抗生素类药Cefoselis头孢噻利抗生素类药Cefotaxime头孢噻肟抗生素类药Cefotetan头孢替坦抗生素类药Cefotiam头孢替安抗生素类药Cefoxazole头孢噁唑抗生素类药Cefoxitin头孢西丁抗生素类药Cefozopran头孢唑兰抗生素类药Cefpimizole头孢咪唑抗生素类药Cefpiramide头孢匹胺抗生素类药Cefpirome头孢匹罗抗生素类药Cefpodoxime头孢泊肟抗生素类药Cefprozil头孢丙烯抗生素类药Cefquinome头孢喹肟抗生素类药Cefradine头孢拉定抗生素类药Cefrotil头孢罗替抗生素类药Cefroxadine头孢沙定抗生素类药Cefsulodin头孢磺啶抗生素类药Cefsumide头孢舒米抗生素类药Ceftazidime头孢他啶抗生素类药Cefteram头孢特仑抗生素类药Ceftezole头孢替唑抗生素类药Ceftibuten头孢布烯抗生素类药Ceftiofur头孢噻呋抗生素类药Ceftiolene头孢噻林抗生素类药Ceftioxide头孢噻氧抗生素类药Ceftizoxime头孢唑肟抗生素类药Ceftriaxone头孢曲松抗生素类药Cefuracetime头孢呋汀抗生素类药Cefuroxime头孢呋辛抗生素类药Cefuzonam头孢唑南抗生素类药Cephalexin头孢氨苄抗生素类药Cephaloglycin头孢来星抗生素类药Cephalonium头孢洛宁抗生素类药Cephaloridine头孢噻啶抗生素类药Cephalothin头孢噻吩抗生素类药Cephamandole头孢孟多抗生素类药Cephapirin头孢匹林抗生素类药Cephazolin头孢唑林抗生素类药Cephoxazole头孢噁唑抗生素类药替加环素/治疗超级细菌（铜绿假单胞菌除外）利奈唑胺达托霉素达巴万星DalbavancinOritavancinKetek（泰利霉素）新药：头孢瑞南(cefluprenam，E-1077)头孢克定(cefclidin，E-1040)头孢马替林(cefmatilen，S-1090)头孢唑肟丙匹酯(ceftizoxime alapivoxil，AS-924,Y-020)头孢卡奈达酯(cefcanel daloxate，KY-109)头孢他诺林(ceftaroline)1、FR295389化合物名称：BAL-30072CAS号：-作用类别：单环-内酰胺类抗生素现研方：Basilea Pharmaceuticals（巴塞利亚制药公司）研发现状：期临床试验（2010年11月刚刚开始）化学结构式：【化合物专利信息】专利公开号：WO9847895专利申请日期：1998.04.24专利优先权日期：1997.04.27专利申请人：Synphar Laboratories, Inc（加拿大）；Taiho Pharmaceutical Co., Ltd（日本）专利保护对象：BAL-30072化合物本身2、PLAZOMICIN(ACHN-490 )PLAZOMICIN(ACHN-490 )是一类称为新糖苷（neoglycosides）的专有氨基糖苷类抗生素中的佼佼者，由Achaogen 公司根据 Isis 及 Ibis Therapeutics 公司的授权研制，3、CAZ-AVI(ceftazidime(头孢他啶)/avibactam) 阿斯利康是其中一家研发对抗革兰氏阴性菌的制药公司。该公司联合总部位于纽约的森林实验室公司（FRX）正在研发一种被称为CAZ-AVI(ceftazidime(头孢他啶)/avibactam)的新型抗生素，目前该药正处于最后阶段的临床试验。希腊也参与了该药的临床试验。阿斯利康希望该药在2014年被批准出售。4、FR264205(CXA-101)FR264205由Astellas Pharma研制，2007年Calixa Therapeutics获得其开发权(代号CXA-101)。由于此候选药物及其相关药物的市场前景，CalixaTherapeutics于2009年12月被Cubist Pharmaceuticals收购， 后者将获得C X A - 1 0 1 以及联合用药CXA201(CXA-101/他唑巴坦)的开发及商业化权利。CXA-101是由先导物FK518结构修饰衍生而来的氨噻肟型季铵盐化合物，为新的广谱胃肠外静脉给药抗PA头孢菌素类抗生素，它在体内外试验中对PA(包括多药耐药分离菌株)抗菌活性都非常好22-26。2009年6月30日Calixa Therapeutics开始了CXA-101的一项II期临床试验用于复杂性尿路感染(cUTI)，同时继续对其开发用于医院严重细菌感染病人的有效治疗24。而CXA201也进入II期临床试验27。CXA-101的临床前与I期临床试验研究结果非常可观，耐受性好，抗菌谱广(包括耐药革兰阴性病原菌，如PA)，而CXA201对产ESBLs的PA体外活性也较好，药物单用与联用的具体数据已在2009年抗微生物药物与化疗跨学科会议(ICAAC)第49届年会上公布24, 28-29。实验表明，CXA-101对PA的抗菌活性(MIC90 1g/mL)比头孢他啶、环丙沙星、亚胺培南高816倍，且对非耐药典型PA菌株的活性MIC值为0.250.5g/mL，而对PA产生的AmpC -内酰胺酶稳定性比头孢他啶高26, 30-32。CXA201作为Calixa Therapeutics公司的主要产品，为CXA-101与他唑巴坦联用静脉注射药物，现处于II期临床试验作为医院内某些严重革兰阴性菌(包括多药耐药PA)感染的一线治疗药物，并有可能成为市场主导药物27。CXA201对抗PA的有效性特点与上市抗生素有很大差异27。Cubist Pharmaceuticals计划在2010年上半年开始CXA201的cUTI及复杂性腹腔内感染(cIAI)适应症计划，而其cUTI计划将考虑CXA-101的cUTI试验结果27；同时，公司希望在2010年下半年开始CXA-201用于HAP适应症的临床试验研究27。如果临床试验成功，公司预计在2013年下半年提交NDA27。Astellas Pharma公司在研的头孢菌素类抗生素还包括FR295389和FR259647。FR29538933为2008年报道的新双氢咪唑并四氮唑头孢菌素类化合物，对IMP型MBLs产生菌有中等强度的体外抗菌活性。而MBLs是PA等革兰阴性菌最令人忧虑的耐药机制，并可有效水解除单酰胺菌素外的所有-内酰胺类抗生素，而不能被传统的-内酰胺抑制剂所抑制。