体外循环心脏手术与肺功能损伤课件

体外循环心脏手术与肺功能损伤,上海儿童医学中心心胸外科 郑景浩,肺功能损伤的临床表现: 亚临床型-明显的ARDS 肺功能障碍的发生率1530% 病理生理学机制 肺功能损伤的预防和治疗,一、肺的呼吸生理 二、术后肺功能损伤的各方面表现 三、以往对肺功能损伤因素和机制认识 四、肺功能损伤机制的研究进展 五、心脏手术围术期肺功能损伤防治进展 六、结语,一、肺的呼吸生理,（一）肺通气功能,气体进出肺取决于两方面因素的相互作用： 一是推动气体流动的动力；一是阻止其流动的阻力。 1.肺通气的动力 呼吸肌的舒缩: 胸廓的张缩 肺的张缩 肺容积变化 肺内压和大气压之间的压力差。,胸膜腔压力、肺内压和肺弹性回缩力之间存在相互关系: 胸膜腔压力=大气压肺弹性回缩力,2.肺通气的阻力 肺通气的阻力有两种： 弹性阻力（肺和胸廓的弹性阻力），是平静呼吸时的主要阻力 非弹性阻力，包括气道阻力、惯性阻力和组织的粘滞阻力 一般用顺应性来度量弹性阻力， 肺顺应性(CL)=肺容积变化（V）/跨肺压的变化（P）/cmH2O 肺的弹性阻力来自肺组织本身的弹性回缩力和肺泡内侧的液-气表面张力。,气道阻力： 维持单位时间内气体流量所需要的压力差来表示 气道阻力（airway resistance , AR）=推动气体流动的压力（大气压与肺内压之差）cmH2O/单位时间内气体流量（L/s）,肺通气量的指标： 潮气量（tidal volume, TV） 补吸气量（inspiratory reserve volume, IRV） 补呼气量（expiratory reserve volume, ERV） 残余余气量（resudial volume，RV） 功能余气量(functional residual capacity, FRC) 肺活量 (vital capacity,VC) 每分通气量 (minute ventilation volume),（二）肺气体交换功能,气体交换包括肺换气和组织换气，两处换气的原理一样 1气体交换原理 气体分子从分压高处向分压低处发生转移，这一过程称为气体扩散，机体内气体交换就是以扩散方式进行的。影响因素有：气体的分压差、气体的分子量和溶解度、扩散面积和距离以及温度。 2气体在肺的交换 O2和CO2的扩散极为迅速仅须约0.3s即可达到平衡。通常情况下，血液流经肺毛细血管的时间约0.7s，所以当血液流经肺毛细血管全长约1/3时，已经基本上完成交换过程。影响因素有：呼吸膜的厚度、呼吸膜的面积和通气/血流比值的影响。,二、术后肺功能损伤的各方面表现,1. 生理变化： （1）通气功能障碍 （2）换气功能障碍 （3）肺泡表面活性物质的损伤,（1）通气功能障碍测定：肺顺应性、气道阻力 具体指标： 气道峰压(Ppeak cmH2O) 功能余气量（FRC) 吸气停顿压(Ppause cmH2O) 吸气容量（补吸 气量，IRV） 潮气量(TV ml) 气道流量 吸气频率(F 次/分) 残余余气量（RV） 吸气氧浓度（FiO2 %） 吸气比例(insp %) 肺静态顺应性 CL = TV/Ppause 肺气道阻力 AR = (Ppeak-Ppause)0.6insp%/(TVF),（2）换气功能障碍测定：肺泡-动脉氧分压梯度(AaDO2) 呼吸指数。 