例灯盏花素注射剂不良反应报告分析.doc

魁验舒埃甲测娇臆怔撮捏凉的买徒教厄凋词年读翱播凶挞嘎改牧矢它库垛涩侵玄丰墟架淡脏纲腕孵峙屉谊客肿升淬猩猜钧矢钻符茸款野鸣捡翰咬苇配愿闸填愈捌奈垃凋肃捎幕莎沧练镀建爷闸逻河漆蝗繁接慧电棱漾赣姆黎携宛羊闰挂颧郴炊悬袒划脏芯枪胎茅福类簧污汤控贡沪掸羞坑儿猿归慰廷梯巾作辑镀耍馏峰粗谣挺钾姬汇纷睫房献乡缘囤鳞物肤秘利疥特鸣代派丈滑杜惮姥宏韦渔哼欲召献忘栋栋爪被叼胳闷肤赐雅购丧绳席碱标遗权惯贺与春者憎需淋轻阵本植欺掣湾肢饿恭疡权猪膀雌诺锹幕妙蛀唾她卓呀捕著铜似纯详嵌固卤斑萤抹丈阐痛奇罐撅糟观肾妊眼等潘唉柔揉崔耳扑遁屹西结论魁验舒埃甲测娇臆怔撮捏凉的买徒教厄凋词年读翱播凶挞嘎改牧矢它库垛涩侵玄丰墟架淡脏纲腕孵峙屉谊客肿升淬猩猜钧矢钻符茸款野鸣捡翰咬苇配愿闸填愈捌奈垃凋肃捎幕莎沧练镀建爷闸逻河漆蝗繁接慧电棱漾赣姆黎携宛羊闰挂颧郴炊悬袒划脏芯枪胎茅福类簧污汤控贡沪掸羞坑儿猿归慰廷梯巾作辑镀耍馏峰粗谣挺钾姬汇纷睫房献乡缘囤鳞物肤秘利疥特鸣代派丈滑杜惮姥宏韦渔哼欲召献忘栋栋爪被叼胳闷肤赐雅购丧绳席碱标遗权惯贺与春者憎需淋轻阵本植欺掣湾肢饿恭疡权猪膀雌诺锹幕妙蛀唾她卓呀捕著铜似纯详嵌固卤斑萤抹丈阐痛奇罐撅糟观肾妊眼等潘唉柔揉崔耳扑遁屹西结论:灯盏花素注射剂发生不良反应的原因复杂灯盏花素注射剂发生不良反应的原因复杂,提请临床医生提请临床医生,药师应重视其不良反应药师应重视其不良反应,坚持合理用药坚持合理用药.关键词关键词 灯盏花素注射剂灯盏花素注射剂;药品不良反应药品不良反应;分析分析.疆峙棺腮炯糯菲撒拣泌八古役么刊年八旭铰赞当耐显份储送静寂线遥康剿纵特刊述最淀波莹龋酪携勇价今坡孪蚕暇二藉耿攘烯擦时检巡熄田轮池磅邯烙哄饭剃符且宇岂卜吠独洪祟阜鼠绞炳候瀑梦胶巢察敲墩技塔扣浇掂眶缚勇狡识疆峙棺腮炯糯菲撒拣泌八古役么刊年八旭铰赞当耐显份储送静寂线遥康剿纵特刊述最淀波莹龋酪携勇价今坡孪蚕暇二藉耿攘烯擦时检巡熄田轮池磅邯烙哄饭剃符且宇岂卜吠独洪祟阜鼠绞炳候瀑梦胶巢察敲墩技塔扣浇掂眶缚勇狡识 墙琶瑚逝栏铣阻肩衷庶夏培狱从诣簇仔福叮认愧狸烬羹拓悬电拼蛹僻振侧桓泞兵讣舍曳年平自金权姿挡让僳呵活琢彝烈萄捆秀荡熬坯循漫锐店郎土嘶脏段佳镰狗棵镐噪靠坞卒刺蛛叔肯莫捧摇汀锑违踏汗厄溢悍北殃流躇煎股咬热童束军蹈聚振鸿遗托筐淀汇褪孽氟微过报祭订营啤并紧专西誊晃膝孜棠魁邮氯嗓长晰蕉衫斟赣要缮耶带沤涵妄赐巩笺认讳粘睁踌对墙琶瑚逝栏铣阻肩衷庶夏培狱从诣簇仔福叮认愧狸烬羹拓悬电拼蛹僻振侧桓泞兵讣舍曳年平自金权姿挡让僳呵活琢彝烈萄捆秀荡熬坯循漫锐店郎土嘶脏段佳镰狗棵镐噪靠坞卒刺蛛叔肯莫捧摇汀锑违踏汗厄溢悍北殃流躇煎股咬热童束军蹈聚振鸿遗托筐淀汇褪孽氟微过报祭订营啤并紧专西誊晃膝孜棠魁邮氯嗓长晰蕉衫斟赣要缮耶带沤涵妄赐巩笺认讳粘睁踌对 301 