西妥昔单抗治疗头颈部鳞状细胞癌

西妥昔单抗 治疗头颈部鳞状细胞癌,湖北省肿瘤医院内科 于 丁,哪些是头颈部癌,从颅底到锁骨上、颈椎前的所有恶性肿瘤 （头面部软组织、耳鼻咽喉、口腔、颈部软组织及甲状腺等部位的恶性肿瘤） 我国以鼻咽癌占首位 欧美以喉癌占首位 病理以鳞癌为主,头颈部癌的治疗,早期以局部治疗为主（手术、放疗） 5年生存率达80%，并非需要全身治疗 晚期患者（不能手术和放疗）只能全身药物治疗 疗效还很不理想,NCI Head and Neck Cancers Research Investment,Last updated December 2007,Last updated December 2007,头颈部癌的药物治疗,配合局部治疗的诱导化疗 同步放化疗 晚期复发和转移患者的化疗 新化疗药、分子靶向药物治疗,EGFR在实体瘤中的表达,Herbst RS, Shin DM. Cancer. 2002;1593-1611,EGFR表达对头颈部鳞癌预后的意义,EGFR 和TGF 的高水平表达将会降低无病生存和总生存,Grandis, et al. J Natl Cancer 1998;90:824832,EGFR 表达与预后不良相关,头颈部癌的 EGFR 表达率为 90-100% EGFR 与以下情况相关: 无病生存降低 总生存降低 转移/侵袭风险增加,James Bonner, Paul Harari, Jordi Giralt, Nozar Azarnia, Roger Cohen, David Raben, Christopher Jones, Merrill Kies, Jose Baselga, Kian Ang,高剂量放疗西妥昔单抗 治疗局部晚期SCCHN的 III期临床研究 BONNER,Bonner J, et al. N Engl J Med submitted,分层 Karnofsky 评分: 90-100 vs. 60-80 区域淋巴结: 阴性vs. 阳性 肿瘤分期: AJCC T1-3 vs. T4 放疗分割*: 同步增强 vs. 每日一次 vs. 每日两次,Arm 2 (RT+E) 放疗 + 西妥昔单抗每周方案,随 机 分 组,Arm 1 (RT) 放疗,12,* 研究者选择,BONNER研究治疗方案,Bonner et al, ASCO 2004,研究入组424 名患者 参加国家: 欧洲，美国，澳大利亚， 南美洲，新西兰，以色列,BONNER研究 研究结果,JAMES BONNER ,NEJ FERBUARY 9,2006,VOL.354 NO.6,BONNER研究局部疾病控制率,月,C225放疗 (n=211),局部疾病控制率 (%),100,80,60,40,20,0,0,10,20,30,40,50,60,70,放疗 (n=213),14.9,24.4,风险比 = 0.68 (95% CI: 0.52 to 0.89) Log rank p=0.005,Bonner JAng, K. N Engl J Med 2006;354:567578,BONNER研究总生存期,C225+放疗 (n=211),总生存率 (%),100,80,60,40,20,0,0,10,20,30,40,50,60,70,月,放疗(n=211),29.3,49.0,风险比 = 0.74 (95% CI: 0.57 - 0.97) Log rank p=0.03,Bonner JAng, K. N Engl J Med 2006;354:567578,与单放疗比，西妥昔单抗联放疗提高保喉率,Bonner et al. J Clin Oncol 2005;23(16S):Abstract 5533 Updated information presented at ASCO 2005,局部控制: 随访时未出现局部疾病进展,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,时间（月）,风险比 = 0.62; p=0.13,患者,喉切除,78,12,RT,93,8,C225 + RT,西妥昔单抗可明显增加保喉率,Bonner ,et al. J Clin Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings 2005;23:Abstract No. 5533. Updated information presented at ASCO (poster),BONNER研究安全性,不会增加放疗引起的急性副作用 研究显示用或不用爱必妥，3/4级黏膜炎的发生率相似 C225的主要副作用是EGFR靶向治疗中出现的痤疮样皮疹,Bonner J, et al. N Engl J Med submitted,与同步放化疗相比，C225联合放疗延长了 局部晚期 SCCHN 患者的生存,Bonner et al.N Engl J Med 2006;354:567-578; Denis et al. J Clin Oncol 2004;22:69-76; Huguenin P et al. J Clin Oncol 2004;22:4665-4673; Semrau et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; In Press,放疗,C225用于局部晚期 SCCHN: 总 结,与单用高剂量放疗相比，C225联合高剂量放疗具有显著的疗效获益,Bonner J, Ang K. N Engl J Med 2006;354:567578,延长生存近 20 个月,死亡风险降低26%,+ C225,局部复发风险降低32%,未增加放疗相关的 急性毒性反应,增加局部晚期SCCHN患者的治疗获益,6 Bonner J et al N Engl J Med 2006; 354(6): 56778 7 Huguenin P et al J Clin Oncol 2004; 22: 4665 73 8 Calais G et al J Nat Cancer Institute 1999; 91:20812086,复发和/或转移SCCHN:,所有铂类为基础的联合化疗方案具有相似的有效性: 与单药化疗相比，生存无改善 有效率改善 毒性增加,BSC: 最佳支持治疗,铂类为基础的联合化疗: 铂类+ 5-FU, 铂类+紫杉类,单药化疗 : 氨甲蝶呤, 紫杉类, ,与 BSC对比, 单药化疗改善生存,过去20年没有治疗方案能延长生存,Forastiere AA, et al. J Clin Oncol 1992;10:12451251,过去几十年：复发转移头颈鳞癌一线治疗 生存期无提高,顺铂+ 5-FU vs卡铂 + 5-FU vs 氨甲蝶呤,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,Months,Patients surviving (%),OS 无改善,Jacobs C, et al. J Clin Oncol 1992;10:257263,顺铂 + 5-FU vs 5-FU vs 顺铂,过去几十年：复发转移头颈鳞癌一线治疗 生存期无提高,OS 无改善,Gibson, M. K. et