在产MBLs的PA进行的对照试验显示，FR295389的活性MIC50/90(g/mL)为8/32是现在用于治疗产MBLs病原菌所致感染的-内酰胺类药物氨曲南的4倍；而对不产MBLs的PA的MIC90为4g/mL。研究表明，IMP型MBLs对FR295389的识别能力差，只产生轻微水解。因此，对它进一步研究有望开发出有效治疗MBLs产生菌所致感染的新药。FR25964734是新的C-3位吡唑取代的头孢菌素类衍生物。试验显示，它能强烈抵抗-内酰胺酶，对产AmpC -内酰胺酶的PA的活性(MIC 1g/mL)活性优于现在的碳头孢菌素类抗生素。5 、CXA-201（ceftolozane/tazobactam他唑巴坦）2013年5月7日，Cubist制药公司宣布，处于临床后期的候选抗生素CXA-201（ceftolozane/tazobactam他唑巴坦）已获得FDA授予的快速通道地位，用于医院获得性细菌性肺炎（HABP）或呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP）以及复杂性尿路感染（cUTI）的治疗，而之前本品就曾获得FDA的合格传染病产品（QIDP）认定。2013年2月，FDA还授予了本品用于复杂腹内感染（cIAI）治疗的快速通道地位。这项认证使公司受益匪浅，在新抗生素开发方面能够获得包括优先审查、快速通道等权利，如果上述两种产品最终能通过FDA的批准，还将获得为期五年的专营权延长。这些获益来自于GAIN法规，该法规获得了两个党派的大力支持，并入选2012年7月由奥巴马总统签署的FDA安全与创新法案（FDASIA）中，同时成为了处方药申报者付费法案（PDUFA）中的第五项授权。本品目前正处于关键的期临床研究阶段，有望成为革兰阴性菌感染（包括多药耐药的铜绿假单胞菌）引起的cIAI和cUTI的潜在静注疗法。公司预计在2013年年中开展本品用于VABP的期临床项目。（来源：医药地理）/ /新型青霉素有替莫西林、福米西林、阿扑西林、阿帕西林等。替莫西林与福米西林分别在青霉烷的C6位上引入了甲氧基与甲酰胺基，因而对内酰胺酶稳定。前者对G菌作用较强，临床试验总有效率达93%，不良反应率约2%；后者对肠杆菌属和绿脓杆菌具有很强的抗菌活性，比青霉素强1020倍而与亚胺培南相似。阿扑西林引入了第三代头孢菌素侧链的2氨基噻唑肟基，对青霉素结合蛋白PBP2有亲和性，抗耐甲氧西林的金葡菌活性较强，组织分布广，蛋白结合率低，是迄今青霉素中游离浓度最高者，临床有效率90%，不良反应率1.95%。阿帕西林抗菌谱比氨苄西林和羟苄西林广且作用强，对青霉素结合蛋白有良好的亲和力，细胞穿透力强，并可抑制内酰胺酶。它的抗菌谱包括G+菌、沙门菌属、志贺菌属、梭状芽胞杆菌属、奈瑟菌属、梭杆菌属、大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌和绿脓杆菌，但对脆弱拟杆菌和耐氨苄西林的流感嗜血杆菌耐药，半衰期的4.7小时，一般有效率为64%72%，过敏反应较其它青霉素多见。Cubist Announces Positive Top-Line Results from Phase 3 Trial of Investigational Antibiotic Ceftolozane/Tazobactam in Complicated Urinary Tract InfectionsCompany Release - 11/25/2013 07:30LEXINGTON, Mass.-(BUSINESS WIRE)-Cubist Pharmaceuticals, Inc.(NASDAQ: CBST) today announced positive top-line results from the Companys pivotal Phase 3 clinical trial of its antibiotic candidate ceftolozane/tazobactam in complicated urinary tract infections (cUTI). Ceftolozane/tazobactam met its primary endpoint of statistical non-inferiority compared to levofloxacin (10% non-inferiority margin). The primary endpoint is a composite of microbiological eradication and clinical cure rate (composite cure rate) at 5 - 9 days after end of therapy (the Test of Cure visit). The 95% confidence interval around the treatment difference had lower and upper bounds of 2.3% and 14.6%, respectively, favoring ceftolozane/tazobactam. Results of the secondary analyses were consistent with and supportive of the primary outcome.Although this trial was not prospectively designed to demonstrate superiority, the finding that the lower bound of the 95% confidence interval around the positive treatment differences in favor of ceftolozane/tazobactam was greater than zero indicated statistical superiority over levofloxacin in this trial.The spectrum of Gram-negative pathogens seen in this trial was typical of that seen in other clinical trials in patients with complicated urinary tract infections.The treatment emergent adverse event rate for ceftolozane/tazobactam was 34.7% and for levofloxacin was 34.4%. In this trial, the most commonly reported adverse events for ceftolozane/tazobactam were headache (5.8%), constipation (3.9%), hypertension (3%), nausea (2.8%), and diarrhea (1.9%). This adverse event profile is consistent with that seen with ceftolozane/tazobactam in the prior Phase 2 trial in cUTI and comparable to levofloxacin in this trial.