SPM脑功能研究平台及应用-复旦大学附属华山医院PET中心.doc

SPM脑功能研究平台及应用复旦大学附属华山医院PET中心 左传涛神经精神活动伴随着能量代谢，因此可以用18F-FDG PET糖代谢显像研究人脑的生理功能及病理状态，PET的应用使得人类历史上第一次无创伤性在活体观察到在视、听、思考、记忆等行为和心理活动状态下中枢神经系统相应特定功能区的局部脑葡萄糖代谢变化，也观察到帕金森病、痴呆、癫痫、精神分裂症、Huntington舞蹈病等神经精神疾病的局部脑葡萄糖代谢变化特点，为脑退行性及功能性疾病的诊断提供客观的影像标准。而PET在临床和科研方面的应用价值也离不开放射性药物、设备、图像分析方法及正常人脑数据库等的进展，随着研究的深入，这些技术的进步亦带动PET的发展。1脑PET放射性药物PET所用的放射性示踪剂均为正电子核素标记药物，通过不同的正电子放射性药物，PET可以无创地、动态地、定量地研究特定标记物在人体内的化学过程和生化生理过程，在活体水平研究生命物质的代谢，研究受体的分布和功能，研究基因调控的变化等，它使核医学上了一个新台阶，达到了真正意义上的分子水平。2 PET设备的发展在功能影像学的临床应用和科学研究中，与靶组织相结合的配体是极其微量的，这就要求用于显像的PET仪器有更好的空间分辨率和灵敏度，在神经系统的显像方面往往要求有细微的解剖结构的显示，因此在这方面的要求会更高。随着新晶体、新材料的出现和新的晶体切割技术在PET探头中得以应用，更有效的提高了PET设备的灵敏度和分辨率，如硅酸镥（LSO），硅酸钆（GSO）及硅酸钇（YSO）晶体应用提高PET的探测灵敏度，晶体切割技术从88到1313提高PET的空间分辩率，PICO 3D/HD/TOF应用更有效的增加了PET的灵敏度和图像的对比度，使脑部的结构较PET初期的图像大为提高。LSO 晶体的优势包括：比BGO晶体更短的余辉时间；更高的相对光输出量；相同放射性活度下计数率增加；进行超短半衰期正电子核素的全身显像（如11C等）；11C标记的示踪剂可以很好地弥补18F-FDG的缺陷，对拓展PET诊断项目具有极其重要的作用，但11C的半衰期仅20 min，使用LSO等 晶体技术会使11C标记的示踪剂的优势充分发挥出来，完成11C标记药物显像的最佳选择之一。另外，Micro PET的出现为小动物活体生理生化的研究提供了有利的功能显像武器。90年代中期，得益于晶体材料和探测技术发展，Micro PET的研究取得了长足的进步，在神经方面的研究使PET在设计上日趋势完善，并先后推出分别专用于啮齿动物和灵长动物的商业机型。高分辨率的Micro PET，能在活体动物，甚至转基因小鼠和人类疾病模型小鼠上进行活体内“生理过程”显像，直接获取组织动态的神经生理或生化变化，从分子水平得到靶器官的功能信息，尤其在神经新药开发方面，Micro PET的出现有助于从基因分子水平进行新药研究与开发。图像融合技术的发展极大地增强了PET的生命力。PET/CT实现了功能与解剖结构的同机图像融合，克服了两者单独显像时的局限性。除了PET/CT外，PET/MRI的将更充分结合PET和MRI在脑临床及研究中的这两大利器，为人类不断认识脑、保护脑、创造脑提供重要的手段。Micro PET与Micro CT的融合将对新药研制与开发提供了新的技术手段。3脑PET图像分析方法目前常规对脑FDG PET图像研究方法主要采用传统的ROI(感兴趣法)，通过勾划ROI，计算区域内的放射性计数，与参照区放射性相比后得到的数值进行统计分析，从而得到结果。