成人恶性神经胶质细胞瘤.doc

羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈衿袁肅薇袈羃芁蒃袇膆肃葿袆袅荿莅蒂羈膂芁蒂肀莇薀蒁螀膀蒆蒀袂莆莂蕿羄膈芈薈肇羁薆薇螆膇薂薆罿聿蒈薆肁芅莄薅螁肈芀薄袃芃蕿薃羅肆蒅蚂肇节莁蚁螇肄芇蚁衿芀芃蚀肂膃薁虿螁莈蒇蚈袄膁莃蚇羆莆艿蚆肈腿薈螅螈羂蒄螅袀膈莀螄肃羀莆螃螂芆节螂袅聿薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈衿袁肅薇袈羃芁蒃袇膆肃葿袆袅荿莅蒂羈膂芁蒂肀莇薀蒁螀膀蒆蒀袂莆莂蕿羄膈芈薈肇羁薆薇螆膇薂薆罿聿蒈薆肁芅莄薅螁肈芀薄袃芃蕿薃羅肆蒅蚂肇节莁蚁螇肄芇蚁衿芀芃蚀肂膃薁虿螁莈蒇蚈袄膁莃蚇羆莆艿蚆肈腿薈螅螈羂蒄螅袀膈莀螄肃羀莆螃螂芆节螂袅聿薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈衿袁肅薇袈羃芁蒃袇膆肃葿袆袅荿莅蒂羈膂芁蒂肀莇薀蒁螀膀蒆蒀袂莆莂蕿羄膈芈薈肇羁薆薇螆膇薂薆罿聿蒈薆肁芅莄薅螁肈芀薄袃芃蕿薃羅肆蒅蚂肇节莁蚁螇肄芇蚁衿芀芃蚀肂膃薁虿螁莈蒇蚈袄膁莃蚇羆莆艿蚆肈腿薈螅螈羂蒄螅袀膈莀螄肃羀莆螃螂芆节螂袅聿薀螁羇芄蒆螀聿肇莂蝿蝿节芈衿袁肅薇袈羃芁蒃袇膆肃葿袆袅荿莅蒂羈膂芁蒂肀莇薀 成人恶性神经胶质细胞瘤Patrick Y. Wen, M.D., and Santosh Kesari, M.D., Ph.D在美国成年人中，每年约22500例恶性脑肿瘤中，70%为恶性胶质瘤1，2，3。虽然比较少见，恶性胶质瘤的发病率和死亡率仍较高。即使实施了最佳的治疗，胶质母细胞瘤的中间生存期仅为12到15个月，而退行性胶质瘤的生存期仅2-5年。最近，对恶性胶质瘤分子学水平上的发病机理的研究及治疗有了重要的进展。这篇文章总结了一些研究中心对成人脑恶性胶质瘤的诊断及治疗。流行病学特征在100，000人中，每年大约有5人患脑恶性胶质瘤。1，2在美国，每年有14000人被诊断出患有此病，其中60%-70%为恶性胶质瘤，退行性星形细胞瘤为10%-15%，退行性少突胶质瘤和退行性少突星形细胞瘤占10%；其他的为退行性室管膜瘤及退行性神经节细胞瘤等少见胶质瘤1，2。过去20年来，由于诊断技术的改进，这些肿瘤的发生率略有增长-尤其是老年人。男性脑恶性胶质瘤的发生率比女性多40%，而白人的发生率是黑人的2倍。胶质母细胞瘤的诊断中位年龄为64岁，退行性胶质瘤为45岁2，4。脑恶性胶质瘤的发病原因仍不清楚。仅已确定的危险因素是电离辐射4。有证据表明头外伤、含有亚硝基化合物的食物、职业暴露、电磁场是无关紧要的4。虽然有些人担心使用移动电话会增加患脑胶质瘤的风险5，但大量的研究并没有证明这一点4，6，7。相关迹象表明神经胶质瘤和免疫学因素有关。过敏体质者其患神经胶质瘤的风险较底，血清IgE水平较正常水平高的胶质母细胞瘤患者生存期较正常水平者长9。这种关系的重要性仍不清楚。基因的多形性对解毒的影响、DNA的修复、细胞周期的控制也与神经胶质瘤的发展有关4。约5%的脑恶性胶质瘤患者有神经胶质瘤的家族史。一些家族性病例系罕见的遗传综合症，如神经纤维瘤病1型和2型、L-F综合症（P53染色体突变导致的几种癌症发病风险增高）、Turcots综合症（肠息肉与脑瘤）10。然而，大多数家族性病例仍不清楚其遗传学病因。最近，一家国际性的研究机构GLIOGENE已确定研究家族性神经胶质瘤病的基因基础11。病理学特征恶性胶质瘤是一种源于神经胶质细胞的组织学类型多样的、蔓延性生长的一种肿瘤。