胃肠激素与功能性胃肠病.doc

胃肠激素与功能性胃肠病自1902年发现第一个人类胃肠激素-促胰液素(PZ)后，人们就开始了对胃肠激素的研究。但从上世纪60年代以来，胃肠激素研究才迅速发展，成为既是胃肠病学的分支学科、边缘学科，也是涉及生理学、神经科学、内分泌学的交叉学科。其研究手段也与免疫学、生物化学以及细胞分子生物学有紧密联系。1 胃肠激素的基础研究1.1 胃肠激素涉及范围 由于现代生物化学技术的有效应用，迄今已知胃肠道除了分泌经典的胃肠激素外，还分泌以调节肽方式起作用的胃肠神经肽和生长因子，共有10个族、60余种，其中大部分是近年发现的。现在的胃肠激素研究包括各个方面. 如从细胞和分子水平研究其基因结构、生物合成；受体与受体后信息传递系统；胃肠激素与胃肠生理；胃肠激素与生长调节；胃肠激素与免疫系统；胃肠激素与癌、内分泌肿瘤、消化性溃疡、幽门螺杆菌(Hp)感染以及胃肠激素与胃肠运动的关系等。目前，胃肠激素研究的规范已进入一个新的时期，即由根据功能寻找物质，转变为根据物质寻找功能。1.2 受体与受体亚型分子生物学技术在受体研究上的广泛应用，使得近年来胃肠激素受体的基因克隆进展十分迅速。大部分受体已成功地进行了基因克隆或DNA克隆，其中一部分已进入了分子克隆。受体是一种大分子蛋白质，基因技术可迅速有效地研究大分子蛋白的结构，从而阐明受体的结构，有效地促进受体结构与功能关系的研究。如对促胃液素(GAS)受体的研究发现，胃的嗜铬样细胞(ECL)上存在高亲和性的GAS受体，微量的GAS即可使ECL细胞释放组胺，因此，ECL细胞可能是GAS刺激胃酸分泌的主要靶细胞。GAS受体在促使胰腺泡细胞向癌组织转化上可能起作用。目前用克隆和反转录PCR(RT-PCR)等方法，研究受体亚型，发现不少胃肠激素有多种受体亚型。如生长抑素(SS)已被发现有5种受体亚型。GAS、缩胆囊素(CCK)、促胰液素、血管活性肠肽(VIP)、促胃液素释放肽(GRP)或称蛙皮素(BOM)和阿片肽等均被发现不同的受体亚型。各受体亚型在正常组织与肿瘤组织的基因表达与分布不同，其所介导的生物学作用也不一样。例如不同亚型的SS-R对细胞生长均有抑制作用，但其机制不同。对抑制肿瘤生长的介导作用，对胃肠平滑肌的松弛或收缩，对胃酸分泌抑制或刺激，对激素释放的调节等各亚型也不相同。 SS-R还受许多因素调节，有失敏感的特征，可能与受体未能与G蛋白偶联，受体内化和隔离，降解等情况有关。1.3 受体拮抗剂当前对胃肠肽类激素的药理学了解颇多，而对其生理作用却知之甚少。受体拮抗剂的获得可帮助肽类激素生理作用的研究。虽然目前大多数已知的肽类尚无很好的受体拮抗剂，但随着近年克隆受体的获得，通过对化合物的随机筛选，所发现的胃肠激素非肽类受体拮抗剂数目迅速增加。已鉴定出CCK，GAS，神经降压素(NT)、内皮素(ET)、速激肽等非肽类受体拮抗剂。还有一些正在研究的受体拮抗剂或激动剂。这些在确定肽类生理功能及在疾病的诊断、治疗中均有重要作用。2 胃肠激素对胃肠的生理调节功能研究2.1 胃肠激素对胃酸分泌的调节 胃肠激素对胃酸分泌的调节起重要作用。有中枢和外周水平的调节；有刺激作用、抑制作用和双重作用。刺激胃酸分泌的有GAS、促甲状腺释放激素(TRH)、酪神经肽(NPY)、胰抑素(PCT)、内源性鸦片样物(DLS)和促胃液素释放肽(GRP)。GAS激活胃壁细胞上的GAS受体而增加胃酸分泌；NPY对胃酸调节是通过NPY受体介导；PCT可能通过抑制SS而增加胃酸分泌；GRP是直接作用于G细胞上的受体而释放GAS。抑制胃酸分泌的胃肠激素有生长抑素(SS)，神经降压素(NT)，表皮生长因子(EGF)、甘丙肽(GAL)、酪酪肽(PYY)、降钙素基因相关肽(CGRP)和抑胃肽(GIP)。SS系胃酸分泌很强的抑制剂，它对壁细胞内的cAMP生成有抑制作用，不仅抑制G细胞分泌颗粒中GAS的释放，还直接抑制GAS的基因表达；EGF是通过减少壁细胞内cAMP含量致胃酸分泌减少；GAL有抑制GAS的作用；PYY可能通过收缩胃血管，减少胃粘膜血流，抑制胆碱能神经的途径以完成抑制胃酸分泌的作用；GIP对胃酸分泌的抑制作用乃是通过释放SS中介实现的。