儿童复发性喘息的诊治策略2015[1].4.12课件

儿童复发性喘息的诊治策略 浙江大学金华医院 金华市中心医院儿科 徐建新 喘息是5岁以下儿童最常见的一个呼吸道症状， 1/3儿童 至少有过一次喘息史。而且具有一定异质性，且多数与病 毒感染有关，所以鉴别病毒感染后喘息与哮喘首次或反复 发作仍然很困难。 喘息的儿童求诊是为了两方面的原因: 寻求潜在的病因 制定合理的治疗计划 常见喘息原因 气管狭窄 气道分泌物阻塞 气道粘膜充血水肿 气道平滑肌痉挛 先天气道畸形 气管支气管软化 异常物质机械阻塞 气管外因素： 气管食管瘘， 胃食管返流， 喉软化，声带麻痹、血管环 过敏：仍是哮喘的最主要病因；各种过敏原刺激引起气道慢 性过敏性炎症。 室内过敏原：螨虫、真菌、蟑螂、居家装修、宠物、玩具等； 室外过敏原：各种花粉、大气污染； 食物过敏：海鲜、牛奶、鸡蛋、水果等。 病毒感染：以呼吸道合抱病毒（RSV）最常见，占引起喘 息性疾病病毒的78.2%；其他还有腺病毒、流感病毒、副 流感病毒、鼻病毒。新发现一种人类偏肺病毒（hMPV） 也可引起喘息，与RSV有类似特点，是一种单链RNA病毒 ；Coxa V. B可引起急性哮吼性气管支气管炎；轮状病毒 感染也可以引起喘息。 胞内菌感染：也是引起喘息的常见病因。 CP感染小婴儿、老年人喘息 MP感染学龄前、学龄儿喘息；MP感染还可引起 痉咳，称类百日咳样综合征。 支气管肺发育不良、肺功能低下是婴幼儿期暂时性喘息的 主要原因。合并感染时更易喘息。 其他：先天性喉喘鸣、支气管异物、胃食道反流也可引起 喘息。 5岁以下儿童喘息性疾病的临床表型 中华医学会儿科学会分会呼吸学组, 等. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南. 中华儿科杂志，2008, 46(10): 745-753. 喘息只是症状，是哪一型喘息？其实早期很难界定 高度提示哮喘诊断的喘息儿童临床症状 多于每月1次的频繁发作性喘息 活动诱发的咳嗽或喘息 非病毒感染导致的夜间咳嗽 喘息症状持续至3岁以后 中华医学会儿科学会分会呼吸学组, 等. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南. 中华儿科杂志，2008, 46(10): 745-753. 主要标准下列中的1项： 父母有哮喘史 经医生诊断为特应性皮炎 有吸入变应原过敏的依据 次要标准下列中的2项： 有食物变应原致敏的依据 外周血嗜酸性粒细胞4% 与感冒无关的喘息 哮喘预测指数的意义 哮喘预测指数能有效地预测3岁内喘息儿意发展为持续性哮喘 的危险性1 在过去1年喘息4次，具有1项主要危险因素或2 项次要危险因素 (严格指标) 患儿3岁以内出现喘息发作，具有1项主要危险因素或2 项次要危险因素（宽松指标）2 1 中华医学会儿科学会分会呼吸学组, 等. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南. 中华儿科杂志，2008, 46(10): 745-753. 2 CASTRO-RODRGUEZ JA, et al. A Clinical Index to Define Risk of Asthma in Young Children with Recurrent Wheezing. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 162:14031406. API可合理、准确地预测3岁内 喘息患儿发展为哮喘的风险 喘息患儿 年龄 OR*灵敏度特异度阳性预测值阴性预测值 到6岁9.827.5%96.3%47.5%91.6% 到8岁5.816.3%96.7%43.6%88.2% 到11岁4.315.0%96.1%42.0%85.6% 到13岁5.714.8%97.0%51.5%84.2% CASTRO-RODRGUEZ JA, et al. A Clinical Index to Define Risk of Asthma in Young Children with Recurrent Wheezing. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 162:14031406. 哮喘预测指数严格指标阳性的患儿在6-13岁发生哮喘的风险增加4.3-9.8倍 哮喘预测指数严格指标特异度均高于95%，即95%的严格指标阴性患儿在6-13岁不发生哮喘 u儿童复发性喘息的预测 u儿童复发性喘息治疗的研究进展 儿童复发性喘息治疗的治疗策略 1 儿童复发性喘息治疗方案的选择？ 