辅助内分泌治疗的进展与挑战［ppt课件］

深圳大学第一附属医院 深圳市第二人民医院乳腺疾病诊疗中心 王先明,乳腺癌新辅助内分泌治疗的进展与挑战,20110924 汕头,Biologic Rational of Primary Systemic Treatment,乳腺癌新辅助全身治疗意义,乳腺癌是一全身性疾病 早期易发生血行转移 动物模型：原发肿瘤切除后，转移灶 瘤细胞增长迅速，抗药细胞增加,新辅助化疗 新辅助内分泌治疗 新辅助分子靶向治疗 新辅助联合治疗 (CT+ANTI-HER-2, CT+ZOL,ET+分子靶向),乳腺癌新辅助全身治疗分类,局部晚期 治疗后，肿瘤缩小，手术易切除 不可切除可切除,乳腺癌新辅助全身治疗临床应用,肿瘤较大可手术乳腺癌（3cm） 治疗后，肿瘤缩小、降低分期 保乳治疗机会,体内药敏试验 多药耐药 避免不必要毒副作用 产生耐药前 清除微小转移,乳腺癌新辅助全身治疗临床应用,新药(疗法)评价 提供捷径 检测肿瘤对特定药物(方案)治疗 治疗前、中、后生物学指标变化研究平台 实现个体化治疗,新辅助治疗后获得PCR预示良好预后,Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2008;26:77885,0.0001,100,0,80,60,40,20,0,2,4,6,8,Time after surgery (years),B-27,Surviving (%),100,No pCR pCR,598 86,266 14,Group,n,Deaths,HR,0,2,80,60,40,20,0,4,6,8,10,12,14,16,Time after surgery (years),0.32,p,0.0001,B-18,No pCR pCR,1857 397,490 42,Group,n,Deaths,HR,0.36,p,生存率 对新辅助治疗反应好 原发肿瘤（pCR）；淋巴结转阴（tpCR） 病人预后好（OS，DFS）,乳腺癌新辅助全身治疗,20世纪 70年代, LABC, IBC 80年代, T5cm可手术 90年代, T12cm或腋淋巴结转移 21世纪 HER-2阳性乳腺癌 三阴乳腺癌 Luminal型乳腺癌,乳腺癌新辅助全身治疗发展历程,内容,Z1031,PTEX46,PEPI Score,MA27,什么样的患者能从新辅助内分泌治疗中获益？ 选择什么样的内分泌治疗药物？ 持续多长时间？ 适合中国人群的数据？,Z1031 （Intrinsic subtype, PEPI）,Z1031，MA27,PTEX46,绝经后激素受体阳性/HER2阴性/Ki67低表达不可手术的非炎性局部晚期乳腺癌新辅助内分泌治疗研究,ACOSOG Z1031：对比依西美坦、来曲唑、阿那曲唑用于绝经后ER高表达2/3期乳腺癌新辅助内分泌治疗的一项随机分组研究：分子标志物的结果以及基于PAM50检测结果的分子分型对治疗反应性的预测价值 Matthew Ellis, Vera Suman, Jeremy Hoog, Li Lin, Jackie Snider, Joel Parker, Katherine Deshryver, Mark Watson, Craig Allred, Kelly Hunt and John Olson The American college of Surgeons Oncology Group,研究背景,将AI应用于新辅助治疗提高了乳腺癌保乳率，但尚缺乏美国临床应用的数据 (Olson Jet al JamCollSurg208:906-14) 正在进行辅助治疗中对比三种AI的大型临床试验，还没有新辅助治疗三个AI的头对头比较 尚没有临床试验评估过基因检测结果在新辅助内分泌治疗研究中预测治疗反应性和预后的可靠性，这方面的研究将有助于更准确的判断哪些患者能从新辅助内分泌治疗中获益,研究设计,Cohort A,随机,依西美坦,来曲唑,阿那曲唑,手术,继续内分泌治疗 化疗 放疗,Cohort B,随机,依西美坦,来曲唑,阿那曲唑,16-18 W,2-4 W,活检,Ki6710%,继续新辅助内分泌治疗,Ki6710%,改行新辅助化疗或马上手术,2010 SABCS 公布Cohort A 结果,研究结果,三者临床反应率无差别,研究结果,三者Ki67变化无差别,研究结果,研究结果,新辅助内分泌治疗预测和预后指标,PAM50 based intrinsic subtype: PAM50(Prediction Analysis of Microarray) ,不是通过IHC间接判断分子亚型，而是利用基因芯片检测特定的50个基因表达状况，并依此结果判断未经治疗乳腺癌的分子亚型（Lum ALum BHer-2 enrichedbasal-like) PEPI(The preoperative endocrine prognostic index) score:经新辅助内分泌治疗后术前评价预后的指数。