脑转移瘤的综合治疗及预后因素

脑转移瘤的综合治疗及预后因素,天津医科大学肿瘤医院 肿瘤内科 李凯,一、恶性肿瘤的脑转移发生率及部位 癌肿的各器官转移中，脑转移瘤居第三位、自然生存期仅一个月。 原发肿瘤中以肺癌最多，占脑转移瘤的40%-70%；其次为乳腺癌、肾癌、消化道 肿瘤及原发灶不明的肿瘤等。 转移部位：多位于额、颞、顶叶等，以多发性居多，单发仅占1/3。 二、促进脑转移瘤发生的因素 已发现可能促进转移的分子生物基础因素和标记物有： （一）促进肿瘤增殖类：如EGFR。EGFR-2（HER-2）的高表达与乳腺癌脑转移的危险之间有密切联系。多因素分析发现，HER-2高表达、肿瘤直径大于2cm和激素受体表达阴性等是导致脑转移发生的独立危险因素1。 （二）促进肿瘤血管生成和肿瘤细胞浸润类：研究发现，STAT3通路活化可以通过上调bFGF, VEGF, 和MMP-2促进恶性黑色素瘤发生脑转移2 。 （三）与血凝和纤溶系统相关物质类：研究发现，血纤溶蛋白溶酶可活化纤溶系统、使恶性黑色素瘤细胞易透过血脑屏障、促进其发生脑转移3。类肝素酶也可促进肝素降解而导致恶性黑色素瘤脑转移4。,脑转移的症状和体征,神经系统的各种压迫症状严重影响患者生存质量，常危急患者生命，预后极差。,二、脑转移瘤的诊断： （一）临床症状： 好发于40-60岁，男性 女性； 多以头痛为首发症状，后可出现局灶性症状。Eric L统计了乳腺癌脑转移的症状为共济失调 及步态不稳（24）、癫痫发作（23）、认知障碍（14）、恶心，呕 吐（11）、颅 神经机能障碍（10）、小脑症状（2）及语言障碍2。 一些患者以脑转移症状为首发症状，也有相当一部分患者可无明显临床症状。 （二）影像学检查： CT和MRI检查是常用检查手段，强化MRI检查能够发现CT难以发现的 隐蔽病灶，精确了 解病变的位置、大小及肿瘤周围水肿带的情况。有人观察62例晚期肿瘤患者， MRI检出22 例脑转移、其中16例无症状；经CT检出的5例单发脑转移中的4例经MRI检出多发转移5。 PET-CT有助于检出位置深、体积小的病灶，如小脑桥的转移；单光子体层摄影术则有助于区 别脑出血及转移。 （三）其他：脑脊液检查可提示蛋白质含量升高、糖含量可降低。 某些患者的乳酸脱氢酶含量升高，可查到肿瘤细胞。只是多数患者不能接受此方法， 所以难以广泛实行。,三、脑转移瘤的治疗 （一）手术治疗原则： 同时脑转移瘤和原发瘤的病人，一般先切除原发灶、后切除转移瘤，颅内症状明显可先行颅 脑手术。 对不能切除原发灶的病人，为缓解症状也考虑先切除脑转移瘤。 对于脑深部和重要功能区的肿瘤则极少考虑手术。 对抗放射线肿瘤如肾癌等，手术几乎是唯一可靠的治疗方法。 单发脑转移瘤适应症6：肿瘤位于可切除部位、原发肿瘤控制良好且无其它脏器转移、卡 氏评分70、预计生存期大于3个月等；对诊断不明、肿瘤4cm、囊变明显、或脑水肿致颅高 压严重者也适用； 以往多发性脑转移瘤大多使用激素与全脑放疗联合应用，现在在病灶危及生命、多个病灶可 一次手术切除或者明确诊断时，可以考虑手术。 Bindal等分析了50例手术切除的多发脑转移瘤患者，生存期达14个月，明显较激素加全 脑放疗的治疗方法的存活期长。但肿瘤深、转移灶多则为手术禁忌。,（二）传统放射治疗的方法及其发展： 一线放疗：经典方法曾是全脑2侧野对穿照射、然后对单发转移灶缩野局部追加肿 瘤吸收剂量1500 cGy -2000cGy/1-2周； 20世纪80年代的研究结果示短疗程方案（3000cGy/10次/2wks）姑息效果好于长疗 程方案。目前国内、外普遍采用3000 cGy/10次/2wks的方案7，缩 短了治疗时间、 降低了费用，达到较好效果。 术后辅助放疗：认为手术加WBRT放疗是单发脑转移瘤的首选治疗。但Eric L 比较了单纯手术和术后放疗，二者复发率有显著差异（70与18，P0.001）、 而总体生存率无差别。因此，术后辅助放疗能改善患者生活质量，但仍需更多前 瞻性临床研究阐明其是否能延长患者生存。 预防性脑放射(PCI)：用于恶性程度高、生物行为活跃的肿瘤。对小细胞肺癌患者行 全脑预防性照射后脑转移率下降了5倍。但这一疗法仅限于手术根治或化、放疗达 到完全缓解者8 。全脑照射中心平面剂量为30GY/10次/2W。,脑转移瘤的再放疗：KPS评分70分、年龄60分、一个或 多个与周围组织界限清楚的肿瘤、 Dmax3CM、无明显的颅内压升高、预计生存期2个月。 SRS对位于脑深部及重要功能区、手术难以切除的病变有明显优势；对常规放疗敏感性 差的脑转移瘤也有效，能延长生存期；可一次可治疗多个病灶、损伤小。 但D3CM不宜行SRS治疗。在超过3个病灶的患者中，影象上除所见明确病灶外，有时尚有一些可疑的散在病灶，难于一一根治。,（三）化疗的优势与应用共识： 对放射线不甚敏感，或无法接受手术和/或放疗的病人，化疗是重要的姑息治疗手段。 常用药物有卡氮介，环己亚硝脲，替尼泊苷等。Temozolomide（替莫唑胺）取得了较 好的效果11。 有人认为化疗药物很难通过血脑屏障，而另有学者认为脑转移瘤在形成转移灶的 过程中，自始至终就没有形成完整的血脑屏障、CCNU、DDP、VM-26、MTX、5- FU均能通过。 放射线作用在脑组织时，可导致毛细血管内皮细胞膜神经原细胞膜通透性增加、血脑屏 障功能下降甚至丧失、且屏障功能随着放射剂量增加而减弱。