肺癌PETCT显像-复旦大学附属华山医院PET中心.doc

肺癌PET/CT显像复旦大学附属华山医院PET中心 赵军2002年中国癌症控制策略研究报告中指出“肺癌是我国的第一大癌症”，国内外日趋公认肺癌的“两个第一”，即发病率第一，死亡率第一。2000年全球肺癌新发病例120万，死亡110万。中国的肺癌发病率及患病绝对人数均占全世界的第一位。肺癌的发病病因相关危险因素主要包括环境污染、吸烟、职业接触、精神因素以及遗传基因易感性等，其中吸烟是目前公认的肺癌病因中最重要的因素，有吸烟习惯者肺癌发病率比不吸烟者高10倍。肺癌的组织学分类按癌细胞形态特征通常分为以下几种类型：鳞状上皮细胞癌，简称鳞癌，为肺癌中最常见的一种类型，约占50；未分化小细胞癌约占20；腺癌大多起源于较小的支气管粘膜分泌粘液的上皮细胞，多见于女性，发病年龄亦较小，约占20；细支气管肺泡癌是腺癌的一种特殊类型，在各类肺癌中约占3，女性较多见；未分化大细胞癌 不多见，约半数起源于较大支气管，癌肿体积较大；支气管腺瘤起源于支气管粘膜下粘液腺及腺管上皮细胞的一组原发性肺、支气管肿瘤，发病率较低，仅占2左右。此外，少数肺癌可以在同一肿瘤的不同部位存在不同的组织学类型。较常见的是腺癌中有鳞癌组织，亦可在鳞癌中有腺癌组织或鳞癌与未分化小细胞癌并存。肺癌的扩散和转移途径一般有：局部直接蔓延扩散、淋巴道转移、血道转移、气道播散。一、PET/CT肺肿瘤检查适应证1肺癌TNM分期和再分期；2肺部占位病变良、恶性的诊断与鉴别诊断； 3早期监测和评估放、化疗疗效；4肺癌治疗后肿瘤的纤维化瘢痕或放射性肺炎与肿瘤残余及复发的鉴别诊断；5不明原因的胸腔积液检查；6临床上首先发现肿瘤转移灶或副癌综合征，需要进一步寻找肿瘤的原发灶；7指导肿瘤放疗计划的制定，提供肿瘤代谢信息；8帮助确定肿瘤的活检部位； 9评估恶性病变的分化程度及预后。二、PET/CT在肺单发结节（SPN）良恶性鉴别诊断中的应用据2001年符合EBM的一组2572例综合分析，18F-FDG PET鉴别诊断SPN灵敏度为96%，特异性80%，FDG PET阴性预测值较高，一般可达92-96%。PET/CT实现了解剖结构和功能两者图像的同机融合，将PET和CT两者的优势联合，因此认为18F-FDG PET/CT显像是评价肺部结节最可靠的无创性诊断方法。表1 FDG PET和PET/CT在肺部单发结节鉴别诊断中的评价作者时间病例数灵敏度（%）特异性（%）准确性（%）阳性预测值（%）阴性预测值（%）Dewan199533100%78%94%93%100%Duhaylonsod19958797%82%92%92%92%Gupta19966193%88%92%95%82%Lowe19988992%90%91%94%84%文献综合2001125596%73%90%91%90%Nomori200410190.5%71.1%83.283.881.8Herder200436（SPN10mm）9377837294丁其勇2005609093.391.793.190.3葛全序20052793.37585.282.490陈香20066093.988.991.791.292.3邱贵华20065685.789.972.3Yi20061199688939492*2005年以后资料均为PET/CTFDG PET对肺癌的诊断阳性预测值相对较低，这是因为其假阳性存在，活动期炎症或感染过程，如结核、曲霉病、炎性假瘤、肉芽肿等都可摄取FDG。肺结核在我国较为常见，每年均有新发病例，在与肺部肿瘤鉴别诊断时应予重视。陈旧性结核与稳定期结核FDG PET显像病灶一般不摄取FDG。显像阳性的肺结核往往是增殖性病变或以增殖性病变为主的结核结节，此类病变有大量的类上皮细胞、郎罕巨细胞和淋巴细胞等，外缘包有网状纤维，这些细胞代谢旺盛，摄取FDG而呈阳性。