2 足剂量治疗方案开始时间？ 3 足剂量治疗方案的有效性？ 4 足剂量治疗方案的具体实施？ EPR-3推荐ICS用于哮喘的长期控制 对于5岁以下的儿童，如果过去一年内至少有4次气喘发作 ，而且改良哮喘预测指数（API）为正数（表明未来发生 持续性哮喘的可能性升高）1，美国哮喘教育与预防项目 专家组报告3(EPR-3)推荐吸入糖皮质激素可作为哮喘的长 期控制药物2 GINA2009推荐 对于5岁以下的间隙性喘息儿童，如果有哮喘的风险（过 去一年内至少有3次喘息发作），应该给予每日控制治疗 ，包括吸入糖皮质激素（能达到控制的最低剂量）。 儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2008)中指出： 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志.2008;46:745-53. 5岁以下喘息的儿童： “如哮喘预测指数阳性，建议按哮喘规范治疗” 学龄前儿童复发性喘息的治疗是复杂的! 哮喘的诊断很难被确认； 绝大多数儿童症状是非持续性的； 依从性差。 N Engl J Med 2011;365:1990-2001. 哮喘患者并未依据指南的 推荐意见得合理的治疗 国外研究发现，仅15%患者在急诊或住院后的30天内接受 了医生给予的ICS治疗 有相当比例的患者（40%）在急诊或住院后的30天内未使 用任何哮喘药物治疗 McLaughlin T, et al. Current Medical Research and Opinion,2007, 23(6): 13191328. 长期吸入糖皮质激素治疗依从性现状 药物持有率均值（%） 0.16 0.12 雾化吸入 布地奈德组 非雾化吸入 糖皮质激素组 吸入糖皮质激素的一年内药物持有率* *药物持有率：用药天数与随访天数的比值 n一项来自佛罗里达Medicaid系统中10976例年龄8岁的儿童（平均年龄3.8岁）的研究发现，患者因哮喘 发作急诊或住院后一年内，吸入糖皮质激素患者的药物持有率平均值仅为12%-16% Camargo C, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2007; 64:1054-1061. 怎么办？ 能否找到一个替代方案（alternative strategies）？ 在早期呼吸道疾病症状时间断足剂量治疗方案？！ 儿童复发性喘息治疗的研究进展 1 儿童复发性喘息治疗方案的选择？ 2 足剂量治疗方案开始时间？ 3 足剂量治疗方案的有效性？ 4 足剂量治疗方案的具体实施？ 复发性喘息治疗足剂量方案开始时间 根据预先定义的症状体征，先于喘息发作提早开始治疗 足剂量治疗方案开始时间个体化 调查每一位入组患者家长，预先定义喘息发作前的呼吸道 疾病早期症状体征1-2 常见先于喘息发作的早期呼吸道疾病症状？ 1 Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135. 2 Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001. 研究对象 在238例12-59月的持续性喘息的患儿中调查先于喘息发 作的症状和体征，由患儿的父母填写调查表，并记录患儿 1年内的情况 入组标准：过去1年内在上呼吸道感染期间，出现过两次 及以上的中重度喘息发作，但发作间期状况良好，不具备 持续性哮喘的特征 Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moderate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881. 调查问卷 问题： 1 您认为您的孩子呼吸道疾病最初始的症状是什么？ 2 您认为让您确认孩子会发生严重的呼吸道疾病的最重要的症状是什么？ 3 为了减轻您的孩子的呼吸道疾病症状，出现哪两种症状时您会给予药物治疗？ 