如在照射20- 30GY后开始 应用，可使颅内转移灶的血药浓度达到较高水平 。有人认为 放疗加化疗是首选方法。 有效的化疗可以消除全身各处的微小转移灶及脱落的癌细胞，防止转移，放疗加化疗 的中位生存期高于单纯放疗，是延长生存期的重要因素。 影响化疗效果的因素： 1. 原发肿瘤的性质：某些对化疗高度敏感的肿瘤，如精原细胞瘤、小细胞肺癌等，仍 可将化疗作为其主要治疗手段或全身治疗中的重要部分。 2. 化疗药物的种类和给药方式：某些脂溶性化疗药物可以透过BBB、在脑 组织中达到 治疗水平。例如：CCNU、BCNU、VM-26等； 使用动脉灌注治疗往往可提高药物浓度。Koshiishi H等 12 CPT-11+PDD动脉灌注治疗 肺癌多发颅内转移，所有病例均达到SD,中位生存时间达12个月。,（四）靶向治疗及影响其效果的因素： 靶向药物尚无治疗脑转移瘤的大宗临床试验观察结果。 小范围病例观察结果显示了良好的治疗潜力。EGFR抑制剂吉非替尼治疗脑转移腺癌可获得2年以上生存13,14。因此，对于靶向治疗药物的优势人群、特别是高龄、体弱者，可以试用靶向治疗药物。 （五）其他治疗： 1. 125I粒子植入：Boogart等报告15以其治疗15例脑转移NSCLC，MST14个月、其中单发转移且无其他部位病灶者26个月。其适应症为瘤体小、边界清楚、原发病灶被有效控制、预计生存期3个月的年轻患者。 2. 免疫细胞治疗的可能？观察表明16，在NSCLC的脑转移灶周围可观察到小胶质细胞（microglia）的聚集，而它们被脂多糖激活后可诱导肿瘤细胞凋亡，效应存在剂量及时间 依赖性，提示了免疫治疗的临床应用潜力。 3. 对症治疗：激素是脑转移瘤的基础治疗，对70%的病人有效。但单用激素治疗的平均生存只有2个月，故通常与其它治疗联合应用。控制颅内高压症状时还应使用脱水及利尿剂，控制癫痫采用苯妥英纳，安定等药物。 四、影响综合治疗预后的因素：17,18 预后与年龄、KPS评分、原发灶是否控制、有无其它颅外转移灶、转移灶的数目及治疗方法等均可能有关 。也有少数学者认为与年龄和卡氏评分无关。另有人提出脑转移瘤的预后与颅内转移灶的体积有关 ，体积3cm3的肿瘤局控率高。,泰欣生联合放疗治疗未经治疗 的初发肺癌脑转移患者,未经治疗的初发脑转移肺癌患者 （n30）,1:1随机,泰欣生（200mg/周6周） 低剂量放疗（40Gy,3周）,5周行影像学及神经学评估,无巩固治疗用药,低剂量放疗 （40Gy3周）,疾病控制情况,试验组5例患者，4例SD（80），对照组4例患者，3例SD（75）。,中位PFS,Median PFS：4.53 vs 2.03m log rank p=0.064,血脑屏障会妨碍大分子单抗药物向脑部病变部位的传递 但手术、放射线以及肿瘤本身可以影响血脑屏障的完整性 药物可被肿瘤有效吸收,免疫显像法检测99mTc标记的泰欣生颅内分布情况显示，原肿瘤部位放射性活性选择性集聚,血脑屏障？,Tania Crombet Ramos, et al. Cancer Biology & Therapy（2006）,参考文献 1. Gabos Z, Sinha R, Hanson J, et al. Prognostic significance of human epidermal growth factor receptor positivity for the development of brain metastasis after newly diagnosed breast cancer. J Clin Oncol. 2006, 24(36): 5658-5663 2. Xie TX，Huang FJ，Aldape KD，et al. Activation of stat3 in human melanoma promotes brain metastasis. Cancer Res. 2006, 66(6): 3188-3196 3. Perides G,Zhuge Y,Lin T, et al. The fibrinolytic system facilitates tumor cell migration across the blood-brain barrier in experimental melanoma brain metastasis. BMC cancer. 2006, 6: 56 4. Murry BP, Blust BE, Singh A, et al. Heparanase mechanisms of melanoma metastasis to the brain: Development and use of a brain slice model. Journal of cellular biochemistry. 2006, 97(2):217-25 5. Ozgul MA, Uysal MA, Kadakal F，et al. Comparison of computed tomography and magnetic resonance imaging to diagnose brain metastasis in non-small cell lung cancer. 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