Ellis等人在P024研究中分析了228例绝经后乳腺癌患者接受4个月来曲唑治疗后ER状态，Ki67增殖指数，组织学分级，病理学肿瘤大小，淋巴结状态，以及治疗反应性。并用比例风险模型（COX proportional hazards）在158例患者中确定了与RFS及BCSS（Breast cancer-specific survival）有关的因素，通过这些数据发展出了评价复发风险的PEPI，并将该指数应用到另一项新辅助治疗研究中（IMPACT，A Vs T）验证了其预测的可靠性。,ER = estrogen receptor; HR = hazards ratio; CI = confidence interval. ER Allred score 是由华盛顿大学医学院著名病理学家Allred创建的激素受体状态评分系统，0-2分（IHC中着色细胞小于10%）定义为ER-，3-8分定义为ER+。 J Natl Cancer Inst. 2008 October 1; 100(19): 13801388.,P024 研究中用比例风险模型（COX proportional hazards）在158例患者中确定了与RFS及BCSS（Breast cancer-specific survival）有关的4个因素,依据这4个因素的情况发展了PEPI评分体系,术前评价预后的4个生物学指标,The preoperative endocrine prognostic index*,经新辅助内分泌治疗后术前评价预后的指数（PEPI）,经新辅助内分泌治疗后，评价4个指标，将4项得分相加得到PEPI总分，分值越大表示复发风险越大，PEPI 0 分，预后非常好，对化疗不敏感，能从内分泌治疗中获益,Z1031 PEPI 0 的比例,新辅助内分泌治疗前PAM50检测结合之后的PEPI评分,PEPI0 患者或许能避免化疗只需要AI辅助治疗,Z1031 PAM50 分子亚型与PEPI的关系,30% (95%CI: 19.6-42.9%) 的pre-AI LumA 亚型and 12% (95%CI: 6.4-20.0%) 的pre-AI LumB 亚型患者达到 PEPI 0，其预后良好 应用多元logistic模型分析得出，66名pre-AI LumA 型患者PEPI0 的概率比100名pre-AI LumB 型患者高3.2 倍,Z1031 研究结果,Z1031 研究结果没有显示出三种AI在新辅助内分泌治疗中临床疗效及生物学敏感性上的差异 基于PAM50检测确定的Pre-AI LumA型患者较Pre-AI LumB型患者在新辅助内分泌治疗后更容易达到PEPI0 Pre-AI LumA型患者中有1/3可以达到PEPI0，这部分患者或许能避免化疗,依西美坦用于绝经后、雌激素和/或孕激素受体阳性乳腺癌患者的新辅助内分泌治疗：研究前内分泌治疗最佳时程（4个月对比6个月）的一项随机分组的II期研究（PTEX46 研究） Hojo T, Kinoshita T, Wada N, Imoto S, Tamura N, Nagao T, Ando M, Katsumata N, Fujiwara Y,PTEX46 研究设计,50例绝经后ER+，未经治疗的浸润性乳腺癌患者,EXE 4 mo,EXE 6 mo,肿瘤缓解 病理反应 转为保乳手术率 安全性,患者的全部资料由UMIN收集并由日本全国癌症中心分析,PTEX46 研究结果,PTEX46 研究结果（Continued）,PTEX46 研究点评,PTEX46 研究结果表明依西美坦进行新辅助内分泌治疗时，6个月的疗效比4个月更好 PTEX46 研究人群为亚裔人群，对中国的临床试验及实践均有参考价值 本试验样本量较小，其结论尚需进一步试验来论证,BRINKER AWARDS LECTURE,1.新观念: pCR-OS, Without Chem. 2.新策略: subtype 3.新指征: High risk 4.新指标: pCR-tpCR, Bio-marker 5.新方向: Post-neoadjuvant trial,乳腺癌新辅助治疗今后发展趋势,NCIC CTG MAP.3 预防试验,高乳腺癌发生风险的绝经后妇女,随 机 化,依西美坦 25mg/天 5年,安慰剂 1粒/天 5年,双盲,分层因素 应用阿司匹林 Gail 评分（2分 vs. 2分）,n = 4560 2004年1月2010年3月,虽他莫昔芬和雷洛昔芬批准了预防的适应症 但他莫昔芬增加了子宫内膜癌和静脉血栓风险 雷洛昔芬虽未增加发病风险，但也导致相似的毒性反应,MAP.3 试验目的,主要终点： 比较依西美坦和安慰剂组浸润性乳腺癌发生率 次要终点： 观察对乳腺癌的其他效应： 降低原位导管癌(DCIS) 降低癌前病变（不典型增生ADH, ALH和LCIS） 评估严重不良事件的可能性： 骨质疏松，临床骨折， 心血管事件，第二恶性肿瘤 明确依西美坦引起的不良症状 评价健康相关的和月经的生活质量SF-36及MENQOL,ADH：不典型导管增生 ALH：不典型小叶增生 LCIS：小叶原位癌,MAP.3 关键入组标准,绝经后且35岁 至少包含一项下列乳腺癌风险因素： 年龄60岁 Gail 评分1.66% 既往ADH, ALH, LCIS 既往DCIS乳房切除术 除外BRCA1和2突变携带者 除外DCIS乳腺肿块切除术 除外有乳腺癌史或其他病史的妇女,Gail model(盖尔模型),什么是盖尔模型Gail model？ 