症状总体分类特定的症状和体征 外表的改变黑眼圈、目光呆滞、眼睛流泪 食欲的改变进食少/不进食、有痰/呕吐 行为问题 尿床、挑食/胡思乱想/烦躁、多动、活动少（不愿意玩） 呼吸问题 呼吸差、无法呼吸、鼻翼煽动、没有呼吸、拉肋骨/颈部，呼吸急 促、呼吸困难、气色不好、情绪低落 睡眠改变觉醒、白天犯困/昏昏欲睡 轻度咳嗽咳嗽次数少、程度轻、不需关注 重度咳嗽 反复、持续的咳嗽、活动受限、睡眠受到影响、“哮喘样咳嗽 发热任何发热、高热、皮肤触摸起来热 呼吸道杂音声音嘶哑、打呼噜 胸部杂音气过水声、水泡音、干啰音 鼻部症状鼻塞、流涕、打喷嚏 调查中包括的症状： Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moderate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881. 呼吸道疾病初发症状 n呼吸道疾病初发症状比例最高的依次为鼻部症状、重度咳嗽和轻度咳嗽（第一次呼吸道疾病期间 比例分别为41%、29%和13%） 患者比例（%） 轻度咳嗽重度咳嗽鼻部症状行为改变胸部杂音呼吸问题 随机分组阶段 第一次呼吸道 疾病期间 第二次呼吸道 疾病期间 Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moderate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881. 呼吸道疾病期间确定药物治疗开始时间的症状 n对于患儿的父母来说，确定药物治疗开始时间最常用的症状为重度咳嗽（患者比例在三个不同阶 段分别为42%、46%和51%） Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moderate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881. 轻度咳嗽重度咳嗽鼻部症状胸部杂音呼吸问题 患者比例（%） 随机分组阶段 第一次呼吸道 疾病期间 第二次呼吸道 疾病期间 研究结论 根据患儿父母的调查，可判断呼吸道疾病期间先于喘 息发作的症状 重度咳嗽是呼吸道疾病常见的早期症状，且可作为喘 息发作的先兆症状 根据先于喘息发作的呼吸道疾病症状，提前给予药物 治疗，而不是等到喘息发作 Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moderate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881. 儿童复发性喘息治疗的研究进展 1 儿童复发性喘息治疗方案的选择？ 2 足剂量治疗方案开始时间？ 3 足剂量治疗方案的有效性？ 4 足剂量治疗方案的具体实施？ 研究设计 在持续性喘息发作的患儿中，足剂量应用ICS的有效性 研究终点：疾病严重程度的改变 Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135. 雾化吸入布地奈德（1mg，bid，7d）-足剂量 安慰剂 雾化吸入布 地奈德组 （n=96） 安慰剂组 （n=47） 研究方法 238例12 -59月龄 中重度喘 息发作患 儿 呼吸道疾病期间均给予沙丁胺醇治疗 Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135. 研究对象的基线资料 特征布地奈德组（n=96例）常规治疗组（n=47例） 年龄（月）35.412.435.7 13.7 男性比例（%）65.348.9 身高（cm）95.2 8.094.4 10.2 每年因喘息到急诊的次数1.1 2.91.1 1.5 去年使用控制药物比例（% ） 36.827.7 去年使用吸入糖皮质激素比 例（%） 34.719.2 Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135. 研究结果 n与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德组患者呼吸困难评分更低（P=0.003） 呼吸困难评分 布地奈德组 常规治疗组 平均分值 天数 布地奈德组常规治疗组 呼吸困难评 分 曲线下面积 4.2（3.1,5.2 ） 6.7（5.2,8.1 ） 与常规治疗 组相比的P值 0.003- Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135. 研 究 结 果 布地奈德组 常规治疗组 平均分值 活动受限评分 n与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德组患者活动受限评分更低（P=0.01） 天数 布地奈德组常规治疗组 活动受限评分 曲线下面积 4.8（3.7,5.9 ） 7.0（5.5,8.6 ） 与常规治疗 组相比的P值 0.01- Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135. 