影响因素：肺内分流、肺水肿、肺血管阻力的改变 具体指标：氧分压（PaO2 mmHg）、二氧化碳分压（PaCO2 mmHg）、 FiO2 肺动脉-肺泡PaO2浓度梯度AaDO2= (FiO2716-PaCO2/R)-PaO2 呼吸指数RI= AaDO2/ PaO2 R(呼吸商)=0.8 ,肺水肿的原因: 毛细血管内皮细胞渗透性增加、 肺泡内蛋白和炎症细胞的渗出和积聚 渗透性增加的试验 ： a.99m-锝标记的二亚乙基三胺五乙酸盐转移率 b.放射性标记的转铁球蛋白的蛋白积聚指数 d.其他一些相关的蛋白积聚浓度,(3)体外循环影响肺泡表面活性物质 a.II型上皮细胞合成 b.磷脂-蛋白混合物 c.分布在肺泡液气交界面 d.具有减低肺泡表面张力、促进液体吸收、保持呼气末肺泡扩张 状态，增强肺的防御功能。 e.对肺功能影响的时间和程度。,2. 生物化学变化: （1）直接或间接造成肺损伤的某些物质（如：炎症细胞,中性粒细 胞弹性蛋白酶） （2）肺损伤时组织释放的某些产物 （如：IV型胶原蛋白的分解产 物基底膜的主要成分或前降钙素的7S蛋白片段） （3）肺正常释放的产物减少（如：一氧化氮）,炎症细胞、中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase)和蛋白水解酶(proteolytic enzyme)的增加至今一直是作为体外循环术后肺损伤的标志 Tonz 检测到了中性粒细胞弹性蛋白酶与术后呼吸参数、肺内分流的相关性。 体外循环术后还释放许多炎症因子，如肿瘤坏死因子（TNF-）,白介素-6（IL-6），白介素8（IL-8），白介素（IL-10）。,肺组织内，细胞核内的细胞间粘附分子1的RNA片段在体外循环开始后就升高,还有中性粒细胞表面的配体sLex的增加都表明一系列粘附作用的开始。 型胶原蛋白是肺组织基底膜的重要组成部分，它的分解产物如7S胶原蛋白片段可以标志着肺组织的损伤 肺组织具有丰富的降钙素原，在肺组织发生炎症时，血浆中的降钙素原急剧上升，与其他炎症因子相比，降钙素原与肺组织炎症的相关更明显。,肺损伤后释放出来的物质(NO)减少,由于体外循环术后肺血管内皮细胞和肺上皮细胞的损伤. 呼出的NO与血浆亚硝酸盐水平相关不明显，提示肺组织呼出的NO减少主要是支气管内皮细胞的损伤而不是肺血管内皮的损伤. 在青紫类病人中，尤其在深低温体外循环（DHCA）后，肺血管阻力（PVR）会有所下降，这主要是由于NO的水平要高于非青紫类病人.,3.组织学变化 光镜表现为：肺小动脉和肺泡毛细血管充血伴有局灶性和弥漫性肺不张，肺泡间隔因充满异常增多的线型细胞、间质单核细胞和多核细胞、充血的小血管而增厚。 电镜观察包括毛细血管周围空间和肺泡间隔的弥散现象；上皮细胞、肺细胞和内皮细胞胞质肿胀、坏死，线粒体嵴肿胀、破裂，内质网扩张。,三、以往对肺功能损伤因素和机制的认识,过多的激活至组织、器官功能障碍 中性粒细胞大量积聚在肺组织,四、肺功能损伤机制的研究进展,（一）心脏手术中体外与非体外因素,来自体外循环手术的各个方面和各个不同时期 麻醉 开胸，胸膜暴露 肝素，鱼精蛋白使用 低温 肺通气阻断和主动脉开放再灌注,1. 麻醉因素 CT扫描显示几乎所有麻醉后都可引起肺不张 早期拔气管插管的重要性。 体外循环加重肺损伤程度并延缓肺功能恢复 体外循环的材料,2. 体外循环其间的温度 对肺功能的影响仍存在分歧 Birdi认为不影响搭桥术后 AaDO2 常温术后出现肺内分流的减少，术后AaDO2减少。