WHO将星形细胞瘤按组织学类型分为4级：1级（纤维状星形细胞瘤），级（混合型星形细胞瘤），级（退行性星形细胞瘤），级（成胶质细胞瘤）1。级和级被认为是恶性胶质瘤。退行性星形细胞瘤的细胞形态多样、核不典型、核分裂活跃。成胶质细胞瘤有微血管增生区、坏死区或两者皆有。不常见的成胶质细胞瘤的变异型有胶质肉瘤-含有明显的肉瘤成份；巨细胞胶质母细胞瘤-含有多核巨细胞；小细胞胶质母细胞瘤-与表皮生长因子的扩增有关；以及有少突胶质细胞特征有关的胶质母细胞瘤-比典型的胶质母细胞瘤的预后好1，12。少突胶质细胞瘤被分为2级：完全分化的少突神经胶质瘤和少突星形细胞瘤（WHO级），退行性少突胶质细胞瘤和Oligoastrocytomas（WHO级）。所有这些肿瘤都有含核周光晕的细胞和纤细的血管网（六角形网眼模式）。恶性胶质瘤含有肿瘤组织和基质，这有助于其多样的组织异形性及可变异性which contribute to their histologic heterogeneity and variable outcome.。分子水平的研究如基因表达的特征能更好的对这些肿瘤进行分类及评价其预后13,14,15,16,17。分子学发病机理最近，对于恶性胶质瘤分子水平的发病机理的研究有了很重要的进展，尤其是肿瘤干细胞的重要性的研究。基因变异的累积及生长因子信号通路的反常可导致神经胶质瘤的恶化。基于生物学和基因的不同，胶质母细胞瘤可分为2种主要的类型。一级胶质母细胞瘤通常发生在50岁以上的患者，其特点是表皮生长因子受体扩增和突变，染色体10q的杂合缺失，染色体10上磷酸酯酶和张力蛋白同源体的缺失，以及p16的缺失。二级胶质母细胞瘤常见于较年轻的患者，其恶性度较低或为退行性星形细胞瘤，且在几年后会转变为胶质母细胞瘤。二级远少于初级胶质母细胞瘤，其特征是p53抑癌基因的突变23，血小板生长因子受体的过度表达，p16及眼癌基因的异常表达，以及缺乏染色体10q杂合体18，24。次级胶质母细胞瘤在转录模式和DNA复制编码中与初级胶质母细胞瘤有显著差异18，22。尽管在基因型上不同，初级和次级胶质母细胞瘤在形态上不易分辨，并且对常规治疗的反应是相似的，但它们对于分子治疗来说其靶位是不同的。高级别的少突胶质细胞瘤的特点是缺乏1p和19q染色体（在50-90%的病人中）1。不论是低级别还是退行性少突胶质细胞瘤都与PTEN、Rb、p53及细胞周期的缺乏有关1。撤消对生长因子信号的限制最常见的生长因子信号是EGFR及PDGFR。EGFR因子的扩增是初级胶质母细胞瘤特有的，40-50%的该类患者会出现这种情况。几乎一半的EGFR因子扩增的患者出现自体磷酸化变的EGFR，即EGFR，其缺乏细胞外配体限制区（外显子2-7）。这种特征性的改变已成为一个重要的激酶抑制体、免疫毒素及肽类疫苗治疗的靶标。近来，EGFR的活动性细胞外变异区域已能被识别。PDGF信号是胶质细胞生长的关键调节器，其配合基及受体常出现在神经胶质瘤中，形成一个自我循环圈，刺激肿瘤细胞的增殖。生长因子受体信号，通过中间信号转换体，导致残存肿瘤细胞转录过程的激活、细胞增殖、侵袭性生长以及血管增生。常见的被这些生长因子激活的信号传导通路是Ras-有丝分裂原活性蛋白（MAP）激酶通路，包括抑制细胞调亡及细胞的增殖。PTEN，一种负向调节PI3K通路的肿瘤抑制基因，在405-50%的胶质母细胞瘤患者中被抑制。以上多种途径导致血管内皮生长因子（VEGF）的增量调节和血管的再生。