对胃酸分泌有双向作用的胃肠激素有CCK和VIP。CCK有二个受体，CCK-A和CCK-B，前者通过内源性SS抑制胃酸分泌，后者即GAS受体，刺激胃酸分泌；血管活性肠肽(VIP)既能增加胃粘膜cAMP，直接刺激胃酸分泌，又能使SS分泌增加，故呈双向作用。各胃肠激素对胃酸的调节是相互制约，保持稳定的。如GAS增加可反馈性促进SS释放，限制GAS进一步释放。GRP是胃粘膜内非胆碱能神经元分泌的递质，既直接作用于G细胞释放GAS，也刺激D细胞释放SS，但G细胞对GRP的刺激反应更强，二者之间处于调节平衡状态，构成分泌的又一调节机制。2.2 胃肠激素对胃肠运动的调控 胃肠激素是胃肠运动调控的重要因素，其作用主要通过二个途径：通过血循环以内分泌形式作用于胃肠平滑肌细胞相应的受体；经胃肠肽能神经释放递质，对胃肠运动起调控作用。如CCK对胃肠道平滑肌的生理作用有：通过神经介导或直接刺激胆囊收缩；通过神经介导致Oddi括约肌松弛；通过神经介导使胃松弛及排空延缓；可引起剂量依赖性的下段食管括约肌(LES)松弛。3 功能性消化不良胃肠激素改变 功能性消化不良（functional dyspepsia, FD）是一常见的症侯群，占消化疾病患者的2040%，对患者的生活质量有明显影响，因此一直是人们研究的热点问题。根据罗马分类体系标准，FD的诊断标准为在过去的12mo里，有顽固的反复发作的上腹部正中疼痛不适，这些症状至少持续12wk，但不一定连续（例如1wk内仅1d）；通过内镜证实没有明显的器质性疾病可以解释症状；也没有明显的迹象表明，消化不良可以通过排便缓解或同大便的频度或形状的变化有关。该标准将FD存在的主要症状分为3种亚型：溃疡样消化不良型：以集中在上腹部的疼痛为主要症状；动力障碍样消化不良型：以集中在上腹部的非疼痛性不适为主要症状，包括上腹部饱胀感、早饱、恶心；非特异性消化不良型，症状不典型，不完全符合溃疡样或动力障碍样的标准。FD发病机制目前尚未明确，可能涉及多种因素，但认为与以下因素有关：胃酸分泌增多；内脏神经感觉敏感性增加；上胃肠动力障碍；幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, Hp）；胃、十二指肠慢性炎症；胃肠激素分泌异常；植物神经功能紊乱；精神心理障碍。3.1 FD与胃动力异常 估计FD患者中20%50%有胃肠运动功能障碍，近年来多数学者认为胃肠运动功能障碍是FD的主要发病机制，主要包括以下几个方面：胃排空延缓；消化间期和消化期的动力异常；胃内食物分布异常；十二指肠胃反流；胃电异常。3.2 胃肠动力与胃肠激素 胃肠激素是胃肠运动功能的重要调节因素，尽管许多胃肠激素生理作用已经明确，但胃肠激素与动力障碍性疾病的关系尚未完全阐明。3.2.1 胃肠激素对胃肠运动的调节近年来的研究显示，促胃液素（gastrin, GAS），胃动素（motilin, MTL），蛙皮素（bombesin, BOM），P物质（substance P, SP）能促进胃收缩和加快胃排空；缩胆囊素（cholecystokinin, CCK），促胰液素（secretin, SEC），血管活性肠肽（vasoactive intestinal polypeptide ,VIP），酪酪肽（peptide YY, PYY），神经降压素（neurotensin, NT）和生长抑素（somatostain, SS）则明显抑制胃运动，延长胃排空时间，有人将后一组激素称为肠抑胃素。这些研究结果提示，促进与抑制胃肠运动的两类激素分泌失调可能是FD的重要原因。但是胃肠激素对胃肠运动的调节比较复杂，餐后许多激素同时释放且与神经一起协调作用，有时很难解释单一激素的作用。不同的胃肠激素对胃肠动力有不同的作用，且同一激素对胃肠道不同部位所起的作用不同，有些激素在中枢和外周所起的作用则相反。3.2.2 胃肠激素与肠神经系统 胃肠运动功能的神经调节主要是依赖三个系统，即中枢神经、自主神经和肠神经系统（enteric nervous system, ENS）。ENS存在于肠壁内，含有大量的感觉、整合和运动神经，胃肠运动的整合很大部分是ENS进行的。