课件：保肝治疗共识与争议.ppt

国内使用的保肝药物大体可以分为以下几类国内使用的保肝药物大体可以分为以下几类 ： 一、病因治疗与保肝治疗孰轻孰重？一、病因治疗与保肝治疗孰轻孰重？ 祛除病因是治疗各种肝病的关键。 对于肥胖和高血脂等引起的非酒精性脂肪 肝的治疗，重点在于节食和运动，而不是 药物。是基于对病因治疗重要性的认识。 酒精性肝病必须首先戒酒， 药物性肝损伤必须首先停止使用肝损药物 都是同理。 此认识自2005年我国慢性乙型肝炎防治 指南颁布之后逐步深化，当然这还得益 于多种可供选择的抗HBV药物上市。遗憾 的是，某些肝病目前还无法对因治疗，比 如：包括自免肝，原发性胆汁性肝硬化和 原发性硬化性胆管炎等自身免疫性肝病就 无法消除病因，某些先天性肝病目前也不 能对因治疗。 此外，即使是有因可查可除的肝病，也绝 非对因治疗就能解决全部问题。如慢性病 毒性肝炎并不是所有患者都有抗病毒治疗 的适应症，不少患者需要长期保肝治疗， 即使是在实施抗病毒治疗过程中，由于在 取得显效前，肝脏炎症反应明显，辅以保 肝治疗也是很必要； 药物性肝炎在停止用药后，可能在相当长 时间内转氨酶不能复常，胆红素持续异常 ，需要适当使用保肝药物，以减轻肝脏损 伤； 急性酒精性肝炎往往伴有短暂的肝细胞损 害，有必要护肝。 目前存在的问题是如何把握病因治疗和保 肝治疗，如何合理用药，今后很有必要组 织相关专家制定符合我国的实际指南，规 范保肝药物的使用，至少可以对非医疗因 素滥用保肝药物的现象起到遏制作用。 二、降酶和退黄治疗能否保肝？二、降酶和退黄治疗能否保肝？ 临床上比较明确的降酶药物有五味子和垂 盆草制剂，目前公认这两类药物能够有效 的降低肝脏转氨酶的水平，但是确切的降 酶机制一直存在争议。争议点主要是降酶 药物的作用，究竟是直接抑制转氨酶活性 ，还是通过保护肝细胞达到降酶效果。 五味子对实验性肝损伤动物确实能降低转 氨酶活性（ALT），但病理组织学检查并无 相应的明显改善，这也难以解释其保肝作 用，通过几十年的临床观察，我认为，对 转氨酶轻度升高者不提倡使用，使用也很 难降到正常水平以下，尤其不应把降酶药 物视为常规的保肝药物而过多使用，有关 降酶机制问题可进一步探讨。 作用机制明确的退黄药物主要有苯巴比妥 和熊去氧胆酸，苯巴比妥的作用机制包括 诱导肝内蛋白促进胆红素运转，使胆红素 与葡萄糖醛酸结合。熊去氧胆酸为亲水性 胆汁酸，其干扰胆酸和鹅脱氧胆酸在小肠 的吸收，从而降低血液中的胆盐。包括胆 红素在内的胆汁成分最初形成于肝细胞， 最初的“胆管”实际上是肝细胞膜的一部分， 因此，胆汁代谢尤其是胆红素代谢异常， 也是肝细胞损害的表现之一。但临床医师 习惯认为转氨酶异常才是反应肝损害，基 于此认识，转氨酶正常而胆红素异常的慢 性乙肝患者不认为是抗病毒治疗的适应症 ，这是值得探讨的。另外，多种外观为黄 棕色的植物制剂是否具有确切的退黄作用 需要进一步对照研究，尤其是要开展机制 研究，避免“以黄退黄”，使人费解。 三、如何界定保肝治疗用药的疗程？三、如何界定保肝治疗用药的疗程？ 至今没有严格的符合循证医学要求的有关 保肝药物疗程的对照研究报道，其次，由 于肝病的病因廻异，不同病期和不同个体 肝损害程度差异也很大。