肝移植术后急性肾功能衰竭的发生率及危险因素分析.doc

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随着手术技术、免疫抑制剂、围手术期麻醉及ICU管理水平的提高，肝移植手术已由过去的实验性手术成为目前治疗终末期肝病的最有效及成熟的治疗方法。然而肝移植术后急性肾功能衰竭（acute renal failure，ARF）仍然是肝移植术后常见且严重的并发症，其发生率在8.387114,25 ，与肝移植患者术后晚期终末期肾病及术后死亡率密切相关，是影响肝移植手术成功的重要因素。ARF不仅增加术后感染、出血的危险还增加机械通气时间、ICU住院时间、整个住院时间及整个的医疗费用1 因此全面深入了解肝移植术后ARF发生的危险因素，采取有效的措施防治，对提高肝移植手术的远期疗效有着重要的意义。一肝移植术后急性肾功能衰竭的定义及诊断标准急性肾功能衰竭（ARF）是指由于各种原因导致肾小球滤过率（GFR）在短时间内（几小时至数天内）急剧下降，导致氮质血症、水电解质、酸碱平衡紊乱，可伴有或不伴有少尿的表现的临床征候群 2。而目前世界上还缺乏对于肝移植术后急性肾功能衰竭统一的定义及诊断标准，大多数的研究学者以血肌酐水平来作为诊断急性肾功能衰竭的依据，比较有代表性的是Rimola 等3 的标准:对于术前肾功能正常者,术后血肌酐(Cr) 132mol/ L 和(或)血尿素氮(BUN) 18 mmol/ L ;对于术前肾功能异常者,术后血Cr 和(或) BUN 增加基础值的50 %以上,可诊断为肝移植相关性肾功能衰竭(renal failure associated with LT)，而最近ORiordan A等1认为以急性肾衰透析生存质量指南（Acute Dialysis Quality Initiative，ADQI）的RIFLE标准定义肝移植术后的急性肾衰是一种值得推广的方法，其将急性肾功能障碍程度由轻到重分为危险（R），损害（I），衰竭（F）三个等级以及两种临床结局（L，E）：R（risk of renal disfunction）:Scr升高50%基础值, I(acute renal injury):Scr升高100%基础值,F(acute renal failure):Scr升高200%基础值,L(loss of renal function ):肾功能丧失;E（end stage renal disease）:终末期肾脏病; 韩国S.G.Kim等 5则用Cockcroft-Gault 公式计算肌酐清除率（Ccr，ml/min）来划分急性肾衰及程度：以60 Ccr 90为轻度,以 30 Ccr 60为中度，Ccr 30为重度。有的学者则直接将术后需要肾脏替代治疗（RRT）或者联合所测的GFR、Ccr、Scr等指标作为诊断ARF的标准6 .9.10.13。二 肝移植术后急性肾功能衰竭的发生率及与预后的关系从各移植中心的报道来看，肝移植术后急性肾功能衰竭(ARF)的发生率在8.387之间1-14,25 ，国内报道在13.3%-72.2%之间15-24 ，差异如此大主要是由于目前世界上对于肝移植术后ARF缺乏统一的诊断标准，而且各研究中心用于诊断肝移植术后ARF的标准不同且观察患者的时段也有所不同。近年来国内外关于肝移植术后ARF发生率的主要文献统计如下表1、2。表1 肝移植术后ARF的发生率（国外）作者时间(年)病例数ARF发生率诊断标准ORiordan A1200735925.7%,RIFLE标准Junge G7 2006135212术后1周内的sCr2.5mg/dl或GFR下降超过50Faenza S6 20062408.3%术后需RRTGuitard J8 20069422.3%RIFLE标准Kim SG5 20046287%Ccr 90 mL/minParamesh AS 92004160222术后30天内需RRTSanchez EQ 10 200472412%术后需RRTVelidedeoglu E11 200418139.2术后1周内scr1.5mg/dLLima