结核FDG PET表现的多样性，在PET肿瘤诊断中应警惕结核的可能存在。背景不清晰的多发高代谢病灶结合PPD试验阳性，应考虑到结核的可能，可进行抗结核治疗，并进行密切临床随访观察。以下几种方法有助于肺结核与肺癌的鉴别诊断。1）PPD试验；2）肿瘤标志物测定，如CEA, NSE, CYFRA21-1, SCC，VEGF等；3）双时相显像（Dual time point）：一般以SUV=2.5作为良恶性鉴别界值。恶性病变FDG摄取随时间延长而增加，相反良性病变FDG摄取下降或保持不变。Hickeson等对141例肺结节病人进行双时相检查，结果示双时相显像明显提高FDG PET诊断肺结节的准确性，双时相与单时间点诊断的灵敏度分别为95.7%，88.3%，阳性预测值分别为92.8%，91.2%。我们对32例肺癌患者和15例肺良性病变患者行双时相显像，结果示以SUV升高30%为阈值，良恶性鉴别诊断灵敏度、特异性和准确性分别为90%、100%和93.3%。4）11C-醋酸、11C-Choline显像：台北荣民总医院刘仁贤等应用FDG和11C-Acetate（ACE）联合PET显像诊断肺结核，10例活动期结核FDG阳性而ACE均为阴性，FDG结合ACE PET诊断灵敏度为100%，特异性为83%，单纯FDG PET诊断结核的特异性仅为44%。Hara等研究发现，14例结核患者18F-FDG的SUV随着病灶体积的增大而增高，而11C-胆碱的SUV一直稳定在2左右，但97例肺癌患者两种显像剂的SUV均升高。我们初步临床应用结果表明，11C-Choline与18F-FDG联合显像有助于SPN鉴别诊断。田嘉禾等18F-FLT和18F-FDG肺结节多中心前瞻性研究结果表明，55例患者中16例为肺部恶性病变，16例为结核，23例为肺部良性病变，18F-FDG灵敏度和特异性分别为87.5%和58.97%，18F-FLT灵敏度和特异性分别为68.75%和76.92，两种显像剂联合应用灵敏度和特异性分别为100%和89.74%，以18F-FLT与18F-FDG SUV比值0.40-0.90作为阈值可以很好地鉴别上述3个组别。在临床实践中，细支气管肺泡癌、类癌、含粘液成分高的肿瘤、高分化肿瘤及小病灶（1cm）等可出现假阴性。 对2cm低/无代谢肺结节，观察肺结节的形态比代谢更为重要，要重视薄层CT及MPR矢状面/冠状面重建。当结节为恶性的可能性较小时，应用 CT对肺结节进行随访复查（3，6，9，12，18，24个月作CT随访），当结节稳定时间超过24个月，可以认为结节是良性。三、FDG PET/CT在肺癌TNM临床分期中的应用非小细胞型肺癌（NSCLC）有否淋巴结转移对诊断、治疗方案选择和病人的预后至关重要，准确的分期可以避免不必要的治疗，达到减少医疗费用，延长生存期和提高生活质量的目的。2003年第39届美国临床肿瘤年会（ASCO）推荐指南中将PET显像作为肺癌临床分期检查非创伤性检查方法之一，晚期NSCLC CT未显示远处转移迹象，建议PET检查，临床可手术的NSCLC，胸部CT发现纵隔淋巴结最小径1cm或PET检查阳性者，建议活检。对PET发现的肾上腺或肝脏孤立性病灶者，如肺部有手术条件须行活检排除转移；对PET发现骨骼病变而原发肺部病变可以手术，须组织学或其他影像学证实。PET/CT集中了PET反映肿瘤的生物学特性和CT的清晰解剖结构两方面的优势，显著提高诊断和分期的准确性。PET/CT肺癌分期诊断能够为肺癌的诊断和治疗节约费用，主要是因为准确的分期诊断：1）在常规CT阴性患者中发现纵隔淋巴结受累，避免不必要的外科手术；2）CT提示纵隔淋巴结受累，如果PET显像阴性则术前不必行纵隔镜；3）发现远处转移，避免不必要手术及其并发症治疗产生的费用。