另外，目前生化 检查标志不能敏感或全面的反映和评判肝 损害程度。因此，界定保肝药物的疗程是 非常困难的。 一些关于保肝药物，尤其是降酶药物的停 止使用后，出现的所谓“反弹”，以及如何防 治反弹和处理反弹仅仅是一些个人经验， 这些经验目前仍然被灌输给医学生或低年 资格的临床医生，甚至被写入教科书中。 自从抗病毒治疗后由于耐药而出现的病毒 学反弹，生化学反弹等概念不断介绍给临 床医生后，我们就有可能来讨论保肝降酶 药物停药后“反弹”，这一具有争议提法的合 理性了。 首先，保肝药物停用后为何出现反弹？因 为是被动的保肝而不是病因的治疗，用药 过程中肝损害因素持续存在，一旦停止使 用，反映肝损害的各种指标再度异常就不 足以为奇了。再说降酶药物，用药后肝外 组织中的酶被药物抑制或灭活，肝细胞的 损害一直没有停止过，“肝酶”持续释放到血 液中，降酶药物一旦撤除，血液中的肝酶 随即升高，这是非常容易理解的。 因此，停用降酶药之后出现的“反弹”，与抗 病毒药物耐药后的反弹是有区别的。后者 伴有肝损害的加剧，前者不过是原型再现 。然而，至今仍有不少专家建议保肝药物 应该在转氨酶正常后若干时间方可停药， 或者通过减量而逐步停药，这种个人经验 还在推广之中，值得商榷。 四、从药物的损害看合理使用保肝药物四、从药物的损害看合理使用保肝药物 保肝药物的应用是否合理还不仅要从适应 症和疗程两方面考核，以下两点同样重要 ：第一：用药品种。应该关注几个问题 ： 1、即使是保肝药物，也要通过肝脏代谢， 药物不仅加重肝脏代谢负担，代谢产物也 可能有毒性； 2、任何药物都是有机或无机化学物质，两 种以上的药物在体内相互作用或化学反应 后的产物很难预测，原药与原药，原药与 产物，产物与产物之间，会发生难以计数 的化学反应，根本就无法对使用多种药物 后体内的化学过程做出判断； 3、药物剂型或溶解剂可能有轻微的毒性； 4、药物生产过程繁琐，中间环节很多，也 很难确保药物的高纯度。 我曾治疗过一例转入我科的慢性肝衰竭病 例，该患者在原诊疗医院使用了口服、肌 注和输液三种不同剂型的药物达15种之多 ，其中保肝退黄和促肝细胞药物竟占10种 ，这当然是一个极端例子，但是不可否认 ，临床上的确普遍存在同时使用保肝药物 品种过多的问题，忽略了保肝药物本身的 负面作用，从而有可能使保肝的意义走向 反面。 第二、药物的选择，如前所叙，保肝药物 品种繁多，保肝机制非常复杂，合理选择 保肝药物不仅可以最大程度的发挥保肝作 用，而且可以减少不必要的用药。 例举以下用药建议供参考： 1、没有发展为肝硬化的慢性肝病患者，甚 至在早期肝硬化患者体内的肝脏2相代谢酶 并不缺乏，因此，使用那些旨在提供结合 代谢产物的保肝药意义不大。 2、药物性肝损害以免疫损害占大多数，保 肝治疗宜适当抑制免疫，具有激素样作用 的甘草酸制剂，既可以轻度抑制免疫反应 ，又可以抗炎保肝，具有双重的保肝效果 。至今仍出现在一些医生的处方或医嘱里 ，这是需要从新审视的。 3、绝大多数肝损害是炎症损害，具有抑制 炎症反应的保肝药物都可以供选择，但是 ，对于处于免疫激活状态的慢性乙型肝炎 患者的保肝治疗，如果使用甘草酸制剂， 应更多的考虑第四代产品，或选择其他抗 炎保肝药物。 