EQ1220039261%术后30天内sCr2mg/dlF.J.Gainza31、24scr1.5mg/dL、1.8mg/dL、2mg/ dL or需RRTJ .B.Cabezuelo14 200216212%术后1周内scr1.5mg/dL表2 肝移植术后ARF的发生率（国内）作者时间（年）病例数ARF发生率诊断标准魏永刚等15 20068728.1术后30天内按Rimola A3的诊断标准高冰等16200613237.9按Rimola A3的诊断标准沈中阳等17 200610040术后即刻Rimola A3的诊断标准叶正青等18 20061872.2术后12 h scr1.5mg/dL阎青等19 20063013.3术后1周内按Rimola A3的诊断标准孙涛等 20 20056237.1%尿量 10mol/ L 或(和) Cr 133mol/ L王健等23 20055543.6%术后3天血cr1.5mg/dL祝胜美等 2420036225.8%术后12h血cr1.5mg/dL 肝移植术后ARF一般发生于术后早期，大部分研究认为肝移植术后ARF预后较差，尤其是需要行RRT治疗的患者，与术后死亡率及终末期肾病的发生密切相关。肝移植术后ARF比非ARF其死亡率是41比5，肝移植术后需要RRT的为8.318，死亡率为39901,25F.J.Gainza13等将肝移植术后ARF定义为术后少尿需要肾脏替代治疗或血清肌酐scr1.5mg/dL，1.8mg/dL，2mg/ dL，据此对251例肝移植患者进行统计发生率分别为46、30、24；而发生ARF的患者的住院天数明显多于非ARF患者。而需要RRT的患者死亡率是不需要者的10倍。ORiordan A等1采用ADQI的RIFLE标准，对300例行肝移植术患者术后2周内进行统计，ARI的发生率为11.1%及ARF为25.7%，而ARF与患者术后30天、1年的生存率及整个的医院住院时间有影响，而ARI则没有影响。Guitard J8 同样采用RIFLE标准报道ARI的发生率为41.5%及ARF为22.3%,ARF患者机械通气时间、ICU停留时间、整个住院时间及费用明显增加。Velidedeoglu E11等以术后1周内scr1.5mg/dL为标准，术后ARF发生率为39.2%,而慢性肾功能不全（CRD）发生率6，发生CRD的大部分的患者曾发生了ARF。但仍然有部分学者对此持乐观态度，认为肝移植术后ARF发生率较低，大多数程度较轻，预后较好，一般在术后28天内能恢复。中国台湾Chuang FR25 等将67例肝移植患者进行观察，其术后ARF发生率为12，平均发生时间为术后17.25天，认为肝移植术后ARF发生率低，且预后较好，大多数患者可在ARF诊断后13周内肾功能恢复。韩国S.G.Kim等5 对67例肝移植术后患者观察发现，虽然肝移植术后ARF发生率较高为87，但均为轻、中度肾功能损害，没有重度肾功能损害及需要血透的患者。Junge G等7报告了一个关于1352例肝移植病人术后大样本的回顾性分析，ARF发生率为12，其中大部分病人（97）肾功能在术后28天内恢复。三 肝移植术后急性肾功能衰竭的危险因素研究而肝移植术后急性肾功能不全是多因素作用的结果，主要为肾前性及肾性2，涉及到术前、术中、术后多方面的问题。1术前因素1.1术前肾功能不全有研究表明，肝移植术前25%的患者已出现了不同程度的肾功能障碍4。一项关于355例肝硬化急性肾衰病人的病因回顾性分析发现，58为肾前性因素、41.7为HRS型。仅仅0.3%为肾后性因素26。终末期肝病患者尤其是失代偿的肝硬化患者常因上消化道大出血、大量腹水、水肿以及大量使用利尿药等，易存在有效循环容量不足，加之终末期肝病患者还存在心肌损害27，使心脏的舒张及收缩功能受损，引起心输出量的减少，血压降低、肾灌注减少，从而极易引起肾前性的急性肾功能衰竭；而我国是各种肝炎的高发地区，受体多为乙型肝炎相关的重型肝炎、肝硬化及肝癌，乙型肝炎病毒（HBV）感染也是术后ARF的高危因素9，其具体损害肾功能的机制目前还不明确，普遍认为HBV通过免疫机制生成免疫复合物直接攻击肾脏细胞、损伤肾小球滤过膜，并导致自身免疫损伤及免疫缺陷，临床上也称为乙肝病毒相关性肾炎。