由于PET显像提高了分期诊断的准确性，所以PET显像后可避免不必要的其他检查费用以及提供个体化的治疗方案。（一）T分期T分期主要依靠能提供精细解剖结构的CT， PET反映肿瘤的代谢情况，在鉴别肺部病变的良恶性有优势。PET/CT根据CT的解剖信息评价肺癌对胸壁、周围血管支气管及纵隔的侵犯，又结合PET提供的生物学信息提高了对T分期的准确性（表2）。Lardinois等研究40例NSCLC患者，结果显示，对肿瘤原发病灶，CT，PET, PET和CT联合诊断，整合性PET/CT诊断正确率分别为58，40，65，88；分期不正确的比例前三者分别为22，20，22，而PET/CT只有2。另外，PET/CT对胸壁和纵隔受侵犯情况的检测也优于其它三种方法。Antoch等研究结果也同样显示PET/CT对肺癌T分期的评价比单独的PET和CT更精确。PET/CT由于能准确显示肺内、胸膜及纵隔内病变的肿瘤活性程度，还能为穿刺活检或胸腔镜活检选择最佳的部位，提高这些创伤性检查的成功率。值得注意的是，由于PET/CT的扫描是在浅呼吸状态下获得的，由于呼吸运动的影响，肺内1cm以下的小结节因容积效应可能被遗漏，而且受PET分辨率的影响这些小结节FDG常表现为假阴性。而肺内小结节的检出和准确定位对于肺癌的分期具用重要意义：与原发灶同一肺叶内的转移结节为T4，而原发灶外肺叶的转移结节为M1。Allen-Auerbach等对142例肺癌患者进行研究，发现34患者的标准胸部CT扫描较PET/CT多发现125个肺小结节（3.41.6mm，大小 1-9mm），所有这些结节均未见FDG摄取。因此认为常规的PET/CT检查对NSCLC的分期提供的信息还不足，建议PET/CT诊断时需仔细对照近期的标准胸部CT图像，必要时可在检查结束后加做标准胸部CT采集。近来有研究认为吸气末低剂量CT扫描（120kV，20mAseff）已能显著提高对肺小结节的检出率，因此可在常规显像后加扫低剂量标准CT扫描（low-dose MDCT），从而在准确诊断疾病的同时最大限度减少患者的辐射剂量。表2 FDG PET/CT对肺癌T分期的评价作者时间病例数检查手段准确性（%）Lardinois200340PET/CT98PET80CT78Antoch200327PET/CT96.3PET74.1CT70.4Shim2005106PET/CT79CT86崔勇200549PET/CT90CT74张成琪200566PET/CT92.4CT74.2宋吉清200554PET/CT92.6CT74.1De Wever200650PET/CT86PET68CT46（二） N分期 CT主要依靠淋巴结的大小判断转移，一般以10mm为标准，而有的转移淋巴结体积并不增大，因此区分肿大的淋巴结是否由肿瘤转移或炎性增生引起，小的淋巴结有否肿瘤的转移尚有缺陷，因而限制了CT的诊断价值。研究表明PET在淋巴结分期上优于CT，但是单纯PET对淋巴结的准确定位有一定困难，近肺门区的异常放射性浓聚的淋巴结很难区分究竟是在肺门还是纵隔内（即N1或N2的鉴别），特别对伴有肺不张或术后解剖结构改变的病人，由于纵隔偏移，单个异常放射性浓聚的淋巴结就更难准确定位。而按国际肺癌TNM分期标准，肿瘤转移至同侧肺门为N1期，转移至同侧纵隔内为N2期。对T1M0病人来说，N1、N2的确定分别为肿瘤a、IIIa期，两者决定的治疗方案不同，对病人预后的影响也有很大差异。PET/CT既可以发现异常的淋巴结又可以对淋巴结进行精确定位，这种精确定位可以提高对N1和N2的分辨力，使其对淋巴结的分期更准确。已有多项研究发现PET/CT对纵隔淋巴结的分期优于单独的PET和CT或PET和CT的联合分析（表3）。不过，PET/CT在诊断淋巴结转移时要注意与炎症、结核、结节病等导致的假阳性鉴别。