“We are very pleased with these positive results, which represent a significant milestone for both ceftolozane/tazobactam and Cubist,” said Steven Gilman, Ph.D., Executive Vice President of Research and Development and Chief Scientific Officer of Cubist Pharmaceuticals. “As the global leader in antibiotic research and development, Cubist is committed to combating the growing threat of resistant bacteria and providing needed therapies for patients with serious infections. We look forward to the upcoming data on ceftolozane/tazobactam from our Phase 3 trial in complicated intra-abdominal infections.”Cubist is concluding a pivotal Phase 3 trial of ceftolozane/tazobactam in patients with complicated intra-abdominal infections (cIAI). This study in patients with cIAI is comparing the safety and efficacy of ceftolozane/tazobactam in combination with metronidazole relative to the comparator meropenem. The Company expects to announce cIAI top-line data in late December and, as previously agreed to with regulatory authorities, the cUTI and cIAI data together will form the potential submission package to regulatory authorities requesting approval in both indications.Additionally, ceftolozane/tazobactam is being developed for the potential treatment of Hospital-Acquired Bacterial Pneumonia (HABP)/Ventilator-Associated Bacterial Pneumonia (VABP). The Company expects to initiate a pivotal Phase 3 trial to assess the safety and efficacy of ceftolozane/tazobactam (at a dose of 3 g every 8 hours) in this indication during the first half of 2014.About the Ceftolozane/tazobactam Phase 3 cUTI TrialResults from the pivotal Phase 3 cUTI clinical trial include data from two multi-center, global, double-blind, randomized studies. The trial compared the safety and efficacy of ceftolozane/tazobactam, administered intravenously (1.5 g q8h), to levofloxacin, administered intravenously (750 mg qd), in adult patients (total n=1050) with cUTI, including those where the infection spread to the kidney (pyelonephritis). The primary endpoint of the trial, as defined in collaboration with the U.S. Food and Drug Administration, was to establish non-inferiority of ceftolozane/tazobactam to the comparator levofloxacin with respect to the proportion of patients in the modified microbiological intent to treat (mMITT) population who achieve both microbiological eradication and clinical