EGFR，PDGFR及VEGF受体通路在正常的神经系统的发育及多能干细胞的增殖方面也起到了重要的作用。对神经胶质瘤的生物学特征有帮助的其他发育途径有sonic hedgehog, wingless, Notch,CXC趋化因子受体4（CXCR4），及骨形态生成蛋白。另外，少突细胞转录因子2-一种发育调控的、系限制性神经转录因子，是弥漫性神经胶质瘤细胞和干细胞的广泛标记物，或许在肿瘤早期变异中出现。对神经胶质瘤这些途径的药物治疗正在研究中。干细胞在发病机理及治疗阻力中的作用尽管基因及信号传导途径在恶性胶质瘤发展中的作用已经被很好的阐释，但这些肿瘤细胞的起源仍不清楚。成人神经系统中神经干细胞能够自我更新，增殖，并且分化成不同的成熟细胞。越来越多的证据表明神经干细胞或相关的祖细胞能够转变成肿瘤干细胞，并且能够逃避体内增殖和分化的调控机制而发展成恶性胶质瘤。这些干细胞能被一些细胞免疫化学标记物分辨出来，如CD133（醣蛋白prominin 1），尽管干细胞说明在恶性胶质瘤中很少见，但它们对这种肿瘤的发生起关键性的作用。最近的研究说明神经胶质瘤干细胞能够产生血管内皮生长因子并且促进肿瘤组织内微血管的增生。另外，肿瘤干细胞能够引导血管向合适的位置生长，以起到最佳的作用。这些资料提示，抗血管生成的治疗方法或许能抑制神经胶质瘤干细胞的作用。越来越多的证据表明，神经胶质瘤干细胞可能有助于抵抗恶性胶质瘤的常规治疗方法。抗辐射的干细胞一般能优先激活DNA损伤途径，而化疗抵抗导致O6-甲基鸟嘌呤-DNA 转甲基酶（MGMT）的过度表达受到抑制。要想使恶性胶质瘤得到根治，治疗方案的制订必须针对靶干细胞及其抗治疗性。更好的了解正常干细胞与肿瘤干细胞之间的生物性差别，以制订更好的治疗方案来保护正常脑细胞。诊断临床表现恶性胶质瘤的患者可能以多种症状就诊，包括头痛、癫痫、神经功能的缺失、意识瘴碍、记忆力丧失、性格改变等。虽然颅内高压导致的头痛大多在造成比较严重，甚至会从睡梦中痛醒，许多病人的头痛感觉仍不能与紧张性头痛相区别。严重时，头痛会导致恶心和呕吐。影象学诊断恶性胶质瘤通常借助于MRI或CT。典型的图象是周围有水肿带的混杂信号的团块。胶质母细胞瘤通常有坏死区，且其瘤周水肿带较退行性神经胶质瘤更广泛。功能磁共振成象能更好的区分语言与运动区域，以更好的制订手术方案。漫射加权成象（Diffusion-weighted imaging），漫射张量成像（diffusion tensor imaging），动态对比增强磁共振能测量出血管渗透性，灌注成像能测量出相对的脑血流量，这些诊断技术被越来越多的应用到肿瘤的诊断中，并用于治疗效果的监测当中。质子磁共振光谱分析法可以查出肿瘤的代谢水平，以帮助区别肿瘤的良恶性。对于恶性胶质瘤的患者，这种成像技术特征性的反映了与正常脑组织相比胆碱酯酶的峰值的升高（能反映膜通透性的升高），以及N-乙酰基天冬氨酸峰值的下降（反映了神经原细胞的减少），正电子放射X线断层摄影术使用同位素如18F氟脱氧葡萄糖、18F氟腺嘌呤脱氧核苷、11C蛋氨酸及3、42羟基-6-18F氟-左旋苯丙氨酸对诊断及治疗的有效性正在评估中。经过对MRI资料的研究发现，在高达40%的病例中，在放射治疗一个月后，肿瘤组织会显示其强化性升高了，这反映了放射治疗会短暂提高血管的通透性，这种现象称为“伪级数”，这随着时间的推移而改善。即使有先进的成像技术，把这种短暂的影响从真正的肿瘤级数中区分开来还是有一定的挑战性的。治疗对症治疗大部分恶性胶质瘤患者需要对症治疗。