而丙肝病毒(HCV)也会造成相应的肾小球硬化等病变，HCV感染甚至是术后需要RRT的重要危险因素7。高胆红素血症也是术后ARF的重要因素，术前阻塞性黄疸的程度与术后肾功能不全之间呈直接相关22。其造成肾损害机制可能为浓缩的胆红素对肾小管造成直接刺激导致肾小管上皮细胞的脱落及坏死，其在肾小管中易形成管型，造成肾小管的阻塞，使肾小管腔内的压力增高而加重肾损伤。终末期肝病尤其是重型肝炎患者患者多有肠道菌群紊乱，且肝功能损害越重，肠道菌群紊乱尤为明显，肠黏膜屏障破坏，肠黏膜淤血、水肿通透性增加，使内毒素吸收增加，而内毒素引起全身机体瀑布式炎症反应，炎性细胞表达过高,血浆胶体渗透压下降所致肾前性有效循环血量不足,代谢产物及内毒素还可直接损害肾脏或引发肾细小动脉痉挛都会导致患者肾功能损害28。自发性细菌性腹膜炎（SBP）是失代偿肝硬化一个不容忽视的并发症，一般认为其是引发肝肾综合征的诱发因素29。另外感染、败血症甚至感染性休克等因素均是术前肾功能不全的重要诱发因素6。肝肾综合征（hepatorenal syndrome HRS）是在慢性肝病进行性肝功能衰竭和门静脉高压的基础上，内源性血管活性物质异常增加，动脉循环血流动力学改变：内脏小动脉明显扩张和全身动脉低血压,引起肾脏血管强烈收缩,以致表现为肾小球滤过率(GFR) 下降及氮质血症。是属于功能性肾衰竭，其分为型和型，型表现为肾功能急剧减退，预后较差，型则病情相对缓和，肾功能损害程度较轻，肝移植治疗对其有确切疗效，可逆转肾功能损害，但有研究表明HRS型是术后需要RRT的重要危险因素7。目前多项研究已证实肝移植术前肾功能不全是肝移植术后急性肾衰的主要因素，并且是影响肝移植术后短期及长期生存率的独立危险因素1,4-7,30,31。术前血肌酐水平也成为预测肝移植术后急性肾衰及预后的有效指标。Lafagette31等认为血肌酐每升高88umol/L，术后病死率将增加2，术后发生ARF增加7，术前血肌酐44umol/L，手术存在危险；而177umol/L，术后易发生ARF；265umol/L，术后易死亡。1.2各种评分:CTP评分(Child-Turcotte-Pugh score),包括三个客观因素：白蛋白、胆红素、凝血酶原活动度（时间）及两个主观因素：腹水、肝性脑病。CTP评分被广泛用于评估和预测终末期肝病的严重程度及自然进程，能很好的预测失代偿期肝硬化患者三个月的病死率32。虽然有研究认为CTP评分C级是术后ARF的危险因素14.17，但大多数学者认为其未考虑肾功能因素在内而影响其预测的效果33。MELD 评分（Model for end-stage liver disease score）以血清肌酐、胆红素及凝血酶原活动度为评价指标，并赋予不同的权重，有合理的统计学有临床意义，是目前较理想的模型。较CTP评分更能精确地预测终末期肝病患者的短中期生存率,UNOS将其作为决定器官分配的优先顺序指标34。MELD评分与急性生理学与慢性健康状况评分系统(acute physio logy andch ronic health evaluat ion,A PACHE)均被认为能较好预测肝移植术后并发症及死亡率的发生，是肝移植术后ARF的重要影响因素10。 1.3 高血压：高血压对肾的影响是一个长期、持续的过程，主要引起肾细小动脉硬化而致肾小球滤过率减少，从而引起肾功能障碍，且高血压病的严重程度以及持续时间与肾脏病变的严重程度呈正比35。高血压性肾病也是终末期肾病的病因之一。而在肝移植病人中有6585的受体存在高血压1，由于终末期肝病本身所造成的水钠储留，再加之术后高剂量激素、免疫抑制剂的长期使用。Paramesh e9等研究高血压并不是术后发生急性肾功能衰竭及终末期肾病的主要因素，但它会加速其它因素的作用。ORiordan A1等认为术前高血压不是肝移植术后ARF的危险因素，但却是术后ARI的危险因素。