研 究 结 果 总症状评分平均值 布地奈德组 常规治疗组 平均分值 天数 n与常规治疗组相比，足剂量雾化吸入布地奈德总症状评分更低（P=0.01） 布地奈德组常规治疗组 总症状评分均 值曲线下面 积 5.8（4.8,6.7 ） 7.6（6.3,9.0 ） 与常规治疗 组相比的P值 0.01- Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135. 研究结论 足剂量雾化吸入布地奈德治疗可显著降低 喘息患儿严重程度 Bacharier LB, et al. Episodic Use of an Inhaled Corticosteroid or Leukotriene Receptor Antagonist in Preschool Children with Moderate-to- Severe Intermittent Wheezing. J Allergy Clin Immunol. 2008 December ; 122(6): 11271135. 2012-2011年影响因子：53.298 入选标准 l 过去一年至少有4次喘息发作（或喘息发作3次，控制药应用3个月） l mAPI 阳性 l 至少有1次发作需要应用全身激素者或至少有1次急性发作需急诊或住院者 l 在2周导入期间，每周应用沙丁胺醇少于3天, 夜间觉醒少于2晚者 排除标准 l 过去一年中因喘息曾接受6个疗程以上口服糖皮质激素治疗者 l 过去一年中因喘息曾住院超过2次者 MIST研究对象（1253月龄儿童） Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001. MIST研究设计 l在反复气喘发作、哮喘预测指数阳性的患儿中，间断足 剂量应用ICS的有效性 l主要终点：急性发作的频率，即12个月的治疗期内，使 用口服糖皮质激素治疗喘息急性发作的疗程数 Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001. 足剂量布地奈德组用药方案 导入期：2周治疗期：52周 除呼吸道疾病期间*呼吸道疾病期间* 安慰剂每晚一次， 沙丁胺醇按需用药 安慰剂 每晚一次 布地奈德（1.0mg）a.m. 布地奈德（1.0mg）p.m. 仅用7天 *根据患儿父母的调查，判断呼吸道疾病期间先于喘息发作的症状，并根 据这些特定的症状确认儿童治疗开始时间，即呼吸道疾病开始出现症状或 表现时，开始给患儿使用7天疗程的足剂量布地奈德治疗 Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001. 研究结果 患者比例（%） 53.4 7.6 6.1 1.5 6.1 21.5 3.9 n根据患儿父母的调查，呼吸道疾病期间先于喘息发作的症状主要有咳嗽、鼻部症状等 咳嗽胸部杂音呼吸问题呼吸杂音外表、食欲、 行为、活动 或睡眠改变 鼻部症状发热 Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001. 患儿呼吸道疾病症状调查结果 研究结果 过去1年内和随访期间接受全身激素干预治疗的患者比例 n过去1年内曾接受全身激素干预治疗的患者比例为100%，而足剂量布地奈德治疗患者不需全身 激素干预比例为54% Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001. 过去1年内曾接受 全身激素干预治疗 口服泼尼松龙疗程 0 1 2 3 4 5 6 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 患者（%） 研究结果 7.0 3.2 7 患者一年内的急性发作次数 *治疗后急性发作次数参照呼吸道疾病的治疗次数 足剂量布地奈德组治疗前1年内和治疗后1年后 急性发作次数的比较 n足剂量布地奈德组治疗前1年内患者平均急性发作7.0次，而治疗后1年后平均急性发作次数减至3.27次 Zeiger RS, et al. Daily or Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing. N Engl J Med, 2011,365:1990-2001. * 研究结果 4.6 2.4 患