质子泵抑制剂的临床研究新进展.doc

质子泵抑制剂的临床研究新进展罗玉萍、李作东(甘肃白银市第二人民医院 甘肃 730900) 关键词：质子泵抑制剂;消化性溃疡;应用;进展在20世纪初期,以消化性溃疡为主的酸相关疾病一直是一种以外科手术为主要治疗手段的疾病。到1976年第1代的H2受体拮抗剂西咪替丁的出现为酸相关疾病的治疗打开了新局面,使得这类疾病由外科治疗正式转向内科治疗。而1988年上市的质子泵抑制剂(PPI, Protonpumpinhibitor)奥美拉唑,抑制胃酸分泌的作用较H2受体拮抗剂更强大，更持久。PPI日益成为治疗胃和十二指肠溃疡、胃食管反流病(GERD)、吻合口溃疡和卓一艾综合征(ZES)等酸相关性疾病的首选药物。现就质子泵抑制剂的药理和临床研究进展作一综述。1、作用机制胃酸分泌分别受胃壁细胞上乙酰胆碱、胃泌素及组胺3个受体的调节，它们互相影响，最终都通过H+/K+-ATP酶(质子泵，proton Pump)释放H+和Cl-才能形成胃酸。PPI正是抑制了胃酸分泌的最后步骤，所以比别的抑酸药作用都强。2、临床作用2.1奥美拉唑十二指肠溃疡po,20mg/d,24周溃疡可愈合。大量临床与实验证实，本品与H2受体拮抗剂相比愈合率高，临床症状缓解快。对H2受体拮抗剂治疗6周无效的十二指肠溃疡改用本品20mg/d，4周愈合率仍达80%。胃溃疡po,20mg/d，48周即可愈合，对H2受体拮抗剂治疗3个月以上无效的胃溃疡，改用本品20mg/d,8周愈合率为71%。反流性食管炎po,2040mg/d，46周可治愈，并可显著降低食管内酸度。Zollinger-Ellison综合征po,60mg/d为疗效最好的治疗剂量。幽门螺杆菌（helicobacter pylori,HP）近年来研究提出HP的感染与溃疡病的发生及十二指肠溃疡复发有着密切的关系，因此在治疗溃疡的同时根除HP尤为重要，国内外大量的临床实践证实，PPIs杀灭HP的机制为PPIs在酸性环境中活性增强，并可穿透粘液层与HP表层的尿素酶结合，抑制尿素酶活性而达到抑制和根除HP的作用，本品与23种抗生素合用疗效很好，目前临床应用最多的有：克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。2.2兰索拉唑消化性溃疡 消化性溃疡痊愈和症状减轻上，用单剂量156Omg天兰索拉唑治疗48周效果与用2O一4Omg天奥美拉唑效果相似或优异。虽然单剂量兰索拉唑去除幽门螺旋杆菌无效，但是当与2个抗菌剂连用时，30-60mg天兰索拉唑在90以上的病人中可作为有效清除幽门螺旋杆菌的一部分。联用2个以上抗菌药物，用60mg天兰索拉唑治疗4周，在90以上的病人中根除幽门螺旋杆菌的几率最高。幽门螺旋杆菌 幽门螺旋杆菌清除试验中(采用单一、双联、三联疗法)13O0例病人的痊愈率与早些时候的兰索拉唑单一疗法试验结果相似。痊愈率不受处方中药物数量、兰索拉唑剂量及处方根除幽门螺旋杆菌能力的影响。与2个抗菌素合用，在根除幽门螺旋杆菌上，60mg天兰索拉唑与40mg天奥美拉唑、拘橼酸铋钾120mg(每天4次)及300mg天雷尼替丁效果相当，在溃疡痊愈上，兰索拉唑与拘橼酸铋钾和奥美拉唑相似胃-食管返流性疾病 在初期治疗胃-食管返流性疾病(GORD)中在疗程2周症状减轻和4周痊愈上，l560mg天兰索拉唑比150mg雷尼替丁、每天两次优异。用30mg天兰索拉唑和40mg天法莫替丁、治疗4周相比，痊愈率相似，但是法莫替丁治疗组随后的复发较为常见。用如或40mg天奥美拉唑治疗与用30mg天兰索拉唑治疗的GORD痊愈率无显著的统计学差异，但兰索拉唑消除症状比奥美拉唑快。虽然在实验中GORD的痊愈无明显的剂量一效应作用，但3O或60mg天剂量减轻症状较好。GORD基本痊愈后用15和30mg天兰索拉唑或20mg天奥美拉唑治疗12个月，在消除症状、预防复发上无区别，虽然二者均比雷尼替丁或安慰剂优异。