瑞芬太尼抑制呼吸的量效关系.doc

- 8 -膁芈螃羇肇芇蒃螀羃芆薅羆芁芆蚈蝿膇莅螀羄肃莄蒀螇罿莃薂羂袅莂螄螅芄莁蒄肁膀莀薆袃肆莀蚈聿羂荿螁袂芀蒈蒀蚅膆蒇薃袀肂蒆蚅蚃羈蒅蒅袈羄蒄薇螁芃蒄虿羇腿蒃螂蝿肅蒂蒁羅羁薁薄螈芀薀蚆羃膅蕿螈螆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃膄螃肀节膃蒂袃膈膂薄肈肄节蚇袁羀芁蝿蚄艿芀葿衿芅艿蚁蚂膁芈螃羇肇芇蒃螀羃芆薅羆芁芆蚈蝿膇莅螀羄肃莄蒀螇罿莃薂羂袅莂螄螅芄莁蒄肁膀莀薆袃肆莀蚈聿羂荿螁袂芀蒈蒀蚅膆蒇薃袀肂蒆蚅蚃羈蒅蒅袈羄蒄薇螁芃蒄虿羇腿蒃螂蝿肅蒂蒁羅羁薁薄螈芀薀蚆羃膅蕿螈螆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃膄螃肀节膃蒂袃膈膂薄肈肄节蚇袁羀芁蝿蚄艿芀葿衿芅艿蚁蚂膁芈螃羇肇芇蒃螀羃芆薅羆芁芆蚈蝿膇莅螀羄肃莄蒀螇罿莃薂羂袅莂螄螅芄莁蒄肁膀莀薆袃肆莀蚈聿羂荿螁袂芀蒈蒀蚅膆蒇薃袀肂蒆蚅蚃羈蒅蒅袈羄蒄薇螁芃蒄虿羇腿蒃螂蝿肅蒂蒁羅羁薁薄螈芀薀蚆羃膅蕿螈螆膁薈薈肁肇膅蚀袄羃膄螃肀节膃蒂袃膈膂薄肈肄节蚇袁羀芁蝿蚄艿芀葿衿芅艿蚁蚂膁芈螃羇肇芇蒃螀羃芆薅羆芁芆蚈蝿膇莅螀羄肃莄蒀螇罿莃薂羂袅莂螄螅芄莁蒄 瑞芬太尼抑制呼吸的量效关系海南省人民医院麻醉科 陈 勇 梁 敏 欧阳碧山 周德华瑞芬太尼是新的阿片类药物，其特殊的药动药代学特点使越来越多的被应用于临床麻醉,特别是保留呼吸的短小手术麻醉，因此，了解瑞芬太尼对呼吸抑制的量效关系极为重要。本研究的目的是测定瑞芬太尼靶控输注（TCI）和静脉注射时50%病人呼吸停止和脉搏血氧饱和度小于90%的量效关系，为临床麻醉提供药效学依据。资料与方法一般资料 择期全麻手术病人，ASA I或II级，年龄1860岁，无心脏、脑、肺和支气管疾病病人，术前动脉血气检查：PaO280mmHg,PaCO23545 mmHg,SatO296%。瑞芬太尼给药方法分为靶控输注给药和单次静脉注射；呼吸抑制分为呼吸停止和缺氧。按给药方法和观察指标不同，进行4个独立实验：瑞芬太尼TCI呼吸停止和瑞芬太尼TCI缺氧；瑞芬太尼静脉注射呼吸停止和瑞芬太尼静脉注射缺氧。呼吸抑制采用两个独立的呼吸参数。呼吸停止：呼吸频率完全停止1min；缺氧：脉搏血氧饱和度(SpO2)90%。采用序贯法（sequential method）研究瑞芬太尼的半数有效剂量或浓度。给药剂量或浓度按等比剂量或浓度设计。TCI瑞芬太尼效应室各相邻浓度之间的比率为0.23，分别设为1.7、2.9、4.9和8.3g/L；单次静脉注射各相邻浓度之间的比率为0.21，分别设为0.8、1.3、2.1、3.3和5.3g/kg。病人的瑞芬太尼效应室浓度或剂量由上一个病人是否呼吸抑制决定，如果上一个病人没有出现呼吸抑制，则应用高一级的浓度或剂量；如果出现呼吸抑制，则应用低一级的浓度或剂量。TCI病人试验从效应室浓度8.3 g/L 开始，单次静注病人试验从5.3g/kg开始，入选样本从无呼吸抑制的前一个病人开始记数，每个独立实验的总数为20例。病人入手术室后，上肢前臂建立静脉通路，连接多功能监护仪（M3046A,Philips公司，德国），监测无创血压、心电图和SpO2。用麻醉机（Aestiva/5 7100,Datex-Ohmeda公司，美国）面罩吸氧，监测病人的呼吸频率和潮气量。氧流量5L/min，吸氧1min后，TCI给药使用TCI-I注射泵（北京思路高科技有限公司），瑞芬太尼（批号051201，湖北宜昌人福药业有限公司）血浆靶控浓度（Minto药代学参数）给药，约7min后血浆浓度和效应室浓度达到平衡，观察呼吸抑制指标10min停止实验，而阳性马上停止药物的输注手控辅助呼吸；单次静注组注射给药速度小于10秒，观察10min停止实验，而阳性马上手控辅助呼吸。