慢性乙型肝炎干扰素治疗新认识

慢性乙型肝炎 干扰素治疗 新认识,广州 南方医院 骆抗先,治疗机制,治疗机制:抗病毒活性, 初期: 细胞基因组产生抗病毒蛋白 不同毒株对IFN的敏感性不同 不同病例对IFN的敏感性不同 初期效应(血清病毒1 log10) 与最后疗效相关,治疗机制:免疫调节, IFN通过诱导IFN调节免疫应答 能否充分激发免疫水平? 病人基础免疫状况决定可能激发的免疫水平 不同感染状态对IFN的敏感性不同 炎症活跃时高效应, 无炎症时低效应 不同免疫状态对IFN的敏感性不同 免疫抑制状态时低效应 是否已充分激发免疫水平? 经 IFN激发的免疫水平决定疗效和稳定性 疗程 频度 剂量,慢性乙型肝炎抗病毒治疗 必要性 难度, 必要性 慢性肝炎30%肝硬化, 肝硬化20-50%肝癌 慢性肝炎最终40%死于肝衰竭或肝癌 难度 慢性HBV感染难清除 婴幼儿期感染, 免疫耐受性 HBV cccDNA难消失 cccDNA 与肝细胞“共存亡” 只要cccDNA存在, 复制不会停止 IFN可能持续抑制复制,慢性乙型肝炎 治疗方案, IFN 500万单位 3/周 皮下至少6个月 抗病毒部分效应病例 延长疗程能提高综合效应率 不推荐与拉米夫定联合治疗(同时、序贯) 对IFN治疗不顺应的病例 改用拉米夫定或其它措施,慢性乙型肝炎IFN治疗 个体化长疗程,IFN治疗综合效应的月数,慢性乙型肝炎IFN个体化长疗程 治疗结束时效应(191例),慢性乙型肝炎IFN治疗举例(267129 易00),0 3 6 9 12,18 24,(月),25,100,10.0,1.0,0.1,125,100,75,50,IFN,IFN,eAg,eAg,HBV DNA (pg/ml),ALT (U/L),0.01,G3S3,治疗不顺应:原因和尝试办法,每2个月测定病毒水平、HBeAg滴度 初期低效应(HBV DNA降低 1 log) 感染毒株对IFN不灵敏 改为5MU, QD 改用LMV 过去YMDD变异, 加用LMV2个月 改用PEG-IFN 用至4个月停药, 6个月后再5MU, QD,治疗不顺应:原因和尝试办法,炎症活跃期HBV DNA持续下降 ALT渐趋正常, 但病毒效应停滞 炎症(CTL、细胞因子)清除效应减弱 HBeAg不降, 改IFNQD HBV DNA不降, 加用LMV2-3个月 后期HBV DNA 突然增高出现中和抗体 改用LMV 停药6个月后再用IFN, QD 改用 PEG-IFN,联合治疗文献 1, 抗HBe(+)/HBV DNA(+) 29例 LMV0.15 + IFN 6MU 52周 治疗结束时 HBV DNA和ALT效应 93% 肝组织学进步(HAI降低2)46% 随访52周时 持续效应率14% Tatulli I, et al. J Hepatol 2001; 35:805 点评,联合治疗文献 2, HBeAg(+)多中心随机试验 LMV 52周 +IFN 24周76例 LMV 52周 75例 治疗结束时的综合(HBeAg/病毒/ALT)效应率 联合组35%(27/76) LMV组19%(14/75) p=0.042 随访48周持续效应率 联合组33%(25/76) LMV组15%(11/75) p=0.021 Barbbaro G, et al. J Hepatol, 2001;35:406 点评,联合治疗文献 3 序贯: LMV52周, 第13周加IFN24周 Schalm SW, et al. Gut, 2000;46:562,75,69,82,62,60,68,61,58,65,13,9,14,1,2,3,联合,IFN,LMV,脱落,脱落,52周 N=190,64周 N=184,226,文献 3,Schalm SW, et al. Gut, 2000;46:562,点评文献 3 * 设计不周; * 病例脱落太多,75,69,82,62,60,68,61,58,65,13,9,14,1,2,3,联合,IFN,LMV,脱落,脱落,52周 N=190,64周 N=184,226,AASLD 指导意见 2002 IFN和LMV联合治疗 迄今尚无结论 不推荐应用,IFN无效应改用LMV (南方医院感染内科), HBeAg(+)慢性乙型肝炎 IFN治疗连续220例 治疗结束时部分/无效应113例 病人意愿改用LMV治疗71例 疗程不一, 回顾性分析,IFN无效应改用LMV, IFN无效应改用LMV71例 LMV 1 年治疗结束, 综合效应46.5% 发生YMDD变异2例 首用单一LMV治疗162例 1 年综合效应16.1%, YMDD 8.6% 亚太单一LMV期临床试验143例 1 年综合效应16%, YMDD变异14% (Lai C, et al. N Engl J Med, 1998;339:61),IFN无效应改用LMV, LMV治疗12月综合效应33例 12(12-18)月治疗结束: 18例 随访12月时持续效应6例 复发或再现12例 继续治疗12(9-17)月: 8例 随访12月时持续5例 复发或再现3例 继续治疗24(20-26)月: 7例 随访6月时持续6, 再现1,IFN无效应改用LMV, LMV治疗12月无效应38例 治疗月数 13- 43个月, 中位数23个月 增加综合效应 4例 增加YMDD变异13例,个体化, 慢性乙型肝炎病人 病毒水平 免疫水平 药物敏感性 感染方式和年龄 性别年龄 很不相同 日常临床工作中 难有统一的治疗模式 按药物各自的特点选择应用 在治疗中按出现的情况加用或换用,IFN LMV 各自的优势, 干扰素 血清HBe转换率相对较高 持续效应相对较稳定 拉米夫定 迅速强效的抗病毒效应 炎症迅速缓解,个体化例(255896洪00),慢性乙型肝炎IFN治疗举例(252435 何OO),0 3 6 9,0 3 6 9 12 15 3,0 3 6 9 12 15,(月),100,1000,100,10,1,500,400,300,200,LMV,IFN,IFN,eAg,eAb,HBV DNA (pg/ml),ALT (U/L),IFN抗体,+,IFN抗体,YIDD,+,- - -,一些设想, 短时先用LMV, 掌握迅速降低病毒 而炎症尚未明显缓解的时间差 利用LMV停药后反跳 IFN 疗程中病毒不降, 加用LMV LMV和IFN同时联用 LMV间歇停药 ,慢性乙型肝炎IFN加短期LMV(门诊洪00),0,01.9,01.12,02.3,02.6,02.9,02.12,03.3,03.6,03.9,1,2,3,4,1,10,100,1000,HBV DNA (pg/ml),ALT (ULN),7,IFN,LMV,HBeAg 抗HBe,+ ,+ ,+ ,+ ,+ , , +, +,慢性乙型肝炎IFN加短期LMV(门诊庄00),15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,2.5