研究认为，对于CT显示有钙化或密度高于周围大血管的淋巴结即使PET阳性也考虑良性淋巴结。而对于没有钙化或CT值较高的PET阳性淋巴结，即使在1cm以下也考虑肿瘤转移。Kim等以此为标准发现所有16个肺癌患者的23组阳性淋巴结均获得正确诊断。对于CT等常规检查诊断T1N0的肺癌临床医生一般不会选择行纵隔镜检查，因为此类患者淋巴结转移的几率仅5-15。但也有研究发现其转移率可达22。PET/CT的高阴性预测值有助于筛选不需要行纵隔镜检查的T1患者，而PET/CT发现的阳性淋巴结可指导纵隔镜等微创活检。另外，主肺动脉窗、前纵隔及隆突下后方的淋巴结是标准颈部纵隔镜较难到达的部位，经颈纵隔镜约有8%的假阴性率，其中57以上的假阴性是这些难采样部位的淋巴结所导致的。如果PET/CT检出这些部位的高代谢淋巴结，可指导对这些淋巴结进行其它的活检方法，如前纵隔镜、经皮或经气管穿刺活检、食管超声内镜检查指导的细针穿刺（EUS-FNA）等，提高分期的准确性。近年来随着PET/CT的价值越来越被临床医师认可， PET/CT中CT性能的也在不断提高，如16层、64层MSCT，已由开始的作为一种衰减校正方法发展至现在的可以提供诊断性信息的diagnostic CT。MSCT空间分辨力高，并具有强大的后处理能力，包括多平面重建 (multiplanar reformation , MPR) 、表面遮盖显示 (shaded surface display , SSD) 、容积重建技术(volume rendering , VR) 、仿真内窥镜(virtual endoscopy , VE)等。更有意义的是，目前的PET/CT融合技术能将PET的功能信息与MSCT提供的三维信息如仿真纵隔镜、支气管镜等融合，获得四维容积融合图像（4D），进一步提高T、N病变的定位和诊断的准确性。（三）M分期肺癌远处转移对决定能否手术及其预后起关键作用，常见的转移部位为肝、肾上腺、骨骼和脑等。终末期肺癌患者尸检发现，肺癌胸外转移占93，常见转移部位有肝（占1040）、肾上腺（1838）、脑（815）、骨骼（38）、腹膜后淋巴结（1129）、肾（1623）等脏器。PET/CT在肺癌M分期诊断中的价值体现在从拟手术切除的肺癌患者中发现常规影像学检查不能发现的远处转移灶，以及将良性病变从常规影像学不能确定的病灶中与恶性病变鉴别开来，确定肺癌的可切除性，制定合理的治疗方案。对于II-IIIA期患者而言，PET/CT显像毫无疑问在确定肺癌可根治性治疗上非常有效。Antoch等研究结果显示，CT检测出4个病人的14个转移灶，PET检测出2个病人的4个转移灶，PET/CT检测出4个病人的17个转移灶。Lardinois等发现PET和PET/CT均能发现未知的远处转移病灶8例，但PET只能正确定位其中6例，另2例联合PET和CT分析也未能定位，而PET/CT对这2例都可以明确定位。肺癌肝内转移通常为非孤立性病灶，而且多数病灶由B超或CT检查可得到诊断。没有资料专门研究NSCLC的肝脏转移，不过对NSCLC分期的研究显示PET比CT更准确，主要因为前者特异性更高。一项对多种类型肿瘤的研究显示PET的灵敏度、特异性分别为97、88，而CT分别为93、75。PET价值在于能鉴别诊断常规显像诊断不明确的病灶，如一项研究显示，PET提示11例病人肝转移可能，其中2例常规显像阴性，9例常规显像诊断不明确，另外PET也排除了4例常规显像可疑的病灶。值得注意肝脓肿、肝脏寄生虫病等也可出现FDG摄取的假阳性。 一般双侧的肾上腺肿大或肿块基本可以确定为转移，如为单侧肿块则需排除腺瘤后方可诊断。20的NSCLC病人明确诊断时已有肾上腺肿块，其中2/3为无症状的肾上腺腺瘤。这种孤立的肾上腺肿块的性质决定肺部肿瘤的手术指征，常需进一步穿刺或活检检查（病理），PET是一种评价肾上腺占位的有效方法，其对肾上腺转移的检出灵敏度高。