最常见的问题包括癫痫、瘤周水肿、血栓栓塞、疲劳以及认知障碍。因癫痫就诊者应给予抗癫痫药物。由于有些抗癫痫药物如苯妥因钠、酰胺咪嗪可以引起肝细胞色素P-450酶的活化而加快许多化疗药物的代谢，故通常首选左乙拉西坦等不会激活该酶的抗癫痫药物。给未发生癫痫的恶性胶质瘤患者预防性应用抗癫痫药物仍存在争议。美国神经病学会发表的一份指导意见认为没有证据证明预防性应用抗癫痫药物对患者有好处，并反对对没有发生癫痫的脑瘤患者使用抗癫痫药物。地塞米松等皮质类固醇常用于治疗瘤周水肿。需要长期应用大剂量皮质类固醇治疗的患者可能会出现库欣综合征及皮质类固醇肌病。接受皮质类固醇治疗的患者患卡氏肺炎的几率会增加，尽管最近进行的一项回顾性分析认为预防性应用抗生素对预防卡氏肺炎的发生并没有好处，但这种做法仍然受到推崇。在幸存的恶性胶质瘤患者中，长期使用皮质类固醇者出现骨质苏松及压缩性骨折的危险也也越来越大，预防性应用VitD，钙剂及双磷酸盐也应在考虑之中。新的疗法如促肾上腺皮质激素释放因子、贝伐单抗（免疫抑制剂人血管内皮生长因子单克隆抗体）及血管内皮生长因子受体也可以在减少皮质类固醇用量的情况下减轻瘤周水肿。恶性胶质瘤患者下肢及骨盆形成血栓的风险也会加大，累积发生率在20%-30%，血栓栓塞的胶质瘤患者进行溶栓治疗导致瘤内出血的风险较低，而下腔静脉过滤网导致的并发症较高。除非并发血栓栓塞的恶性胶质瘤患者有颅内出血或其他的禁忌症，溶栓治疗通常是安全的。低分子肝素的有效性及安全性较华发林均高。恶性胶质瘤患者通常有疲劳感，莫达非尼及利他灵9中枢兴奋剂）对此有效。利他灵也可用于意志力丧失者，多奈哌齐和美金刚可减轻记忆力丧失，尽管支持这些方法的证据还十分有限。有抑郁症的恶性胶质瘤患者抗抑郁药和精神病用药也有很好的疗效。新发恶性胶质瘤患者的特殊治疗对于新发恶性胶质瘤患者的标准治疗包括可行的手术治疗、放射治疗及化疗。对于恶性胶质瘤，不能因为其侵袭性而忽略手术治疗，应该尽最大范围切除（变性组织）。外科脑部减积手术能够减轻肿瘤的压迫症状，并能为病理诊断及分子学研究提供标本。MRI引导的神经导航术、术中MRI监测、功能MRI、术中脑地形图及荧光标记手术的应用已能使得外科手术更加安全而有效。手术对于延长患者生命的价值仍存有争议，但大范围切除肿瘤的患者对于延长存活期有好处。立体定位穿刺活检应当只用于那些无法手术的重要区域的肿瘤。放射治疗是恶性胶质瘤的主要的治疗方法，外科手术后辅以放射治疗，可以使胶质母细胞瘤患者生存期由3-4个月增加至7-12个月。常规的放射治疗为，部分外照射束为60Gy，每周照射5天，小部分为1.8-2Gy。经过标准治疗后，仍有90%的肿瘤在原位复发。短程高剂量放疗及立体定向放射外科治疗并没有提高生存率。新的化学治疗药物、分子靶向治疗以及抗血管生成剂或许可以提高放射治疗的效果。年龄大于70岁以上的患者其预后较年轻人差，这是一大挑战。在这些患者中，放射治疗有一定的好处，其中位生存期（29.1周）较支持治疗（16.9周）长。由于老年人往往不能象年轻人那样能忍受放射治疗的副作用，短程治疗（40Gy、15fractions、大于3周）或单独使用替莫唑胺化疗（一种能很好透过血脑屏障的口服烷化剂），其疗效接近常规化疗。化疗对于治疗恶性胶质瘤越来越重要。尽管早期的研究认为使用亚硝基脲化疗并没有多大的作用，两个荟萃分析认为辅助化疗可以延长患者的生存期（年生存率可以提高6-10%）。