课件：肠易激综合药物优化.ppt

肠易激综合症 药物的优化选择,腹痛,腹胀,便秘,腹痛、腹胀、便秘 不仅是动力问题，也是胃肠感觉问题！,IBS的罗马诊断标准,病程至少6个月，近3个月满足诊断标准 反复发作的腹痛或不适，近3月内至少每月有3天出现症状，合并有以下两个或更多的表现： 排便后症状改善 发作时伴排便频率改变 发作时伴有大便性状（外观）改变,不适指不舒服的感觉而非疼痛 科研及临床试验时，每周至少有2天出现疼痛或不适方能入选,罗马III IBS排便习惯亚型分类,Longstreth et al, Gastroenterology 2006; 130: 1480,IBS罗马分型,25,0,50,75,100,硬便或块状便,25,50,75,100,稀便或水样便,IBS-C,IBS-U,IBS-D,IBS-M,C. constipation D. diarrhea M. mixed U. unsubtyped,硬或块状便：Bristol分级12级；糊状或水样便： Bristol分级67级,Bristol Stool Form Scale 1-7,神经性结肠炎 过敏性结肠炎 粘液性结肠炎 痉挛性结肠炎,概述 结肠敏感 结肠功能紊乱 不安定结肠 易激结肠,旧概念,流行病学性别差异,日本,孟加拉,亚洲地区,西方国家,Western countries 10%18% USA 11%,流行病学 Iceland 10%13%, 发病率 Asian 1%9% China 510% Japan 13% Iran 1.1% Rok Seon Choung, Gastroenterol Clin N Am, 2011 Jinsong Liu, Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2011,动力异常,1950,2005 和以后 内脏高敏感性 脑-肠轴相互作用 5HT-介导的内脏敏感性 和肠动力 Prior 45(suppl 2):1,JKM 2005,从生物- 心理- 社会疾病模式认识FGID 的发病机制,FGID 症状 行为,CNS,ENS,生活应激 心理状态 沟通 社会支持,早年生活 遗传学 环境, ,结果 用药 看医师 每日的功能 生活质量,生理功能 动力 感知 炎症 肠道菌群,社会心理因素,脑-肠轴,CNS,ENS,药 物 治 疗 主要药物,药物,益生菌 抗抑郁 焦虑药,止泻药,导泻药 肠道动力感 觉调节药,解痉剂,建立良好医患关系(基础) 根据主要症状对症治疗,根据症状严重程度分级治疗,改善症状，提高生活质量,治疗目的,治疗原则,Longstreth, GF, et al. Functional bowel disorders. Gastroenterology.2006,IBS 治 疗 流 程,肠易激综合征诊断和治疗的共识意见（2007，长沙）,IBS 治 疗 方 法,饮 食 治 疗,药 物 治 疗,心理行为治疗,Longstreth, GF, et al. Functional bowel disorders. Gastroenterology.2006,饮 食 治 疗, 过量饮食 酗酒 咖啡因 高脂饮食, 某些“产气”的蔬菜、豆类等, 精加工食粮和人工食品（便秘者）,山梨糖醇及果糖（腹泻者）, 不耐受的食物（个体而异）,避免诱因,MacDermott RP, et al. Inflamm Bowel Dis. 2007,IBS的治疗,腹泻 咯派丁胺 其他鸦片类药物 阿洛司琼,腹痛/腹部不适 解痉剂 抗抑郁药 三环类抗抑郁药（TCAs）、选择性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs） 阿洛司琼 替加色罗,腹胀 替加色罗 饮食调整 ?口服高浓度细菌疗法 ?抗生素的应用,便秘 膳食纤维 氧化镁乳液（MOM）/ 聚乙烯乙二醇（PEG）溶液 替加色罗,胃气胀 扩张,腹痛 不适,肠功能改变,IBS治疗新进展,抗生素,鸟苷酸环化酶-C激动剂,抗炎因子,5-HT调节剂,正在研究之中 新的治疗方法,益生菌,after Farthing et al, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004; 18(4): 773 CG Functional GL Disorder Task Force, Am J Gastroenterol(Suppl.) 