Barrett氏食管 兰索拉唑也可治愈耐受H2受体拮抗剂的蚀变，且能保持痊愈。经内窥镜检验证实，用3O-60mg天兰索拉唑治疗8周，Barrett氏食管伴发的食管蚀变的症状消除和痊愈率比用150mg雷尼替丁、每天两次治疗8周的效果好。用60mg天兰索拉唑长期治疗(平均29年)Barrett氏食管，7O的患者痊愈，症状减轻。治疗的12个月期间，30mg天兰索拉唑组因食管狭窄需作再扩张术的病人比300mg天雷尼替丁组要少但大部分病人在治疗的前6个月需实施再扩张术。Zollinger-Ellison综合征 在治疗了4年以上的病人中，60-180mg天兰索拉唑可有效地降低基础酸分泌达95或至10mmolh，使佐一埃氏综合症(促胃液素瘤)病人溃疡痊愈。在有应激性溃疡或吸人性肺炎危险的病人中作的初步研究表明用兰索拉唑治疗是有效的；在手术前的晚上和早晨给30mg兰索拉唑与在术前早晨给150mg雷尼替丁预防吸人性肺炎的效果相当。初步结果显示30-60mg天兰索拉唑可以消除或减少胃肠出血危险。2.3泮托拉唑十二指肠溃疡po,40mg/d，2和4周后愈合率分别为68%和96%。国外多中心研究对比发现本品40mg/d与奥美拉唑20mg/d在2及4周的愈合率与症状缓解率均无明显差异。胃溃疡对于急性溃疡本品与奥美拉唑疗效无差异，但对于H2受体拮抗剂治疗无效的胃溃疡患者，本品4080mg/d，8周愈合率为96.7%，12周愈合率达99%。反流性食管炎 林万隆等总结了国外泮托拉唑对反流性食管炎的疗效，本品40mg/d疗效优于H2受体拮抗剂，与奥美拉唑20mg/d相似，HP 本品与2种抗菌药物联合应用治疗HP感染，其疗效与其他PPIs与抗菌药物合用的结果相似，HP感染根除率接近或达到90%以上。 2.4雷贝啦唑十二指肠溃疡与胃溃疡 本品20和40mg/d服用4周对于十二指肠溃疡与胃溃疡治愈率相似，且与奥美拉唑20mg/d服用4周疗效相同，但其症状改善要强于后者。与其他PPIs相比较，本品在服药后2h便有显著的抑酸效果，即可改善临床症状。日本及欧洲的研究结果表明：本品缓解日间和夜间疼痛的能力优于奥美拉唑。停药2d后本品的作用消失，而奥美拉唑的抑酸作用至少要持续4d。反流性食管炎在服药后24h就有非常显著的抑酸效果，因其可产生剂量依赖性的抑酸强度和持续时间，使胃酸明显降低，血浆中胃泌素水平升高，食管反酸和反流次数明显减少。HP本品可直接攻击HP，且非竞争性地、不可逆地抑制HP的尿素酶。与抗生素合用可达到更大的根除率。 2.5莱米诺拉唑（leminoprazole）本品是日本化学制药公司开发的新品种。是一种兼具抑制胃酸分泌和保护胃粘膜作用的PPI，动物实验结果显示其可提高胃凝胶层粘蛋白的生物合成，刺激胃粘膜前列腺素的生物合成，抑制胃粘膜血管通透性增加，促进胃液分泌。其促进胃溃疡愈合作用包括抗分泌活性和粘膜保护作用，还可阻止非甾体抗炎药物对溃疡愈合的不利作用。 2.6艾美拉唑 本品是奥美拉唑的单一光学异构体，商品名为帕克斯，将于近期上市。口服吸收比奥美拉唑快，因此可更快的缓解症状。阿斯利康公司（AstraZeneca）于11月29日宣布，其质子泵抑制剂艾美拉唑（esomeprazolemagnesium，Nexium）新适应证已经获得美国FDA的批准。FDA批准本品用于降低持续接受非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗的患者发生胃溃疡的风险。新研究显示，对于存在胃食管反流疾病(GERD)和夜间呼吸症状的哮喘患者，使用质子泵抑制剂艾美拉唑治疗，可改善这些患者的呼气流量峰值。2.7 艾普拉唑在国外只有韩国一洋株式会社和美国TAP公司进行艾普拉唑的临床研究。Ho KY等5将艾普拉唑与奥美拉唑在胃溃疡和十二指肠溃疡的疗效方面进行了对比,研究收录了212例胃溃疡患者和306例十二指肠溃疡患者,结果得出5 mg艾普拉唑对溃疡愈合率与20 mg奥美拉唑相似。而艾普拉唑10 mg剂量要优于20 mg奥美拉唑。