,3. 体外循环与非体外循环 非体外循环的肺损伤程度较轻 炎症反应明显减少 术后中性粒、单核细胞和蛋白酶明显减少 脂质过氧化物的水平明显降低 Kilger检测到降钙素水平降低,体外循环本身并不是引起术后气体交换异常的主要原因 a. 临床上发现两者术后相同的PaO2低； b. 首次冠脉搭桥术后呼吸机使用的时间无差异； c. 再次冠状动脉搭桥术，非体外循环术后呼吸机的使用 时间明显缩短。,2.中性粒细胞-肺内皮的粘附 PMN 激活 各细胞表面粘附分子的增加 肺血管内皮细胞激活 三 家族（选、整、免） 补体 PMN 粘附 肺血管内皮细胞 PMN游出+细胞外基质蛋白 趋化因子（IL-8） 释放中性粒细胞酶等 肺损伤,3. 中性粒细胞弹性蛋白酶 与直接肺损伤有关； 是PMN活动指标； 肺损伤通过超微结构和内皮组织蛋白水解作用； 此种酶可被IL-6加强。,4.氧自由基 体外循环可引起术后氧自由基增加和组织的谷胱甘肽（GSH）的水平增高。脊髓过氧化物水平在体外循环结束时较高，但对肺损伤的影响尚有争议。 氧自由基是被激活的氧的高反应性代谢产物，包括超氧化物阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）、单线态氧（1O2）、羟基（.OH）和氢氯酸（HOCl）。 中性粒细胞通过产生反应性氧化物质激活NADPH氧化酶。内皮细胞自身也通过过氧化氢减少亚铁离子生成有毒的羟基。 在体外循环术后氧自由基增高代表术后ARDS发生率很高。,CPB期间肺损伤与补体激活和中性粒细胞分离有关，很少有资料表明肺损伤与氧自由基有关。 a.氧自由基产物半衰期过短，不易准确测定有关 b.它们只作用于微循环，在循环水平中浓度不高 与正常供氧的体外循环相比较，高氧体外循环可增加氧自由基对肺的损害，这可从术后肺活量降低和FEV1（第1秒钟用力呼气量）水平低而得出。,5.支气管动脉的血供 体外循环术后肺功能障碍与体外循环间肺组织的缺血损伤有关。 体外循环开始后，支气管动脉的血流非但未增加反而明显降低，须在再灌注60分钟后才恢复正常水平。 a.体外循环其间肺无通气，有CO2集聚引起支气管动脉收缩 b.缺乏搏动性血流 提示在体外循环一开始就存在肺功能的潜在损伤，要解决的方法是在体外循环中有肺动脉的搏动性血流。,6.代谢因子的不平衡 前列腺素E2舒血管；血栓素A2、B2（TXB2）缩血管 前列环素和血栓素-B2由内皮产生，血小板是血栓素-A2首要来源。 花生四烯酸代谢物间的不平衡，而不是它们个体的作用 a.体外循环术后，肺组织是TXB2的主要来源 b.羊的实验中证明肺损伤与升高的TXB2相关 c.严重肺功能损伤者有低的前列腺素E2，高的TXB2 可出现在可逆性肺血管疾病患儿，也可出现在不可逆肺血管疾病 体外循环术后环氧合酶可引起这种不平衡,内皮素-收缩血管；NO-扩张血管 术前循环中的内皮素水平是正常的。 许多因素可刺激内皮素释放，包括手术应激、休克和肺泡缺氧等。循环中内皮素的增多可造成体循环和肺循环血管张力的增高，尤其对术前存在肺高压的患儿而言。 NO在不同的病理条件下，可有细胞保护作用，也可有细胞毒性作用。主要的细胞保护作用为抑制中性粒细胞聚集。主要的细胞毒性作用为通过直接作用于血红素酶和非血红素酶来抑制细胞代谢。,五、心脏手术围手术期肺功能损伤 防治进展,1.