以肾上腺放射性摄取高于肝脏作为诊断肾上腺转移的准确性可达到92以上，部分肾上腺腺瘤可能导致假阳性。CT上诊断不明确的病灶如果PET上阴性通常不是转移灶。但对肾上腺的小病灶判断时要特别小心。Yun等建议把肾上腺病灶的摄取程度与肝脏的摄取作比较分析，可提高诊断的特异性。腺瘤常是低摄取，等于或低于肝脏的摄取，而转移灶常是高摄取。但即使是后一种情况，如果要排除病人接受积极性治疗的可能性仍需对FDG摄取阳性的肾上腺病灶作病理证实。不过PET/CT由于能同时提供CT信息，更进一步提高了诊断的确定性和准确性，如可以检出部分由于瘤内出血或坏死导致的PET假阴性的转移瘤。 99mTc -MDP骨显像是临床诊断骨转移灶的常规方法，其灵敏度高，大约为90，但缺乏特异性，如外伤、代谢性骨病、骨质疏松、关节病、关节炎等均可出现骨显像的假阳性。肺癌骨转移中溶骨性改变更多，文献资料显示PET诊断肺癌骨转移的灵敏度与骨显像相似，但其特异性更高，可达98。美国NCCN关于肺癌诊疗指南中指出对肺癌的骨转移诊断18F-FDG PET可取代骨显像。但是通常意义的全身PET显像并不包括下肢和颅骨，因此这些部位的转移病灶PET会遗漏。美国第51届核医学年会中提出真正意义的全身显像（True whole body），Osman等报道84例非小细胞肺癌有25%的骨转移病灶位于常规采集视野之外（包括下肢16.6%、上肢4%和颅骨4.6%）。我们建议对晚期肿瘤全身转移及黑色素瘤应进行TWB PET显像。18F-FDG PET/CT对脑转移的检测没有优势可言。因为正常脑组织葡萄糖呈高代谢，PET检测脑内转移的灵敏度低，PET不太适合检测脑内的转移。当一些较小的脑转移灶（5mm）位于高代谢活性的大脑皮质时，PET较难分辨，而且脑转移瘤在PET的表现也多种多样，可以表现为高、低代谢活性或与正常脑皮质活性相同，可以出现中心代谢的缺损，高代谢的周边组织往往因脑水肿而代谢减低。对肺癌怀疑有脑转移患者，脑部PET显像建议在全身检查结束后进行（延迟显像），这样可提高脑转移灶的检出率。我们认为延迟显像、11C-Choline、11C-MET以及CT上脑转移的异常影像如脑内异常密度灶、指状水肿等对脑转移诊断均有一定的帮助，但对高度怀疑脑转移而PET/CT检查阴性者，建议增强MRI检查，MRI被认为是脑内转移灶诊断的最佳方法。PET还能检测出不太被重视部位的转移灶，如常规CT隐匿部位的肺内小结节病灶、软组织内的病灶、皮下结节、腹膜后淋巴结或触诊阴性的锁骨上淋巴结等转移灶。表3 FDG PET/CT在肺癌分期中的评价作者时间病例数检查手段准确性（%）灵敏度（%）特异性（%）阳性预测值（%）阴性预测值（%）Lardinois200337PET/CT84PET87CT64Antoch200327PET/CT9389948994PET8989898094CT6370595077Shim2005106PET/CT848584CT697069崔勇200549PET/CT97.910096.495.5100CT69.361.9756572.4张成琪200566PET/CT92.480.0997.1496.1184.7CT72.756.4871.0263.2164.93Halpern200530PET/CT83PET57Fischer200629PET/CT93100SCLCPET9383Low200641PET/CT92.395Kim2006150（均T1）PET/CT944210010094巩合义200658PET/CT90.696.9 四、PET/CT评价肺癌疗效和指导治疗18F-FDG PET/CT在肿瘤疗效监测和评价中的应用目前已成为 PET /CT 临床应用的一个发展方向，PET/CT可作为肿瘤在体监测化疗敏感性和耐药性的影像标志物，预测肿瘤化疗反应性，在早期区分治疗无反应肿瘤，并根据个体肿瘤对放化疗的反应不同调整治疗的方案，以达到个体化治疗的目的。