2002; 97: S1,谷氨酸/速激肽受体调节剂,氯离子通道活化剂,CCK受体拮抗剂,CRF拮抗剂,治疗IBS-C 改善腹痛、腹胀,减少时相性收缩,5-HT3受体拮抗剂,增加推进性运动 缩短肠道传输时间 5-HT4受体激动剂 降低内脏痛阈,药 物 治 疗 肠道动力感觉调节药 作用机制,副作用： 心血管不良事件 Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009,促胃肠动力药物的作用靶点,中枢神经,消化道 神经丛, 鸦片受体 鸦片受体,曲美布汀, 鸦片受体刺激作用 鸦片受体拮抗作用,乙酰胆碱,乙酰胆碱受体,血清素5-HT4 受体,莫沙必利,血清素5-HT4 受体刺激,多巴胺D2受体,甲氧氯普胺，多潘立酮,多巴胺D2受体拮抗 胆碱脂酶抑制,胃肠道平滑肌,胆碱脂酶,伊托必利,多巴胺D2受体拮抗剂,西沙比利 莫沙必利 替加色罗 普卡必利,5-HT3受体拮抗剂 5-HT4受体激动剂,药 物 治 疗 肠道动力感觉调节药 药物,改善全胃肠动力 老年人及心脏病 患者慎用 我国常用剂量 30mg/d，临床 不良反应较少 Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009,西沙比利 莫沙必利 替加色罗 普卡必利,5-HT3受体拮抗剂 5-HT4受体激动剂,药 物 治 疗 肠道动力感觉调节药 药物,促进胃排空、加快 全结肠传输 对小肠传输无影响 不良反应：轻度腹 泻，心脏毒性小 IBS临床应用的研 究少 Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009,消化道层壁,副交感神经,纵向肌层,环状肌层,粘 膜,加斯清,肠肌神经丛,拮抗多巴胺D2 (-),胃复安 胃得灵,迈斯那神经丛,信 息 传 导 途 径,5-羟色胺神经,5-羟色胺,5-羟色胺,肠嗜铬细胞,加斯清 激动5-HT4受体 副交感神经释放Ach Ach与平滑肌毒蕈碱受体结合 消化道运动,胃复安 拮抗多巴胺 D2受体 加强副交感神经释放Ach Ach与平滑肌毒蕈碱受体结合 消化道运动,药物机制的不同,加斯清治疗FD: 作用途径,加斯清不会阻断 HERG钾通道心脏安全性高,研究表明：西沙必利等药物可阻断HERG钾通道，使Q-T间期延长。加斯清不会阻断HERG钾通道，不会延长Q-T间期。,Franck Potet er al, J. Pharm & Exper. Therap. Vol 299 NO.3 2001,HERG基因通过其表达来控制钾离子通道,加斯清对于心肌动作电位没有影响心脏安全性高,经研究表明：西沙必利（0.1mol/L)明显延长了动作电位，但即使高浓度的加斯清（1mol/L)也不会影响心肌动作电位。,Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997,加斯清对于心肌动作电位没有影响心脏安全性高,经研究表明：西沙必利（0.1mol/L)明显延长了动作电位，但即使高浓度的加斯清（1mol/L)也不会影响心肌动作电位。,Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997,西沙比利 莫沙必利 替加色罗 普卡必利,5-HT3受体拮抗剂 5-HT4受体激动剂,药 物 治 疗 肠道动力感觉调节药 药物,高度选择性5-HT4 受体激动剂 对胃肠动力及内 脏敏感均有作用 心血管不良事件 全球已不用于临 床治疗 Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009,西沙比利 莫沙必利 替加色罗 普卡必利,5-HT3受体拮抗剂 5-HT4受体激动剂,药 物 治 疗 肠道动力感觉调节药 药物,显著缩短结肠转 运时间对顽固性便 秘作用， 很少影响胃和小 肠转运, 对内脏感觉 亦无影响 心脏毒性、长期 用药存在受体耐受 Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009,伊托必利,伊托必利具有独特的双重作用机制,Iwanaga Y,et al. Jpn J Pharmacol 1996;71:129-37.,伊托必利经黄素单加氧酶（FMO）代谢,药物,代谢酶,Mushiroda T, et al. Drug Metabolism and Disposition. 