药物方面 皮质类固醇和抑肽酶 皮质类固醇 （1）)减少炎症因子的释放,IL-6、IL-8 （2）抑制中性粒细胞CDIIb和中性粒细胞补体激活 不能完全预防术后严重的肺部并发症 （1）不能抑制PMN的活性 （2）随机的临床试验，具有相同较高AaDO2 、插管时间长,抑肽酶 （1）可抑制TNF-a、中性粒细胞蛋白水解酶、补体和 中性粒细胞CDIIb （2）抑制IL-8水平的升高 （3）减少术后肺部并发症、死亡率和ICU的滞留时间 （4）心脏移植中减少炎症反应和肺功能损伤,2. 抑制中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂 特异的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂（ONO-5046Na） a.IL-8的产物减少，减少术后炎症反应 b.具有一定的抑制氧自由基和肺保护功能 c.抑制肺内白细胞聚集和分离可能是一种有效的治疗方法 并不能改善术后氧分压水平和肺的血液动力学指标,3. 人工管道的改进 用肝素结合的管道加超滤技术改善肺的顺应性、降低肺血管阻力和肺内分流发生 中空纤维膜式氧合器与鼓泡式氧合器比较，后者容易引起术中白细胞的激活 管道预充液中加入右旋糖酐-70可减少补体C3片段的激活,补体激活的减少可能是改善体外循环造成肺损伤的一种主要的有效途径,4. 持续超滤 （1）去除循环中的坏死因子、炎症因子； （2）减少术后组织水肿、肺高压的发生； （3）减少肺组织的丙二酸化合物的积聚。,5. 体外循环其间肺通气 体外循环其间可以停止通气 （1）不再需要肺进行血液气体交换 （2）机械通气又影响心脏手术操作 最近研究表明： a. 无机械性通气可以至某些肺组织的缺氧； b. 过低的通气至肺不张、肺水肿、肺顺应性差， 且很高的感染率； c.机械性通气可以避免这些并发症的出现。,（1）气体通气 a. 持续气道正压（CPAP）和持续通气，使用有效通气（VCM，气道峰值压力40cm, 吸入氧浓度40%） ，术后不仅可改善术后的气体交换，而且减少肺不张的发生。 b. 在体外循环其间肺通气同时加用肺动脉灌注将起到很好的效果。部分体外循环（既有肺通气和又有肺动脉灌注）比全体外循环（无肺通气和无肺动脉灌注）能明显地保护术后肺功能。,持续肺通气同时加用肺动脉灌注效果佳 Friedman在动物实验中比较全体外循环（无肺通气和肺动脉灌注）与部分体外循环（既有肺通气又有肺动脉灌注） a. 减少血小板和中性粒细胞的聚集，增强TXB2的反应 b. 湿度较高的肺通气更能增加术后肺泡的膨胀，增加氧的交换、减少肺血管阻力,(2) 液体通气（Liquid Ventilation，LV） 动物实验中，体外循环其间用LV的方式能明显增加氧气的交换和减少肺血管阻力.目前只有矽树脂和全氟碳化合物类（perfluorocarbons，PFCs）具有这些特性。 气体在PFCs中的溶解度按以下顺序递减CO2O2CON2。 目前有两种液体通气方法可以用于临床：完全液体通气（TLV）和部分液体通气（PLV）,目前研究多限于PLV。,PFCs进行的PLV作用机制： a. 改善氧合情况：气体和血流的再分布改善了通气和灌注匹配情况，从而提高气体交换效率。 b. 肺顺应性提高：PFC均匀内衬于肺泡表面，液液界面代替了液气界面，减少了表面张力。与肺泡内产生的表面活性物质不同，PFC不会被蛋白质灭活，改善肺顺应性。 