III期肺癌尤其是化疗有效的患者通过新辅助治疗能够达到提高手术完全切除率的目的，并降低局部复发率及远道转移，而对于新辅助治疗无效的患者会延误病情，增加了以后的治疗难度，因此尽早了解此类患者对治疗的反应，采取进一步治疗方案对改善预后及其生活质量有重要意义。临床最常用的CT评价疗效的主要指标是肿瘤体积的改变，而治疗后早期肿瘤体积常没有明显变化；PET是从肿瘤代谢水平上对肿瘤细胞活力进行评价，理论上对治疗有反应的肿瘤细胞其代谢活性必定降低，因此无论是监测疗效的灵敏度还是特异性PET均优于CT。在部分小细胞肺癌，某些化学药物的治疗可导致癌细胞产生抗药性，这类患者在化疗后虽然X线胸片可显示肿瘤范围的缩小，但如果FDG在肿瘤局部的摄取异常增高，常提示化疗无明显效果，并可能产生肿瘤的抗药性；相反，另一些患者在化疗后肿瘤范围未见明显变化，但局部FDG摄取明显减低，仍提示治疗方案有良好的效果。PET评价疗效常用的指标为治疗前后的SUV变化率(SUV)（治疗前SUV-治疗后SUV）/治疗前SUV。Cerfolio等研究发现，新辅助治疗前后的SUV与治疗后肿瘤中非活性的肿瘤细胞数目呈正性相关，而且这种相关性优于治疗前后CT所示肿瘤体积的变化（体积）。当SUV在80以上时其预测肿瘤完全缓解的灵敏度、特异性和准确率分别为90、100、96。在他们最近的一项研究中以SUV 高于75作为肿瘤完全缓解的标准，而SUV 高于55作为肿瘤部分缓解的标准。Pottgen等研究也发现，化疗前后SUV的下降程度与疗效密切相关，疗效好的患者SUV的降低更显著，而且SUV显著下降及治疗有效的患者复发率明显低于治疗无明显效果的患者。新辅助治疗后纵隔淋巴结特别是N2淋巴结的正确评价是指导进一步治疗的重要依据。经过放化疗后由于解剖结构的改变、纤维疤痕的存在以及炎症的影响，纵隔镜手术困难，影响其诊断灵敏度，且手术风险增加。De Leyn等研究发现，诱导化疗后的淋巴结再分期PET/CT的灵敏度、特异性和准确率分别为77、92、83，而纵隔镜分别为29、100、60，PET/CT的灵敏度及准确性均优于纵隔镜。Cerfolio等对93例N2期的NSCLC新辅助治疗后的再分期进行评价，PET/CT再分期的准确性优于单独的CT，该研究认为当转移淋巴结的SUV超过50预示该淋巴结已经没有活性肿瘤细胞。虽然PET/CT的再分期的准确性优于CT和纵隔镜，但特异性不如纵隔镜，仍存在假阳性，因此对于SUV未见明显降低的淋巴结在条件允许的情况下仍需要活检证实。PET/CT对于指导进行创伤性检查并提高检查的阳性率具有非常重要的意义。另外，PET/CT还能检出胸外的转移病灶避免无效手术。放疗可直接或间接地损伤肿瘤细胞，引起DNA损伤或非DNA病变，而与放射损伤的修复有关的几个生化旁路是消耗ATP的过程，糖酵解与有氧氧化是细胞内产能的主要途径，因此放疗后一段时间内肿瘤细胞代谢虽然减低但细胞损伤可导致继发反应的糖代谢增加，两者互相抵消使肿瘤的FDG浓聚程度保持不变甚至增加；化疗后全身骨髓等组织可出现反应性增生，放射性摄取增高，因此评价疗效时还需注意PET/CT检查时间窗的选择，通常认为放化疗前及放疗后23月或第三化疗疗程开始前分别行PET/CT显像对疗效的评价比较准确。按照治疗效果分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病灶稳定（SD）和疾病进展（PD）。CT疗效的评估标准：CR指所有已知病灶消失并保持最少4周。WHO标准的PR指肿瘤两个最大径乘积减少50%，并保持4周以上；RECIST标准指肿瘤最大单径之和减少30%，并