1.4 糖尿病：晚期肝硬化病人的糖耐量不足和糖尿病的发生率均高于常人, 其糖尿病的发生率在10% 20%。主要原因是周围组织对胰岛素的敏感性下降和胰岛素分泌水平的相对不足。糖尿病对肾脏的损害主要病理特征为肾小球硬化，糖尿病高血糖状态影响了肾血流量，高渗透作用增加GFR,引起肾小球肥大;并形成的糖化蛋白可改变肾脏内部结构，并通过细胞内渗透物质改变引起细胞高渗肿胀、破坏、基底膜增厚，并激活TGF、PDGF、IGF- 1、白介素、血栓素等细胞因子,增加细胞基质,导致肾小球纤维化硬化；高血糖可与血浆蛋白、细胞基质蛋白通过氨基化作用形成大量的糖化终末产物(AGES) ,刺激肾小球增殖、肥大,纤维硬化,致使蛋白大量漏出36。糖尿病肾病，是终末期肾病中最重要的病因。糖尿病还会引起血管的异常、增加机体感染机会，而术后激素使用、CSA或FK506都会损害机体的糖耐量，引起术后糖尿病。Velidedeoglu E11等研究发现术前糖尿病也是术后慢性肾衰的危险因素，OR为5.7。1.5 年龄：有研究认为高龄也是肝移植术后ARF的危险因素之一37。老年人由于各器官功能发生退行性变，生理贮备能力降低，对手术和麻醉的应激承受能力差，伴有不同程度的肾小球硬化和潜在的肾功能减退。正常年轻人GFR约为125mlmin，而60岁时降至80mlmin，80岁时仅只60mlmin。1.6其它：术前如使用肾毒性药物如氨基糖甙类抗生素、非甾体类抗炎药、不正确的使用一些升压药也是肝移植术后ARF的危险因素14。终末期肝病对于非甾体类抗炎药抑制血管扩张的作用十分敏感，非甾体药物肾功能损害可能机制是抑制肾内前列腺素合成。而患者原发性肾脏疾病也会引起术前肾功能不全术前应注意评估。2术中因素21 血流动力学波动：肝移植手术创伤大、时间长，无肝期前可能由于游离肝动静脉和门静脉时，容易大量出血、且速度快，无肝期需阻断或部分阻断下腔静脉，心输出量急剧减少，新肝期开放门静脉后,大量血液在瞬间流入肝脏,回心血量又突然减少,如处理不当可造成一过性严重低血压,心脏极易因急性缺血而停跳。而接受原位肝移植(OL T) 的终末期肝病病人由于术前肝功能严重受损及门脉高压,其高动力、高心输出量、低外周血管阻力为特征心血管体征掩盖了其潜在的心肌损害的事实，心脏的代偿能力降低，其外周血管扩张,血管对儿茶酚胺敏感性降低，心脏的收缩、舒张功能受限，再加之存在的有效循环容量的不足及凝血功能紊乱而增加术中的出血，机体难以代偿对其的打击，术中血流动力学剧烈波动是在所难免的。而肾脏是个高血流灌注、高氧耗量的器官，它对缺血缺氧非常敏感，任何原因引起的肾低灌注血流都会引起肾脏的缺血性实质损伤，若病因不及时加以解除，则会使肾小管细胞坏死脱落，阻塞肾小管管腔，使腔内压力增高，肾小球滤过受阻，并诱使肾素血管紧张素系统激活，使肾小球血管收缩，进一步降低GFR。最终变成不可逆的损伤。因此术中血流动力学变化被认为是术后ARF 的高危因素14,20。22 缺血再灌注损伤:大量研究已证实，肝移植围术期存在着缺血再灌注损伤，这种情况不仅对肝脏及肠道粘膜产生较大的损伤，还对肾脏等远隔器官产生明显的损害作用38。肝移植手术中肝脏及肠道缺血再灌注后，引起线粒体的呼吸爆发，产生大量的氧自由基，其不仅对细胞产生直接损害，还引起各种细胞因子的释放，而缺血再灌注的肠粘膜屏障被破坏，肠道微循环障碍使肠黏膜损伤,造成肠道内堆积的内毒素及细菌移位,吸收入血形成内毒素血症或菌血症。内毒素不仅激活肝内单核巨噬细胞系统，大量释放TNF-a等炎性因子，并损害内皮细胞，导致白细胞黏附，并过量释放ET1等炎性因子并相互作用, 最后导致全身炎症反应综合征（ SIRS）的发生，加之氧自由基的作用使肾小管内皮细胞的钙离子浓度增加,促使肾脏损伤,肾脏功能和结构会发生变化。而ET1是一个强烈的血管收缩剂, 因为ET 受体在肾动脉平滑肌和肾小球细胞被表达，因此ET1可收缩肾血管而导致肾小球滤过率的下降。