ROI虽然直观、方便，但主观性强、重复性差，容易漏掉PET图像间的小区域像素差别，并且PET图像提供的是功能信息，研究者需要同时借助MRI通过图像融合才能精确确定ROI边界，因此PET的功能显像的价值在临床和科研方面受到了一定的限制。Phelps和Huang曾在Sokoloff的动力学模型基础上，考虑了去磷酸化过程，修正了动力学模型，既为现在通用的三室模型，FDG的三室模型由血浆FDG、脑组织FDG和组织中的FDG-6-PO4这三部分组成，FDG-6-PO4不再进一步参与代谢。在平衡状态下，葡萄糖利用率为一常数，假设没有糖原合成与分解，那么，葡萄糖的磷酸化率等于糖酵解率，且糖酵解过程中任何一步的速率等于糖酵解总过程的速率，这样测定处于滞留和平衡状态的FDG-6-PO4即能计算出葡萄糖的代谢率。葡萄糖代谢定量的方法在临床和科研中比较繁琐，在葡萄糖定量过程中，要不停地从动脉中采血，测定血液中放射性示踪剂及其代谢产物的含量，并且需要对受检部位脑进行动态显像，最后通过葡萄糖定量公式得到各脑区的葡萄糖代谢率，因此在临床和科研中葡萄糖定量方法并不常用。鉴于ROI方法的缺点和葡萄糖定量分析的繁琐性，英国Hammersmith医院的Friston KJ等开发的统计参数图(Statistical Parametric Mapping，SPM)软件很快替代手工的ROI方法，成为国际上脑功能影像学研究的公认方法，在国内SPECT和PET脑功能研究中有初步的应用。SPM是建立在通用数学软件包MATLAB基础上开发的图像分析系统，MATLAB是MathWorks公司于1982年推出的一套高性能的数值计算和可视化数学软件，在SPM软件包内并没有后缀为.exe的可执行文件，SPM的运行必须依赖于MATLAB软件。SPM最初的开发是针对于脑功能激活实验的H218O PET研究，但考虑到18F-FDG在脑内的分布与H218O有相似之处，因此，近年来有研究者将SPM直接用于18F-FDG的PET脑成像研究。SPM是结合受试者PET图像和统计方法的软件，通过对PET图像中体素之间所含差异值的统计比较，其参数统计模型假定于每个体素上，再使用一般的线性模型去观察图像体素水平上的变化，然后生成统计参数表。SPM的优点包括：SPM是针对于像素水平的图像统计分析方法，图像皆由像素所组成，SPM即是以整个三维图像中的所有像素作为分析对象，并以像素作为最小的分析单位，获得每个像素所包含的信息大小，然后对每个像素的数值大小进行统计检验，将统计上有意义的像素提取出来得到统计推断图；在对不同采集次数以及不同被观察对象间的PET图像进行比较时，PET图像的空间位置应一致，SPM可以对PET图像进行归一化，应用塑性变形的原理，与PET模板相匹配；在单个研究对象多次采集时，并不能保证研究对象每次头位一致，因为每个研究对象的头是刚性结构，SPM中有进行移动校正的Realign模块，通过容积融合的概念对单个个体的多次PET图像进行移动、位置校正，达到同一个体多次PET检查后头位的一致；因为SPM可以精确配准某个像素对应的解剖学位置，因此可根据Talairach图谱确定统计有意义点的坐标和功能脑区；SPM可以对PET图像进行像素值大小的标准化处理，从而避免被研究对象之间的像素总体差异（如：注射放射性药物量不同等等）而掩盖局部像素之间的差异；可与SPM内部的MRI模板进行图像融合；可重复性强；有显著意义的区域可以融合到标准MRI空间模拟图中，精确地以图形的方式显示显著性区域，或得到这些区域的统计参数。