这个结果与我国国内临床试验结果相同。2.8泰妥拉唑(Tenatoprazole) 泰妥拉唑又称为替那拉唑能显著抑制胃酸的分泌，同时对幽门螺旋杆菌也有抑制作用。与同类型的其它品种相比，临床前研究结果表明泰妥拉唑在抑制胃酸分泌的作用比同类产品如奥美拉唑和兰索拉唑等要强，可见，本品在治疗胃溃疡疾病比同类产品中的其他产品有很大的潜在优势。其抑制H/KATP酶的活性更强，对各种试验溃疡均有效，而且稳定性较其他质子泵抑制剂显著提高。2.9 依莱拉唑实验表明，与奥美拉唑相比，ilaprazole抑酸效果更好，期临床研究显示，ilaprazole 10 mg疗效优于奥美拉唑20 mg。依莱拉唑( Ilaprazole, IY-81149)和泰妥拉唑(Tenatoprazole)小鼠反流性食管炎模型研究证实,依莱拉唑的抑制酸分泌作用明显优于奥美拉唑(Omeprazole),但目前尚无临床研究资料。2.10 Revanex Revanex（Revaprazan，SB-641257，YH1885）是一种isoquinoline(异喹啉)类衍生物，是一种新一代可逆性的质子泵抑制剂，由韩国的柳韩（Yuhan）公司作为抗溃疡药物进行开发。葛兰素史克公司已经获得了该化合物除韩国和朝鲜外的世界范围的开发和市场化授权。2.11 其他BY-574 是SKB公司合成的产品，可抑制五肽胃泌素所刺激的泌酸作用。YH-1238 是YuHan公司研制的产品，具有强的抗泌酸作用，并且不良反应较低，现在韩国进行I期临床试验。CS-526 由Sankyo公司研究开发。曾有报导称，诺华和Sankyo已达成协议共同开发和上市一种以CS-526酸性泵对抗剂为基础治疗胃食管反流症（CDER）的药物。还有很多具有潜力的质子泵抑制剂仍在研发过程中，如艾沙拉唑(Esaprozole)、二硫拉唑(Disuprazole)、somprazan、AZD0865等。 3、小结 目前临床上广为应用的PPIs有5种，而且还有8种尚在临床试验及研制中。有证据表明，今后反流性疾病或由于酸分泌异常引起的胃肠疾病会增加，可逆性质子泵抑制剂将成为质子泵抑制剂研发的主要方向。参 考 文 献1刘志胜,韦秀芝.质子泵抑制剂的临床应用进展. 内科J,2007,4(2):650-6512毛煌，佘佳红，袁伯俊.苯并咪唑类质子泵抑制剂的药理和临床研究进展. 中国新药杂志J，2006，1(15):17-213刁幼林，于建华.苯并咪哇类质子泵抑制剂的药理学研究进展 J实用医药杂志，2003，20(12):952-953.4谭跃洛赛克治疗上消化道出血J.中国新药杂志，1994，3(2):15一16.5裴瑛，王宝思，陈寿坡，等.兰索拉哇治疗十二指肠演疡的疗效观察J ，中华内科杂志，1995，34(9):606-607.6裴瑛，王惠吉，于中价，等.浮托拉哇与奥美拉哇治疗十二指肠溃疡的对比研究J ，中国新药杂志，2000，9(2):117-119.7郑日男.拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和埃索美拉唑对反流性食管炎患者症状缓解的比较研究.胃肠病学和肝病学杂志J,2009,（07）8韩英.新型抑制胃酸药物的研究现状及进展.华北国防医药J,2006,4(18):284-2869高文,胡伏莲.根除幽门螺杆菌研究进展J.中国处方药,2006,(50):36-38.10李贤福.埃索美拉哇致面部浮肿1例J.中国新药杂志，2005，14(3):368.11 Kil BJ, Kim IW, Shin CY,et al. Comparison of IY81149with omeprazole in rat reflux oesophagitis J.AutonPharmacol, 2000,20(5-6):291.12 Ho KY, Kuan A, Za o F,et al. Randomized, parallel,double-blind compa