正因为如此，ENS也被称为“肠道的微型大脑”，其神经网络中具有大量含脑肠肽的神经元，对胃肠运动的兴奋、调节和抑制起重要作用。ENS中主要的兴奋性递质有乙酰胆碱、速激肽、阿片肽和5羟色胺等，主要的抑制性递质为VIP和一氧化氮（nitric oxide, NO）。对ENS的研究表明，肽能神经纤维构成迷走、交感、肠神经系统和中间神经元的非胆碱能、非肾上腺素能纤维的主要部分，并与迷走、交感神经一起，对胃肠生理功能起着重要的调节作用。进一步研究表明，胃肠道环行肌和纵行肌间的肌间神经丛有二类主要神经元，均受胃肠激素支配。一是含垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACA）/VIP，同时含NO合成酶；另一类含Ach，同时含速激肽、SP和神经肽A（ANK），二类之间无交叉，前者功能为抑制性，后者功能为兴奋性。中间神经元含SS或五羟色胺（5-HT），与肌间神经丛相联系，并通过其他神经元作用于平滑肌细胞，降钙素基因相关肽（CGRP）几乎全部是感觉神经元，阿片肽神经元具有调理性作用，胃肠蠕动初期SS释放，解除了对PACA/VIP/NOS运动神经元的抑制，致环行肌松弛，纵行肌收缩，随后Ach/速激肽释放增加，引起环行肌收缩和纵形肌松弛，推进肠内容物。消化道异常时会出现胃肠激素的变化，但动力异常占胃肠激素改变的因果关系有时难以确定。3.3 FD时胃动力异常及胃肠激素的相关性胃动力异常是FD的主要发病机制，研究表明FD患者存在明显的胃动力低下，表现为MMC 期出现次数减少或缺乏。3.3.1 MMC作用及其与激素的关系 MMC定义为在清醒空腹状态下，胃肠出现静息与收缩循环往复的周期性运动。现已证明，MMC的起搏细胞为Cajal间质细胞（intestitial cells of Cajal, ICC），起搏点位于胃体中部，距贲门5cm7cm的区域。根据MMC的特点将其分为3期：期是相对静止期，期可出现间断的收缩活动，期由一组连续出现的强烈收缩活动组成，在小肠MMC还有第期，即过渡期。收缩频率在胃窦约3次/min，在十二指肠和空肠为11次/min，这种规律性的周期收缩活动可达结肠近端。MMC的作用有胃肠“清道夫”的作用；促进胃、幽门、小肠和胆道运动协调性；为消化期准备；防止胃肠道细菌过度增长；发出“饥饿”信号，从现有的资料表明，很可能MMC期出现，激发ENS的神经和肽类（5-HT，MTL，GAS）信号作用于摄食中枢，进而产生有意识的摄食。早期的研究和近期的工作均证明MTL对MMC期的发生起重要作用，研究还表明MTL不仅与MMC期相关，而且与MMC期也密切相关。MTL由Mo细胞分泌，分布于全部小肠，近来研究发现其也存在于神经系统。消化间期MTL呈周期性变化，在消化间期综合肌电（IMC）的期末出现高峰；用抗MTL血清中和循环MTL后，胃窦和十二指肠IMC期和MMC完全消失。近来研究发现，清醒狗胃肠MMC不同时相血浆MTL和5-HT呈周期性变化，5-HT峰值在MTL峰之前出现，表明5-HT激发了MTL释放，进而启动MMC期，证明5-HT和MTL同是MMC的启动因素，还有一些脑肠肽，如GAS也参与了外周对MMC期的调节。电生理学研究表明，MTL触发MMC期是在胃窦部ENS中，胃窦ENS对胃MMC影响是直接通过胃肌间神经元的MTL受体起作用。动物实验研究表明，胃壁和十二指肠壁的肌间神经丛内有MTL神经元和神经纤维存在，局部灌流MTL和5-HT均可引起MMC期收缩，若给予MTL抗血清或5，6双色羟色胺均可阻断这一作用。研究还发现ENS中的NO是MMC期静息期的控制者，与5-HT, MTL共同维持着MMC正常有序的活动。 3.3.2 临床研究结果 Lin et al利用闪烁扫描术和胃电图同时观察发现，FD患者60%胃排空异常，66%胃电图异常，且多合并存在，表现为胃排空延迟，胃电图平均慢波百分率进餐前后均降低，餐后主频不增高，平均餐后胃电功率的增幅低于健康对照组。Leahy et al报道，FD患者胃电图异常的特异性接近93%。进一步研究证实，内源性GAS释放是餐后胃电频率升高的机制之一。Konturek et al研究发现，内生NO延缓胃排空，调节餐后胃酸分泌，并受GAS和SS的调控。 