统计各血浆浓度或剂量下抑制呼吸的有效数（r）和无效数（s），计算各血浆浓度或剂量的对数（x）及病人的合计数（n）、抑制呼吸的频率（p）、两相邻血浆浓度或剂量对数的差值（d），按下列半数有效量序贯法计算公式1 计算半数有效剂量（ED50，而半数血浆有效浓度用Cp50表示）及其95%可信区间（95%CI）：ED50的对数值： ED50的标准误： 总体ED50的95%CI的对数值：（lgED50-1.96 SlgED50, lgED50+1.96 SlgED50）各对数值取反对数即得ED50及其95%CI。结果瑞芬太尼TCI呼吸停止实验：20例，男10例，女10例，年龄1860（4116）岁，体重4579（599）kg，身高145173（1647）cm。瑞芬太尼TCI呼吸停止的Cp50为3.56g/L，95%CI为（2.89，4.39）g/L。见图1。图1 不同瑞芬太尼血浆靶控浓度时呼吸停止反应曲线瑞芬太尼TCI缺氧实验：20例，男11例，女9例，年龄2060（3714）岁，体重4676（589）kg，身高149172（1637）cm。瑞芬太尼TCI病人缺氧的Cp50为3.97g/L，95%CI为（3.16，4.99）g/L。见图2。图2 不同瑞芬太尼血浆靶控浓度时缺氧反应曲线瑞芬太尼静脉注射呼吸停止实验：20例，男11例，女9例，年龄2160（4114）岁，体重4875（598）kg，身高150173（1646）cm。瑞芬太尼静脉注射呼吸停止的ED50为1.56g/kg，95%CI为（1.22，1.99）g/kg。见图3。图3 不同剂量瑞芬太尼静脉注射时呼吸抑制反应曲线瑞芬太尼静脉注射缺氧实验：20例，男10例，女10例，年龄2059（4114）岁，体重4679（598）kg，身高150175（1637）cm。瑞芬太尼静脉注射缺氧的ED50为2.50g/kg，95%CI为（1.93，3.24）g/kg。见图4。图4 不同剂量瑞芬太尼静脉注射时缺氧反应曲线讨论瑞芬太尼除了全麻平衡麻醉中作为镇痛成分外，瑞芬太尼以其安全、易控性好的独特优点已广泛应用于：短小手术、诊断性检查、配合局部麻醉或区域阻滞的镇痛镇静、困难气道清醒插管、清醒镇静和术中唤醒手术、以及ICU术后镇痛、分娩镇痛等。但瑞芬太尼作用于受体有效的镇痛同时，也产生呼吸抑制作用。正常生理下，呼吸受多种生理反馈系统的调节：低氧血症对呼吸的驱动力；高二氧化碳血症对呼吸的驱动力；“清醒的呼吸驱动”（神经系统对呼吸活动直接影响）2。这种调节对内环境的稳定（pH，PaO2，PaCO2）起着重要作用。由于以上因素的影响，阿片类药物对呼吸抑制的研究是比较复杂的，必须把以上诸多的影响因素固定来减少药物作用的偏差。因此，在研究阿片类药物对呼吸抑制的强度时，很多研究利用吸入或重吸入二氧化碳来使PaCO2维持在相对高的稳定水平（通常在4658mmHg），研究阿片类药物使分钟通气量减少50%的半数有效剂量（C50）。在瑞芬太尼对呼吸抑制的强度研究中，Bouillon等3研究结果C50为0.92g/L，Babenco等4报道C50为1.12g/L。瑞芬太尼C50仅反映其抑制呼吸的强度，然而临床上注意的是瑞芬太尼对呼吸抑制造成病人呼吸停止和缺氧。阿片类药物对呼吸的抑制作用主要是呼吸频率的减慢而潮气量影响较弱，因此呼吸频率是判断阿片类药物对呼吸抑制的重要指标。在吸氧情况下，暂时的呼吸抑制甚至呼吸停止不一定引起病人的缺氧。SpO2是临床上常用的监测病人围手术期缺氧的指标，由于氧合曲线的特点，SpO290%不会造成病人组织器官供氧的减少，而SpO290%时一旦PaO2轻度的下降就会造成SpO2的急剧下降。这两种临床指标已有文献报导用来研究瑞芬太尼的呼吸抑制作用5。瑞芬太尼静脉注呼吸抑制是短暂而强效的。Babenco等4报道瑞芬太尼静脉注射后呼吸抑制的高峰在2.5min，6min后呼吸开始恢复和15min后完全恢复。