4、熊去氧胆酸治疗自免肝有特殊效果，应 作为首选，必要时辅以其他保肝药物。 5、促进肝细胞生长的一些生物制剂，目前 在使用上存在着适应症过宽、使用剂量过 大的问题，对于轻中度慢性肝炎，促进肝 细胞再生的必要性不强，而在肝衰竭，如 不能有效的抑制严重肝损害的级联反应， 肝细胞生长环境没有达到根本改善，那么 促肝细胞生长的作用就非常有限。然而在 不少医院，一种“促肝细胞生长素”的使用剂 量，已从10余年前的120mg提高到目前的 300mg甚至更大。 6、有人担忧，慢性病毒性肝炎患者使用保 肝药物，转氨酶正常化后，会影响抗病毒 效果，因而会嘱咐患者停用保肝药物，等 待转氨酶再度升高后启用抗病毒治疗，这 不过是一种误解，机体一旦发生了清除， 肝炎病毒的免疫激活和应答，没有免疫抑 制作用的保肝药物是不可能逆转这个过程 的。 7、多种据称能够为肝细胞提供能量供应保 肝药：如肌酐、细胞色素c、辅酶A、ATP 五、抗肝纤维化治疗的共识与争论五、抗肝纤维化治疗的共识与争论 国内上市和应用甚广的几种抗纤维化药物 ，是多种植物或动物组织集成的中成药， 机制和疗效都是有争议的。传统中医根据“ 活血化瘀、健脾散结、疏肝理气”的理论， 也形成了多种配伍的中药方剂，以治疗肝 纤维化甚至肝硬化。 但是无论是单位药的选择还是混合药的剂 量和使用疗程或治疗效果均需要积累更多 的现代循证医学证据级别较高的研究资料 。至今具有结构明确，药理清楚，作用确 定的抗纤维化药物尚未问世。早先研究较 多的秋水仙碱由于其不良反应太大，没有 批准用于临床，某些在体外实验具有抑制 纤维化的细胞因子，或信号传导通道的某 些物质等，还处于实验研究阶段。 目前，有两点是公认的。一是、针对性非 常明确的病因治疗，仍是防治和逆转纤维 化的最佳手段。二是、不同慢性肝病肝纤 维化的发病机制可能不同，很难寻找和制 备“通用”的抗纤维化药物。但是上述公认的 观点，最近也受到质疑。有人提出肝纤维 化具有共同细胞信号转导通路，因而通过 某种干预行为有望避开肝损害的致病因子 直接抑制或逆转纤维化的过程，我们期待 着这些研究结果尽早问世。 然而，无论未来研究结论如何，仍有3点是 不容置疑。 1、任何抗纤维化治疗措施都不能也不应该 排斥病因治疗； 2、纤维化过程是肝损害的严重表现，抗纤 维化治疗是很好的保肝疗法； 3、任何旨在抗纤维化治疗的措施都不应该 给肝细胞带来进一步的损害。药物安全性 问题必须得到足够的重视。 肝衰竭是最严重的肝病，病理表现为肝细 胞大块或亚大块坏死，肝组织严重破坏， 残存的肝细胞不足以维持正常的肝功能， 尤其是营养物质和化学物质代谢功能的严 重减退，导致全身各器官功能减退，内环 境严重紊乱。未经过肝脏有效处理的代谢 产物在血液内不断的蓄积，进一步恶化肝 细胞再生的环境，形成恶性循环，因此， 任何旨在替代肝脏功能的治疗手段，都有 益肝脏功能本身的恢复。 最有效的肝功能替代疗法是人工肝疗法。 机械人工肝通过有效吸附或过滤体内代谢 产物和过度蓄积的胆红素等，可以在一定 程度上维护和改善内环境稳定，同时也能 够改善残存肝细胞修复和再生的环境，是 各型肝衰竭有肯定疗效的替代疗法，但是 ，与人工肾不同，肝脏的功能远远不