进一步研究证实，FD患者血中NO水平升高，抑制胃排空。Jonsson et al报道，FD患者的症状与血浆SS含量明显相关，血浆SS和CCK的升高与FD形成的病理生理机制有关。进一步研究证实，FD患者空腹血浆SS水平显著升高于对照组，且SS升高与胃排空迟缓正相关，而与VIP、SP血浆浓度无关。研究还显示，FD患者中有胃动力障碍者，胃排空延缓，MMC期减少，缺失，同时各时相血中MTL浓度均低于正常缺乏，缺乏MTL分泌高峰。Kusano et al将18例动力障碍型FD患者与8例健康志愿者对照研究，结果显示，该组患者可以进一步分为3组：消化间期复合波正常组（7例）；无复合波且期优势组（5例）；无复合波且期优势组（6例），只有第3组可以用MLT分泌降低解释，其他2组不能仅用MLT解释。然而，这些FD胃动力障碍患者血浆的激素变化是原发还是继发于胃肠运动功能的降低尚难确定，而且血中浓度不高尚难否认其与FD动力障碍的关系，因为胃运动和胃排空是个非常复杂的生理过程，受体内外诸多因素的影响。胃肠激素的作用主要为：作为肽能神经递质；直接与相应受体结合发挥效应；调节其他神经递质释放和传递；通过迷走神经介导，在中枢和外周水平上对胃运动和胃排空进行精细的调节。4 肠易激综合征胃肠激素改变 肠易激综合征（IBS）是消化系统最常见的功能紊乱性疾病之一，其症状主要包括腹痛、腹胀及排便习惯改变等。目前对该病的病理生理变化认识尚不完全清楚。一般认为，中枢神经系统对肠神经系统的调整失常，胃肠道激素的变化以及局部神经、肌肉各种受体改变，可引起肠道运动功能紊乱或粘膜感受器阈值下降，从而引发肠易激综合征的诸多症状。4.1 缩胆囊素 缩胆囊素（CCK）可以加强肠道的收缩活动。Harvey等给20例患者（各型均有）静脉注射外源性缩胆囊素，结果空腹时所有患者结肠运动均增强，平日有餐后腹痛现象的8例患者增强更为明显，其中4例产生了与平时相似的典型腹痛症状。Kellow等进行类似实验，大多数患者小肠和结肠具有推进性作用的高压收缩波数目明显增加，同时产生了相应症状。杨云生等检测肠易激综合征患者空腹时血缩胆囊素浓度明显高于正常对照组，但局部结肠组织含量没有增高。他们认为血缩胆囊素含量改变并不是来自结肠组织。Sjolund等检测结果却显示空腹时肠易激综合征患者血缩胆囊素浓度同正常对照组间无明显区别，餐后增幅则显著高于对照组，这部分解释了某些患者餐后腹痛现象。不过，Niederau等用Loglumide拮抗缩胆囊素-A受体后，正常人和肠易激综合征患者餐后及消化间期增强的结肠运动并未受抑制。基于缩胆囊素可以增加结肠粘膜机械感受器的敏感性，Thomson认为，缩胆囊素可能降低了肠易激综合征患者内脏痛觉感受器的阈值或拮抗内源性鸦片样物质的镇痛作用，使患者出现腹痛；而胃肠道运动增加可能是通过加重胃肠过敏和改变中枢神经的调节而引起的。4.2 胃动素 胃动素（MTL）能促进胃肠电活动和机械运动。肠易激综合征患者血中胃动素含量变化各家报道不一。有些报道肠易激综合征患者血中胃动素含量无论餐前还是餐后均与正常无差异，而大多数结果相反。如杨云生等报道肠易激综合征患者空腹时血胃动素水平明显高于正常对照组，而乙状结肠粘膜组织中含量几乎为零；Sjolund等检测18例非腹泻型肠易激综合征患者和20例正常人血胃动素含量，空腹时两组间无差异，餐后正常组胃动素水平明显升高，而患者组却与餐前基本持平。由于影响胃动素分泌的因素较多，且空腹时血胃动素含量呈周期性波动，确切结论尚待进一步研究。4.3 生长抑素 生长抑素(SS)对胃肠道活动呈抑制效应。有研究表明在肠易激综合征患者中，餐后90、120、180min生长抑素血浆含量分别为16825、18718、14713pg/ml，明显高于正常对照组11312、11911、10211pg/ml，此种升高趋势可能与副交感神经活动亢进有关。杨云生等同时检测了24例肠易激综合征患者空腹时血及乙状结肠粘膜中生长抑素含量，均明显高于正常对照组；且乙状结肠粘膜中含量便秘型高于腹泻型，提示生长抑素在肠易激综合征发病过程中起一定作用。关于生长抑素异常是引起肠易激综合征症状的始动因素之一，还是一种继发现象，尚无定论。William等研究发现，生长