23 大量出血及输血：研究表明术中大量出血是术后早期ARF的重要危险因素15,17,18,30,，由于终末期肝病患者术前肝功能差、凝血功能紊乱、门脉高压、尤其是已做过腹腔手术腹腔粘连严重肝脏分离困难的病人术中易大量出血，术中大量出血会引起有效循环血量不足、凝血因子的丢失、导致交感血管收缩, 影响肾小球入球小动脉, 引起肾血流量减少, 进而肾缺血。大量出血还需要大量输血输液并易引起亚临床的组织缺血及氧代谢障碍等进一步加重肾损害, 但K. Sato, S30等研究认为大量出血对于活体供肝移植术后一年的肾功能无影响。24 手术方式的影响：目前手术方式主要有3种: 经典无转流术式、经典加静脉- 静脉转流术式(Veno - veno bypass, VVBP) 和背驮式( Piggyback, PGB)。经典原位肝移植术式完全阻断下腔静脉，无肝期肾脏血流量减少、灌注压下降肾脏缺血、淤血，肾小球滤过率下降，同时还对肾小管造成损伤，因此该术式对肾功能影响较大。而背驼式肝移植保留了下腔静脉，只需部分阻断或无需阻断下腔静脉，与经典原位肝移植术相比较具有稳定的血流动力学、改善凝血功能，术中减少了红细胞等血制品的用量, 也减少了血管活性药物和术中液体用量，对肾功能具有保护作用39 。肝移植术中采用体外静脉静脉转流对于肾功能有无保护作用，目前还存在着争议 40.41，体外静脉转流有助于阻断远端的的静脉血回流，减轻门脉系统及肾淤血，并且能维持无肝期的血流动力学平稳，减轻术中的代酸及缺血再灌注损伤，理论上对肾脏有保护作用，但Grande41 等认为静脉转流只在无肝期有减少肾损害作用，对于术后24h内的肾功能损害并无相关性。25 术中药物的影响：术中使用麻醉药多数有扩张血管的作用而具有降低GFR和尿量的趋势，但若术中患者低血容量时间持续过长，同时又有肾毒参与，则会容易联合作用出现永久性肾损伤42 。一些挥发性麻醉药还具有与剂量相关的循环抑制，进一步加重患者循环功能的异常，加剧血流动力学变化，加重低血压，并可能增加移植肝的负担，因此肝移植术中麻醉药用量不易太大。抑肽酶是一种广谱丝氨酸蛋白酶的抑制剂，用于肝移植可减少出血、改善凝血功能，减少对输血输液的需求43 。但抑肽酶主要经肾代谢，理论上认为具有一定肾毒性。目前没有资料明确抑肽酶的肾毒性。有研究认为抑肽酶仅仅只是单纯增高术后的肌酐值，并不增加术后尿素氮及早期死亡率。Molenaar IQ44等研究认为抑肽酶没有肾毒性，肝移植术中使用常规剂量的抑肽酶还对肾脏具有一定保护作用。3术后早期因素31免疫抑制剂：F.J.Gainza13 等认为FK506或CSA等免疫抑制剂的肾毒性是肝移植术后ARF的重要原因，占肝移植术后ARF的40.有研究表明，环孢素A及FK506可诱发肾小血管收缩，而引起肾前性氮质血症。CSA或FK506会损害机体的糖耐量，增加胰岛素的分泌出现高胰岛素血症而不是减少胰岛素的分泌，引起术后糖尿病、还可引起高血压、代谢性骨病等，同时高血压、糖尿病等又加重了对肾功能的损害。普遍认为CSA的肾毒性更甚于FK506，但有研究发现两者对术后ARF及死亡率的影响没有差别1 ，并且损害机体糖耐量作用更有甚于CSA 13。32术后低血压：术后低血压也是造成术后ARF的重要原因12, 37。术后腹腔出血、补液不足、术后大量使用利尿药等容易使患者容量欠缺造成低血容量、低血压而引起肾脏低灌流，经过手术打击的患者更加难以代偿，肾脏缺血缺氧后更加容易发展成为不可逆的肾损害。33 腹内高压：近年来，肝移植术后腹内高压尤其是它与肝移植术后急性肾功能不全的关系逐渐受到重视。Sugrue45等报道腹部手术后IAP高达25mmhg时急性肾功能衰竭的发生率高达64.7%,且IAP与ARF的发生间隔时间仅（1.74天）。肝移植手术创伤大、时间长，受者还存在凝血功能紊乱、尤其是肝硬化病人存在大量腹水、门脉高压及侧枝循环的形成，术后腹腔内易积液、积血而造成腹腔内高压、甚至腹腔间隙综合征，通过直接压迫下腔静脉，减少心输出量，减少肾脏血灌流量。而Biancofiore 46等认为IAP增高直接压迫肾静脉并引起肾皮髓质的血流从分布，并释放过多的抗利尿激素、肾素、醛固酮等而共同引起肾损害。34术后感染：术后感染也是肝移植术后ARF的重要危险因素，同时ARF的发