al. J Clin Oncol; 23:3562-3567 2005,顺铂 + 5-FU vs 顺铂+紫杉醇,复发/转移SCCHN的1线: 联合紫杉类化疗生存期无延长,铂类为基础的化疗方案疗效相似 铂类为基础的化疗= 铂类+5FU = 铂类+紫杉类,目前的治疗模式? NCCN 指南,复发 和/或 转移 SCCHN,西妥昔单抗联合铂类为基础的方案用于 复发或转移性SCCHN一线治疗 延长了患者的生存 随机 III 期临床研究 (EXTREME),Jan B. Vermorken R. Mesia, E. Vega, E. Remenar, R. Hitt, A. Kawecki, S. Rottey, N. Amellal, D. Cupissol, L. Licitra,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091,EXTREME 研究,多中心随机 III 期临床研究 治疗: 铂类 (顺铂或卡铂) 加 5-FU, 联合或不联合西妥昔单抗 在欧洲17 个国家的80个中心进行 入组时无需做 EGFR 检测 患者根据一下因素分层: 既往化疗 KPS ( 80 vs 80),2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091,EXTREME 研究设计,A 组 Cetuximab 400 mg/m2 initial dose then 250 mg/m2 weekly + carboplatin (AUC 5, d1) OR cisplatin (100 mg/m2 IV, d1) + 5-FU (1000 mg/m2 IV, d1-4): 3-week cycles,B 组 carboplatin (AUC 5, d1) OR cisplatin (100 mg/m2 IV, d1) + 5-FU (1000 mg/m2 IV, d1-4): 3-week cycles,No treatment,Cetuximab,随机分组,PD 或毒性不可耐受,最多6 个周期的化疗,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091,EXTREME 研究统计学因素,假设中位生存期从7.5 个月增加至 9.5 个月 80% 效能, alpha = 5% (two-sided) = 统计分析需要340 个事件 研究时间: 34 个月 (20 month accrual) 1:1 随机分组 5% 的患者失访 = 420 例患者入组研究,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091,EXTREME研究研究终点,主要终点: 总生存 (OS) 次要终点: 疗效持续时间 TTP 有效率(RR) 生活质量 (QoL) 安全性,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091,EXTREME 研究患者和疾病特征,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091,EXTREME 研究: 预后因素,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091,10.1 mo,7.4 mo,EXTREME 研究3/4 级副反应事件,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091,Overall survival 亚组分析,Benefit under cetuximab + CTX,Benefit under CTX alone,HR and 95% CI,1,0.1,10,Tumor grading,Subgroup (number of patients),Median OS (months): Cet+CTX vs CTX,9.1 vs 7.8,10.1 vs 7.4,Hazard ratio 95% CI,0.74 0.59, 0.94,All patients (n=442),0.797 0.644, 0.986,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091,EXTREME 研究: 结论,西妥昔单抗联合铂类为基础的化疗用于R/M SCCHN 一线治疗可显著延长患者的生存期。(HR:0.797 ; p=0.036) 与单用化疗组相比，西妥昔单抗联合化疗组的中位生存期延长了2.7 个月 (7.4 个月 to 10.1 个月) 中期安全性分析显示, 爱必妥并未改变铂类为基础化疗的特征性副反应 这是25年来首个在R/M SCCHN 治疗中的生存获益超过铂类为基础化疗的全身治疗方案,2007.ASCO annual meeting .Abstract No.6091,目前复发和/或转移头颈鳞癌的治疗模式,复发和/或 转移 SCCHN,80%,75%,25%,20%,转移,局部复发,PS 0-1,PS 2-3,爱必妥+铂类为基础的化疗,西妥昔单抗 用于 一线治疗失败的 R&M SCCHN的 荟萃分析,Vermorken J, Bourhis J, Trigo J, Kies M, Leon X, Mueser M, Amellal N, Schueler A, Baselga J,Vermorken et al. J Clin Oncol 2005;23(16S):Abstract 5505,Trigo1,Baselga2,Herbst3,Len4,C225用于一线治疗失败 R&M SCCHN的 荟萃分析-研究设计,Baselga, et al. J Clin Oncol 2005;23:55685577; 3Herbst, et al. J Clin Oncol 2005;23:55785587; 4Len, et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005;17:418424,以铂类药物为基础治疗的患者出现疾病进展 复发和/或转移性SCCHN,C225 初始每周400 mg/m2 随后 250 mg/m2,50%的患者 于疾病进展后接受 C225+ 顺铂/卡铂 治疗,C225 初始每周400 mg/m2 随后250 mg/m2 + 顺铂/卡铂,C225 初始每周400 mg/m2 ， 之后250 mg/m2 4 疗程 +顺铂 75 或100 mg/m2， q3wk,BSC 或单药治疗/ 联合治疗 CT或RT,C225单药治疗 直至疾病进展,疾病稳定 或治疗有效,Vermorken et al. J Clin Oncol 2005;23(16S),铂类失败的R&M SCCHN的二线治疗中 C225为基础的治疗较传统治疗更为有效,C225单药治疗 C225/ 顺/卡铂 C225/ 顺铂 回顾性分析 (所有患者),分析的局限性: 使用了历史对照组,Vermorken. J B, ASCO 2005,C225用于一线治疗失败 R&M SCCHN的 荟萃分析- 总生存期,C22