C. PFCs在肺泡区域具有抗炎特性，最终减少中性粒细胞在肺里的聚集。亦可能通过抑制肺泡巨噬细胞所释放的白介素1（IL1）、IL6和TNF等炎症介质这一途径产生直接抗炎效果。,LV在体外循环中的应用目前尚处于动物实验阶段。1998年Cheifetz首次将LV用于CPB的肺保护。 a.CPB时常用液体是全氟溴烷（perflubron PFB）,常用剂量有 全功能残气量（FRC=30ml/kg）和半功能残气量（15ml/kg） b.在体外循环开始前气道内给药PFB和复温后用控制呼吸进行；在温度降低至18时或低流量时改为CPAP持续通气 液体通气不仅可以改善CPB后肺内气体交换，提高肺顺应性改善肺功能，而且可以显著降低肺循环阻力和提高心输出量。,6肺缺血预处理 心肌缺血预处理为再缺血起到心肌保护作用，除能保护心功能也能减轻肺损伤和保护肺功能的作用。 在肺缺血预处理方面，肺保护作用大部分应用在肺移植领域。 在模拟肺移植的动物实验中，在缺血前和再灌注血流后两个时段作比较，实验组在血流动力学指标方面：PaO2、PaCO2、MPAP要明显优于对照组，肺病理检查显示良好的肺组织结构。 如果同时给予通气的预处理，即通气和肺血灌注，比单一的肺通气或单一的肺灌注来保护肺组织避免肺缺血再灌注损伤效果更佳。,7在体外循环中肺动脉的灌注 （1）间断的的低温保护液肺动脉灌注 在主动脉阻断后，在肺动脉干根部同时灌注4低温肺保护液 术中2030分钟后可重复一次。灌注流量2030ml/Kg，剂量30ml/Kg。 a.有效地减低肺内温度，减少肺组织内ATP的消耗，明显改善缺血其间肺的代谢 b.通过机械作用直接将激活的中性粒细胞从血管内冲走，避免了中性粒细胞向血管外渗出和释放炎症介质 c.减轻了缺氧再灌注损伤，而且还抑制中性粒细胞在肺组织的聚集,（2）含氧合血肺动脉持续灌注 依据： a.体外循环中保护组织缺血方面，肺是较少引起保护的器官之一 b.肺有双重血液供应，支气管动脉和肺动脉广泛相连，支气管动脉供血占1%-3% c.体外循环其间肺组织依靠5%的全身氧供 d.如缺氧和再灌注损伤会引起炎症因子释放,维持肺动脉灌注有利肺功能的改善，以30ml/Kg/min的流量用带氧血持续肺动脉灌注至主动脉开放； 在动物实验中，如无持续肺动脉的灌注术后出现高的肺血管阻力和AaDO2的水平，而且肺的顺应性低； 临床应用中也证明了持续肺动脉的灌注具有良好的肺保护功能； Sievers在体外循环开始后用带氧的低温血（15）短时间（约10min）肺动脉灌注+肺通气，对术后肺功能也起了相当明显的保护作用，如果加上体外循环结束后的血液超滤则效果更为明显。,我院也进行了动物实验，设计全体外循环中仅在主动脉阻断后，肛温28-30时, 以25ml/Kg/min的流量用带氧血持续肺动脉灌注至主动脉开放，术后表现出明显的肺功能保护作用。 a.显示了肺通气和肺换气功能显著改善，其中PaO2/FiO2提高最明显，对于术后比较肺水含量的测定两组无显著差别 b.不引起肺水含量的增加和肺水肿的发生，肺病理组织切片提示实验组保留了正常的肺组织结构,Richter报道双心室体外循环可减弱炎症因子的作用 尚不清楚来自肺通气？肺灌注？还是避免体外氧合器 双心室体外循环与传统的体外循环比较更能保护肺功能，表明持续肺动脉的灌注在体外循环中的重要性,8Drew-Anderson 技术自身肺作为氧合器 该技术又称