因此SPM在脑功能分析方面比传统的ROI方法更有优势。通过SPM分析可将患者脑FDG图像与年龄、性别等匹配的一组正常人进行比较分析，获得与正常人相比，患者脑内葡萄糖代谢增高或减低的区域，进而与特定疾病的脑功能模板比较，对特定疾病的确诊有重要的价值，如帕金森病与帕金森综合症的鉴别诊断等。SPM不仅在脑FDG显像图的定量比较中有重要的临床诊断与定位价值，在脑受体及多巴胺转运蛋白显像的定量评价中也有独特作用。复旦大学附属华山医院PET中心左传涛等联合应用SPM和ROI对多巴胺转运蛋白PET显像进行比较分析，结果显示，早期和晚期PD双侧壳核DAT较健康对照组减少，尤以患肢的对侧壳核最为明显，作者联合应用了SPM和ROI方法，优势互补，前者能够在空间标准化的脑图像上明确功能区定位，便于在全脑内客观识别局部的改变，而后者可方便、直接地获得功能脑区的半定量值，建议此方法也可在其他脑受体显像和代谢显像中合理应用。另外，针对于SPM分析在单个个体系列分析中的局限性，可通过非线性的空间变换将PET图像映射到Talairach坐标系，根据Talairach图谱中脑功能区的坐标，从个体的三维PET图像中自动地提取出功能区，利用体素的灰度值计算放射性计数，从而从三维角度分析不同刺激条件下个体脑部功能区活动情况，这也是将来PET功能图像分析中的一个研究方向。4正常人脑PET数据库的建立正常人脑葡萄糖代谢的增龄性变化随着年龄增加而逐渐降低,包括糖酵解和有氧代谢。在结构上主要表现为新皮质、基底核和背侧丘脑、端脑及髄核等部位的糖代谢水平下降。Eszter等通过比较正常27月龄与3-4月龄的Wistar大鼠，发现老龄大鼠的海马、端脑、间脑、髄核区脑葡萄糖代谢明显降低，可能原因与随着老龄化脑毛细血管尤其下丘脑、室旁核附近的毛细血管逐渐出现畸形,毛细血管的密度逐渐减少有关。应用FDG PET研究一组年龄范围在5天到1年的婴儿来探讨发育中人脑葡萄糖代谢的变化情况。5天龄到26天龄的婴儿，脑葡萄糖代谢占优势的部位是初级感觉运动皮质、丘脑、脑干和小脑蚓部，联合皮层和基底节的代谢相对较低，提示此阶段脑功能主要用于支配完成初级固有的反射活动。至12周，基底节和颞、顶叶皮质代谢明显增高。1岁时，包括额叶在内的脑葡萄糖代谢已接近成人，而额叶认知功能在9个月左右已经具备。在正常老化过程中，大脑皮层尤其是额叶皮质随年龄的增加而减低，基底节、海马、丘脑、小脑、前联合、后联合和视皮层的代谢随年龄变化不大。因为皮层代谢的减低，所以基底节与皮层的比值和小脑与皮层的比值反而增高，尤其是基底节/皮层比值的增高在PET脑图像上出现特异的表现，即壳核代谢相对于周围皮层增高，形象地称之为“水落石出”征象。目前脑PET主要仍是医师根据个人经验通过视觉分析进行影像诊断，尽管SUV值的出现使得PET诊断有了一定的依据，但并无一个比较统一的诊断标准。因此有必要通过多中心的合作，收集大量正常人脑PET图像，对其进行标准化并分区测量各脑区SUV值，建立一个基于18F-FDG PET的正常人各脑区葡萄糖代谢标准数据库，为功能性脑疾病的PET诊断提供客观的参考值和诊断标准，避免肉眼观察的误差，并满足不同医疗机构交流、远程会诊的要求，为神经功能网络数据库的建立和交流打下基础。