Egan等5研究在呼吸空气下，瑞芬太尼25200g静脉注射即使在低剂量下也有呼吸停止或SpO290%的发生，但吸氧或者唤醒下很快恢复。从药代药效学来看，同等剂量瑞芬太尼静脉注射的速度不同产生的呼吸抑制也不同，当缓慢注射时，病人PaCO2也缓慢升高来刺激病人呼吸使病人呼吸恢复，但瑞芬太尼超短效作用，不象长效药物那样可以缓慢静脉注射而减轻呼吸抑制作用。瑞芬太尼t1/ 2keo(血药浓度和效应室浓度达到平衡时的半时值)为1.3min，负荷量后的药效峰值时间1.5min，单次静注清除半衰期只有35min5。二氧化碳的t1/ 2keo为0.72min3，当呼吸停止时PaCO2以36mmHg/min的速度上升。本研究中，在吸氧病人有一定的氧储备下，瑞芬太尼TCI的缺氧Cp50比呼吸抑制高，可能是有些病人呼吸停止后PaCO2的升高又使部分病人呼吸恢复，但短效的药物TCI等于长效作用，因此呼吸抑制作用也随着TCI的时间而延长，只有那些剂量接近于呼吸抑制阈值的病人可能会呼吸恢复，因此瑞芬太尼TCI的缺氧Cp50比呼吸抑制Cp50差别不是很大；瑞芬太尼静脉注射缺氧的ED50比呼吸抑制高得多，瑞芬太尼作用时间短，在有充分氧储备下低剂量的瑞芬太尼短暂的呼吸停止不一定能造成病人的缺氧，另外，呼吸随着药物的作用消失和PaCO2的升高的刺激很快恢复。本研究的结果显示：瑞芬太尼TCI呼吸停止的Cp50为3.56g/L，瑞芬太尼TCI病人缺氧的Cp50为3.97g/L，瑞芬太尼静脉注射呼吸停止的ED50为1.56g/kg，瑞芬太尼静脉注射缺氧的ED50为2.50g/kg。参考文献1金丕焕，主编.医用统计方法.上海：上海医科大学出版社,1993.335-337.2 Longobardo G,Evangelisti CJ,Cherniack NS.Effects of neural drives on breathing in the awake state in humans. Respir Physiol. 2002,129:317-333.3 Bouillon T,Bruhn J,Radu-Radulescu L,et al. A model of the ventilatory depressant potency of remifentanil in the non-steady state. Anesthesiology. 2003,99:779-787.4 Babenco HD,Conard PF,Gross JB.The pharmacodynamic effect of a remifentanil bolus on ventilatory control.Anesthesiology,2000,92: 393 -8.5 Battershill AJ,Keating GM.Remifentanil : a review of its analgesic and sedative use in the intensive care unit. Drugs,2006,66:365-385.6 Egan TM, Kern SE, Muir KT, et al. Remifentanil by bolus injection: a safety, pharmacokinetic, pharmacodynamic, and age effect investigation in human volunteers. Br J Anaesth, 2004,92:335-343. 羇肆莇蒃螀肂莆蚅肆羈莅螈袈芇莅蒇蚁膃莄蕿袇聿莃蚂蚀羅蒂莁袅袁蒁蒄蚈膀蒀蚆袃膆葿螈螆肂葿蒈羂羈蒈薀螄芆蒇蚃羀膂蒆螅螃肈薅蒅羈羄膂薇螁袀膁蝿羆艿膀葿衿膅腿薁肅肁膈蚄袈羇膇螆蚀芅膇蒅袆膁芆薈虿肇芅蚀袄羃芄莀蚇罿芃薂羂芈节蚄螅膄芁螇羁肀芁蒆螄羆芀蕿罿袂荿蚁螂膁莈莁羇肆莇蒃螀肂莆蚅肆羈莅螈袈芇莅蒇蚁膃莄蕿袇聿莃蚂蚀羅蒂莁袅袁蒁蒄蚈膀蒀蚆袃膆