2000:28:1231-1237. Desta Z et al. Drug Metabolism and Disposition. 2000.,伊托必利,独特的代谢途径是良好安全性的基础 伊托必利90%95%是依靠肝微粒体酶黄素单氧合酶(flavin-containing monooxygenase; 主要是FMO3)代谢,因此,与其它促动力药不同,它不受临床众多的CYP3A4的抑制剂或诱导剂的影响,从而大大提高了本品的安全性。,药品说明书 中国消化不良诊治指南（2007，大连）,伊托必利：良好的安全性,FD常用促胃肠动力药,作用,甲氧氯普胺,多潘立酮,西沙比利,莫沙必利,伊托必利,作用模式,多巴胺D2受体拮抗剂,非选择性5- HT4受体激动剂,外周多巴胺受体拮抗剂,5-HT4受体 激动剂,多巴胺D2受体和胆碱酯酶的双重拮抗作用,安全性,CNS副作用,泌乳素作用,心脏副作用,心脏副作用,安全性、耐受性好,适用范围,中枢或GI疾病引起的各种恶心呕吐,恶心、上消化道疾病-GERD, FD,下消化道疾病, IBS, 便秘,GERD, NUD,FD, GERD, 糖尿病性胃轻瘫,镇吐作用,O,O,P,P,P,药物治疗,苹果酸氯波必利（思胃斯）： 1，高选择性苯甲酰胺类多巴胺受体拮抗剂胃肠道双动力药, 2，特异性拮抗，激动作：5HT3受体拮抗剂；5HT2，5HT4激动剂 3，胃肠双重动力增效作用促进肠蠕动，食物排空 4，苯甲酸-三梭循环必备药物全方位心肾保护，抗疲劳，促进新陈代谢，提高氨基酸吸收率,选择性胃肠平滑肌 Ca+通道阻滞剂 离子通道调节剂,抗胆碱能药物,药 物 治 疗 解痉剂,代表药物 匹维溴铵 奥替溴铵 作用机制 阻断肠道平滑肌Ca+通道 阻断速激肽NK表达,药效学,消化道运动兴奋抑制双向调节,不良反应 较好安全性 罂粟碱类肌松剂 植物提取物 Bouchoucha M, et al. Biomed Pharmacother. 2000,平滑肌细胞的静息电位主要是钾离子和钙离子的跨膜转运形成的；在胃肠道，静息电位有一个明显的特征，它并不稳定在某个水平上而是发生节律性自动去极化，即慢波电位,胃肠道动力与离子通道的关系,肠道运动控制示意图,1.Holzer P, Michl T, Danzer M, et al. J Physiol Pharmacol. 2001; 52(4 Pt 1):505-21. 2.Davies E, Edwards CR, Williams BC. Biochem Biophys Res Commun. 1991 Sep 16;179(2):979-84. 3.Trueta C, Mendez B, De-Miguel FF. J Physiol. 2003 Mar 1;547(Pt 2):405-16.,钙通道是调节胃肠动力和内脏敏感性的“共同最终途径”,1974年Baronnet研出一种具有强大的肌亲和性和微弱的 神经亲和性4价胺衍生物-匹维溴铵。对结肠壁平滑肌细胞 钙离子通道具有高选性抑制作用，抑制平滑肌兴奋，消除 结肠收缩活动；口服后不易吸收，大部分经肠道排泄。不 足10%进入血循环，其中95%-98%与蛋白结合，对心血管 无影响。不影响LES压力，无胃食管反流副作用。可松弛Oddi括约肌，还可增加胃蠕动等。 治疗功能性肠道疾病和胆道疾病具有独特作用。,得 舒 特 ,有效针对IBS的动力和敏感异常 解除IBS特有的腹痛 恢复肠道的正常节律 全面治疗肠易激综合征,得舒特作用机理（1）,最后共同途径学说 胃肠道动力的调节是通过神经和体液的水平来管理，而调节胃肠动力和感觉的所有机制的“最后共同途径”是钙通道的激活。 得舒特通过阻断钙离子进入胃肠道平滑肌细胞的通常路径，作用于IBS中的2个重要因素而达到治疗目的： 减少由于副交感活性过度增加而引起的运动过强; 减少因激素和介质（胆囊收缩素、P物质）引起的肠道过敏。