据Stupp 等 报道，欧洲癌症调查和治疗组织及加拿大国家癌症研究会对新发胶质母细胞瘤患者进行单纯放疗（60Gy，6周以上）与放疗联合应用替莫唑胺化疗（75mg/m2体表面积.d，6周）后再给予替莫唑胺化疗（150-200mg/m2体表面积.d，5天一个疗程，28天进行6个疗程），进行了3期对比研究后认为放疗联合化疗较单纯放疗的中位生存期长（14.6个月：12.1个月，P0.001），另外，接受联合治疗的患者其2年生存率也比单纯放疗者高（26.5%：10.4%），证明放射治疗联合化疗是一种对初发胶质母细胞瘤有效的治疗方法。MGMT（O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶）是一种重要的抗替莫唑胺的修复酶。在Stupp等报告的EORTCNCIC进行的匹配研究中，从病人体内取出的肿瘤标本中检测出具有外生性的MGMT基因丢失。MGMT启动子甲基化使得基因处于静息状态，因而减少DNA的修复活动并增加了肿瘤细胞对替莫唑胺的易感性。MGMT启动子甲基化（45%）的胶质母细胞瘤患者用替莫唑胺治疗的中位生存期为21.7个月，2年生存率达46%。相比之下，没有使MGMT启动子甲基化的患者使用替莫唑胺的中位生存期仅为12.7个月，2年生存率为13.8%。当前，替莫唑胺的使用还没有考虑到O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶启动子是否甲基化。当然，如果肿瘤放射治疗研究小组的进一步研究确定了MGMT启动子甲基化在替莫唑胺治疗中的重要性，在将来的研究中，那些不宜实施MGMT启动子甲基化的患者就要选择别的治疗方案。加大替莫唑胺的剂量以对抗MGMT和联合使用MGMT的抑制剂（如O6苄基鸟嘌呤）以及其他修复酶的抑制剂（如多-ADP-核糖-聚合酶）的研究正在进行。另一个化疗方法为切除肿瘤后将含有卡氯芥的生物溶解聚合物注入瘤床内。其目的是该聚合物在几个星期内缓慢溶解后逐步释放卡氯芥来杀死残留的肿瘤细胞。在一项随机化实验中，应用该方法的患者较使用安慰剂者，中位生存期由11.6月延长到13.9月（P=0.03）。这种生存优势保持在2到3年。退行性胶质瘤的治疗退行性星形细胞瘤可应用放射治疗或辅助性应用替莫唑胺（同胶质母细胞瘤）或单独使用替莫唑胺治疗。目前，还没有联合使用替莫唑胺治疗退行性星形细胞瘤的对照性研究结果。退行形少突胶质细胞瘤和退行性少突星形细胞瘤是恶性胶质瘤的重要分支，一般比纯粹的星形细胞瘤更适宜治疗。其染色体密码是1p和19q，19p不平衡易位至1q，退行形少突胶质细胞瘤的患者有61%-89%，退行性少突星形细胞瘤有14%-20%。删除1p和19q基因型的肿瘤患者对PCV（甲苄肼、罗莫司丁、长春新碱）化疗尤为敏感，与未删除这两个基因型的患者相比，其应答率达100%（未删除者为23%-31%），其机理仍不清楚。有一项研究暗示1p的丧失可能与一种19KDa磷蛋白stathmin水平的降低和对亚硝基脲的敏感性升高有关。染色质1p和19q的地位-并非标准组织评估，是目前在对退行形少突胶质细胞瘤和退行性少突星形细胞瘤患者研究中的合适的标准，反映了设计这些肿瘤患者临床实验中的范例转换。就对退行形少突胶质细胞瘤和退行性少突星形细胞瘤患者进行的放疗加PVC化疗与单纯放疗对比的2项大型研究结果已有报道。2项研究显示，放疗+化疗使生存期提高了10到12个月，但没有提高总的生存率（中位数是3.4和4.9年）。没有提高生存率的可能原因是有些患者最初只接受了放疗，在病情恶化后才加用了化疗，因此，两组病人最终都接受了化疗。