复旦大学附属华山医院PET中心陈丽敏等对318名正常人脑PET图像按年龄分组后应用Scenium软件对图像及数据进行处理和分析，建立了该PET中心正常人脑葡萄糖代谢标准数据库，数据库显示各脑区葡萄糖代谢随年龄增加呈递减趋势，31-40岁、51-60岁年龄段明显；减低显著脑区有额叶、颞叶、岛叶、扣带回及基底节，左侧较明显；小脑、杏仁核、海马及海马旁回减低不明显。但仍有不足之处在于地域、文化、受教育程度、性别等诸多因素均可能对脑部发育及老化发生的影响，因此有多中心合作建立脑PET数据库是必须的；同时，正常人脑各脑区葡萄糖代谢标准数据库有助于正常与非正常人之间的鉴别，对于不同的脑功能性和退行性疾病，可以通过建立相应脑疾病的数据库，使脑疾病的诊断更直观和客观。5.脑生理激发试验的研究与PET脑功能成像神经精神活动伴随着能量代谢，所以可以用FDG-PET影像研究人脑的生理功能，PET的应用使得人类历史上第一次无创伤性的在人体观察到在视物、听音乐、听故事、肢体活动、记忆、焦虑和性兴奋等行为和心理活动状态下，中枢神经系统相应特定功能区的局部脑葡萄糖代谢率（LCMRGlu）变化。为了研究脑部结构所支配的功能，可以通过外部各种刺激如感觉、运动和认知等来激发脑内各种功能区，然后观察脑内各区的FDG代谢改变情况，从而确定支配各种功能的脑区。为了解释外界刺激后脑FDG的改变情况，必须确定刺激前受试者处于休息状态，休息状态的定义包括不接受外界视、听刺激，静止不进行任何运动，不进行特殊的思维活动，在这种状态下却有一些有趣的发现。Mazziotta等发现视听封闭的情况下一些人的右大脑半球葡萄糖代谢受抑，视联合皮层、上颞叶的后部和下额叶存在一定的不对称性，而当没有视听封闭时，这种不对称性消失。当正常人处于柔光和轻声的房间内时，整个脑的FDG摄取左右对称。在外界刺激或肢体运动时，所对应的特定脑区的LCMRGlu出现相应的变化，如单侧手指运动时对侧中央前回及辅助运动皮层皮质的LCMRGlu增加，单耳听有兴趣的故事时对侧颞叶上部的代谢率增高，单纯音乐旋律（无歌词）刺激时，主要为右侧颞叶代谢率增高；语言和乐曲同时刺激则双颞叶和额叶代谢率都增高；单纯回忆乐曲而不进行形象思维仅见右侧颞叶代谢率增高；回忆乐曲同时进行形象思维则可见左侧颞叶放射性也增高，上述局部葡萄糖代谢率增高约20%-25%，这些研究表明人的神经精神活动受特定脑功能区支配，LCMRGlu研究结果部分与经典的解剖学功能区定位一致，与临床上见到的特定脑区受损引起特异类型失语的现象相符，而有些发现是新的知识。视觉刺激可以引起脑内多个脑区代谢的变化，Phelps首先发现复合光刺激增加可以引起距状裂和距状裂周围皮质的代谢增加，无论是单眼还是双眼的光刺激都可以引起这些区域对称性的代谢增加，这与经典的解剖学概念一致，即一侧眼的传出神经中有一部分神经纤维要交叉到对侧的枕叶皮层；看可变方向的高对比度黑白线条可以引起对侧距状裂皮层代谢明显增加，另外，距状裂两侧皮层的反应取决于光刺激的频率，频率5Hz的光刺激可以引起距状裂后区的代谢增加9%，而10Hz的光刺激可以使代谢增加10%，这与Fox应用PET测定脑血流量的研究结果一致，即距状裂皮层对频率为816Hz的光刺激所产生的反应最明显。一些研究者研究视觉通路上不同部位存在病变的患者对光刺激的反应，他们发现：视交叉处存在病变引起颞侧偏盲的患者在给予10Hz频率单眼全视野光刺激后，外侧膝状体前部基本没有代谢的增加，说明传入神经通路的受损，而在CT和MRI上却未发现任何结构上的改变；一例双侧偏盲的患者给予双眼全视野的光