,得舒特作用机理（2）,代表药物 曲美布汀 作用机制 作用于肾上腺素受体 抑制K+通道、阻断Ca+通道 作用于胆碱能受体,药效学,胃肠解痉 调节肠道痛觉过敏 提高扩张感觉阈值,选择性胃肠平滑肌 Ca+通道阻滞剂 离子通道调节剂,抗胆碱能药物 罂粟碱类肌松剂,药 物 治 疗 解痉剂,不良反应 较好安全性 植物提取物 Long Y, et al. Eur J Pharmacol. 2010,舒丽启能,抑制Ca2+内流,降低膜电位,动力减弱,升高膜电位,动力增强,抑制K+外流,通道机制总结,动力低下,动力亢进,受体机制总结,舒丽启能,激动胆碱能神经阿片受体,Ach,动力减弱,Ach,动力增强,激动肾上腺素能神经阿片受体,动力低下,动力亢进,代表药物 乐健素（2010国内上市） 作用机制 阻断平滑肌Na+通道，Ca+内流,药效学,减少 抑制空肠蠕动和结肠运动,不良反应 较好的安全性,离子通道调节剂,抗胆碱能药物,罂粟碱类肌松剂,药 物 治 疗 解痉剂 选择性胃肠平滑肌 Ca+通道阻滞剂,植物提取物 Reme SE, et al. Psychol Med. 2011,乐健素通过Ca2+阻断缓解痉挛外， 还能通过5-HT1A受体阻断作用降低内脏高敏,和传统解痉剂比较 ？,5-HT在内脏高敏中的作用,Moderm Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2010 sep,19(25):3267-3269,5-HT3受体拮抗剂 5-HT4受体激动剂,位于非选择性阳离子通道,5-HT3受体 活化 通道去极化,广泛分布于胃肠道神经元 5-HT3受体拮抗剂 内脏疼痛 肠道蠕动 胃肠道分泌,治疗IBS-D,增加,减少,药 物 治 疗 肠道动力感觉调节药 作用机制,副作用 缺血性肠病,阿洛司琼 昂丹司琼 格拉司琼,唯一美国FDA批准用 于IBS临床治疗，但适 应证被严格限制 适应症：仅限于严重 腹泻为主、对常规治 疗无效的IBS,5-HT3受体拮抗剂 5-HT4受体激动剂,药 物 治 疗 肠道动力感觉调节药 药物,西兰司琼 Lucak SL. Therap Adv Gastroenterol. 2010,吸 附 剂,药 物 治 疗 止泻药,洛哌丁胺 复方地芬诺酯,肠壁阿片受体,阿片类受体激动剂 阻止乙酰胆碱和 前列腺素的释放 延长肠内容,物停留时间 缓解腹泻,Hanauer SB. Rev Gastroenterol Disord. 2007,吸 附 剂,药 物 治 疗 止泻药 阿片类受体激动剂 蒙脱石散剂,一种硅铝酸盐(胃肠黏 膜保护剂和吸附剂)，同时 降低结肠高敏治疗轻症 IBS-D Chang FY, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2007,药 物 治 疗,抗抑郁焦虑药 三环类抗抑郁剂 (TCAs) 选择性5-HT再摄取抑制剂,药理作用 低剂量TCAs阻滞5-HT、去甲肾 上腺素再摄取，抗多巴胺、抗 胆碱和调节肥大细胞 临床应用时间长，不良反应较多 低剂量TCAs对IBS病人有效，改 善腹痛，提高生活质量 Meta分析未能证实TCAs对IBS的 总体症状及腹痛有效（大多数试 验数据均来自较早的研究，方法 上存在诸多限制，缺乏足够统计 学依据） Ford, AC, et al. Gut.2009,药 物 治 疗,抗抑郁焦虑药 三环类抗抑郁剂 (TCAs) 选择性5-HT再摄取抑制剂（赛罗特，百忧解，曲舍林）,药理作用 高度选择性阻断5-HT的再摄取 突触间隙5-HT升高抗忧郁 作用 较TCAs安全，耐受性好 直接/间接影响肠道运动，加速肠 转运、便秘有效 缓解腹痛 (没有TCAs明显) 改善IBS全身症状 减低患者对肠道不适的注意力 减轻由症状引发的焦虑状态 Ford, AC, et al. Gut.2009,心 理 行 为 治 疗,减少病人反复就诊的次数，减轻社会和经济压力,（病人对疾病的恐惧心理，树立治病的信心）,减少病人心理情感应激(频率和强度),缓解症状、发作频率和程度、提高生活质量,治疗目标,心 理 行 为 治 疗,治疗方法,建立良好的医患关系，调整生活方式,认知行为疗法（Cognitive-behavioral therapy,CBT) 动力心理治疗(Dynamic psychotherapy) 催眠疗法(Hypnotherapy),松弛疗法(Relaxation therapy) 暗示疗法(Suggestive therapy),生物反馈疗法(Biofeedback