盖尔模型是一种统计学模型，用于评价乳腺癌发生风险。因其首先由NCI的流行病学专家Mitchell Gail教授提出，因此用其名字命名。 盖尔模型评价风险包含哪些因素？ 个人病史 既往乳腺活检次数 任何一次活检呈现不典型增生 生育史 初潮年龄 首次生育年龄 一级亲属的乳腺癌病史 母亲、姐妹或女儿 在得知以上信息后如何计算？ 盖尔模型是由计算机进行统计学运算，在NCI网站上输入一下信息，可以直接进行计算 计算页面见链接：/bcrisktool/,阿诺新降低浸润性乳腺癌发病风险65%,降低65%发病风险,Goss PE, Ingle JN, Ales-Martinez JE, et al. N Engl J Med, 2011,阿诺新同时降低浸润性BC和癌前乳腺事件发病率,各风险分类分析均显示阿诺新显著获益,MA comments： 在所有亚组患者中依西美坦均显示降低浸润性乳腺癌发生风险的获益,Goss PE, Ingle JN, Ales-Martinez JE, et al. N Engl J Med, 2011,阿诺新与安慰剂SAE发生率无显著差异,依西美坦与安慰剂比较，严重不良事件（SAE）发生率无统计学差异 有力的证明了依西美坦卓越的安全性,MAP.3 结 论,依西美坦降低浸润性乳腺癌发病率65%（从0.55%降至0.19%） 依西美坦也降低非浸润性DCIS和癌前病变ADH, ALH和LCIS发生风险 随访3年多没有发现归因于依西美坦的严重不良事件，尤其是骨折、患者自报的骨质疏松，心血管毒性或第二原发癌 健康相关的QOL发生改变的意义微乎其微,MAP.3 研究的意义深远,改变了乳腺癌预防理念 阿诺新可能成为推动肿瘤防治观念由“二级预防”（早诊断、早治疗、早发现）向“一级预防”（针对高危人群进行病因预防）迈进的始动力 为乳腺癌药物预防提供至优选择 目前已批准药物（他莫昔芬和雷洛昔芬）的不良事件限制了其在预防领域的应用 卓越的高效低毒结果再次印证了阿诺新的优势 在健康人群中证实长期应用阿诺新发生严重不良事件的比例与安慰剂无差异,依西美坦用于绝经后激素受体阳性/HER2阴性/Ki67低表达不可手术的非炎性局部晚期乳腺癌新辅助内分泌治疗的一项多中心，单组，开放性研究 研究计划,研究背景,在局部晚期乳腺癌的老年患者中，大部分ER+，HER2-，进展缓慢1 2009年St Gallen共识ER+，HER2-乳腺癌中低复发风险的患者在内分泌的基础上加用化疗患者获益不大2 Z1031 结果提示Pre-AI LumA型患者中有1/3可以达到PEPI0，这部分患者或许能避免化疗 Z1031，PTEX46，P024，IMPACT等研究证实了AI在新辅助内分泌治疗中的疗效 在辅助治疗中依西美坦的疗效与非甾体类AI相当，但在骨安全性，血脂方面明显优于非甾体类AI，这一安全性优势对绝经后女性尤为重要,1 Kathryn EH,Lisa AC, David EW, et al. Breast Cancer Molecular Subtypes in Patients With Locally Advanced Disease: Impact on Prognosis, Patterns of Recurrence, and Response to Therapy. Semin Radiat Oncol 19:204-210 ,2009 2 Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD, Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009. Annals of Oncology 20: 13191329, 2009,研究背景（Continued）,82岁，左乳浸润性小叶癌、 T4N2M0 Grade ，ER（80%+）、PR（80%+）ki-67 （1%+）、HER-2（1+2+） 既往史：慢性肾功能不全 拒绝化疗，手术,依西美坦单药治疗,治疗2个月后,治疗6个月后,6个月后超声提示双乳未见结节影像,研究目的,评估依西美坦对中国绝经后女性低风险局部晚期乳腺癌术前治疗的疗效和安全性,主要指标： 客观有效率（部分缓解+完全缓解），通过临床检查，超声和