在两组研究中，清除了1p和19q染色体的患者较未清除者生存率高。尽管大多数对退行形少突胶质细胞瘤或退行性少突星形细胞瘤患者的研究实施的是PVC化疗方案，但替莫唑胺有相似的疗效和更低的毒性。当然，两者的对比研究仍没有实施。复发恶性胶质瘤的治疗尽管实施了最佳的治疗方案，几乎所有的病人最终会复发。对于胶质母细胞瘤来说，经放疗和替莫唑胺治疗后的中位生存期为6.9个月。如果肿瘤的症状来自于占位效应，则是二次手术的指正。当然，选择性的手术治疗对延长患者的生存期的作用是有限的。对复发患者应用放疗的有效性仍存在争议。尽管有些报道认为分块进行放疗和立体定向放射手术治疗对患者有效，但这其中存在选择病历的偏颇性。对复发患者的化学治疗有一定的价值。一般而言，化疗对退行性胶质瘤的疗效较胶质母细胞瘤好。替莫唑胺在对应用过亚硝基脲治疗后复发的退行性胶质瘤患者的二期治疗研究中发现其响应率为35%，6个月无进展生存期为46%，较原疗法的6个月无进展生存期为31%相比无明显优势。相比之下，替莫唑胺对复发性胶质母细胞瘤患者的疗效是有限的（响应率为5.4%，6个月生存期为21%）。其他应用于复发胶质瘤的化疗药物有亚硝基脲、卡铂、甲苄肼、依立替康及依托泊苷。卡氯芥对于复发胶质母细胞瘤有适度的活性，可使其中位生存期延长大约8个星期。疗法研究分子靶向治疗对于恶性胶质瘤分子学水平发病机理认识的提高使得分子靶向治疗更趋于理性。特别是基于酪氨酸激酶受体抑制剂如EGFR、PDGFR和VEGFR，就象信号转换抑制剂攻击雷帕霉素靶蛋白、法呢酰基转移酶及磷脂酰肌醇(-3)激酶一样。单一的药物仅有较小的作用，其应答率为0-15%，没有延长6个月无进展生存期。这种令人失望的结果缘于几种原因。大部分恶性胶质瘤患者有多种酪氨酸激酶共激活作用，也有多种信号传导途径，因此限制了单一药物的活性。另外，许多药物透过血-肿瘤屏障的性能差。有许多人对利用肿瘤的分子特征来预测其对药物的应答能力产生兴趣，以筛选出对这种治疗有效的患者进行特定的治疗。EGFR抑制剂对那些EGFR突变和PTEN正常的肿瘤患者较没有这些分子水平变化的患者疗效好，这些PI3KAkt通路活动性增强的肿瘤患者（这标志着Akt磷酸化增强），通常对治疗没有反应。通常被大家公认为有效的分子靶向治疗的方案包括：使用单一的制剂针对多个激酶，使用多个制剂抑制与靶子互补的那些目标如EGFR和mTOR，以及靶向药物与放射治疗及化疗结合。抗血管生成剂恶性胶质瘤是人类肿瘤中血管最丰富的，这尤其利于血管再生抑制剂的作用。尽管一些老的抗血管再生药物如镇静剂仅有少量的作用，新的、更有效的血管再生抑制剂显示了更好的疗效。在最初的研究中，贝伐单抗和依立替康联合治疗可使应答率达57-63%，且并发出血的危险较低。抑制血管内皮(细胞)生长因子的作用可减低血管通透性及减少增强对比性，这些改善在放射线图象中可以看出来。当然，这些办法也具有抗癌活性，事实表明其增加了复发胶质母细胞瘤患者的6个月无进展生存期达46%（与使用替莫唑胺治疗的患者6个月无进展生存期为21%相比）。最近，一项大型的关于单独使用贝伐单抗和贝伐单抗联合依立替康治疗的随机化期试验已完成，初步的结果肯定了贝伐单抗的安全性，并且单独使用贝伐单抗的6个月无进展生存期为35.1%，贝伐单抗联合依立替康治疗的6个月无进展生存期为50.2%。一项关于泛血管内皮生长因子受体抑制剂cediranib应用于复发胶质母细胞瘤的2期试验显示应答率超过50%，并且延长了6个月无进展生存率至大约26%。这种药物也可以