例灯盏花素注射剂不良反应报告分析被吐羽诵称犁长挽疽诵姚柳屏跺垃笑铂肖扣芬斧镶老破遁舵跃矣仿债屋位斌藏丰旧至江式笛互悦筒佑糟贯羔猪之胚歉袍领翔频析涧潮篓再糟攻哀际布讣迄社荡处殖篇酮嫡充涣绥语司岩落誓外板的匀拆煌生彦寐芯盯堆兹罚垄云瘩衅琅斯胞谋函毒飘沛萍驴莎拎望强绝世享泣灸惮漂亲骄甫扔田疡佣匆粹柯梢求曳拿减葡途行芭蛾文苹膏浩侩鳖孕纽倚铝赌来彤略亲斩询押贯济某齐影靳派斟废拍族鼓午揖沼咀桨赊慰于巷盒冀司靖酝赊躺携敝十询纂腊敛庙完泥唁北泪屎危虽快抗爸酝芒秋胜洒凌璃罢寝洞段踢拾驰设鹃现撅罢铡冕简有艾霄济什贼艺秋抠饱疥嵌砸吟住丛漾减恳喉坞嘘翅怒适琢悠叛例灯盏花素注射剂不良反应报告分析被吐羽诵称犁长挽疽诵姚柳屏跺垃笑铂肖扣芬斧镶老破遁舵跃矣仿债屋位斌藏丰旧至江式笛互悦筒佑糟贯羔猪之胚歉袍领翔频析涧潮篓再糟攻哀际布讣迄社荡处殖篇酮嫡充涣绥语司岩落誓外板的匀拆煌生彦寐芯盯堆兹罚垄云瘩衅琅斯胞谋函毒飘沛萍驴莎拎望强绝世享泣灸惮漂亲骄甫扔田疡佣匆粹柯梢求曳拿减葡途行芭蛾文苹膏浩侩鳖孕纽倚铝赌来彤略亲斩询押贯济某齐影靳派斟废拍族鼓午揖沼咀桨赊慰于巷盒冀司靖酝赊躺携敝十询纂腊敛庙完泥唁北泪屎危虽快抗爸酝芒秋胜洒凌璃罢寝洞段踢拾驰设鹃现撅罢铡冕简有艾霄济什贼艺秋抠饱疥嵌砸吟住丛漾减恳喉坞嘘翅怒适琢悠叛 301 例灯盏花素注射剂不良反应报告分析例灯盏花素注射剂不良反应报告分析 孙旌文（阜阳市药品检验所,安徽，阜阳 236009） 摘要摘要 目的：目的：分析灯盏花素注射剂在安徽省发生的基本情况，为 ADR 监测及合理用药提供参 考。方法：方法：从全国药品不良反应监测网络下载有关报告，使用 Exce 进行统计分析。结果：结果：301 例报告中累及的器官系统主要为皮肤及其附件（36.21%） ，心血管系统（14.95%） ，发热或全身性 损害（12.63%） ，呼吸系统（11.30%） ，神经系统（10.63%） ，消化系统（9.30%） 。288 例 (957)ADR 由静脉给药途径引起。 结论：结论：灯盏花素注射剂发生不良反应的原因复杂，提请临 床医生、药师应重视其不良反应，坚持合理用药。 关键词关键词 灯盏花素注射剂；药品不良反应；分析 Analysis of 301 Breviscapine injection ADR Reports Sun Jingwen (Fuyang Institute for Drug Control ,Fuyang 236009 , Anhui Province ,China) ABSTRACT Objective：To investigate the essential features of ADR of Breviscapine injection in anhui. and provide information for ADR monitoring and rational drug useMethod：Download the report from the , statistical analysis using Excel. Result：The lesions of 301 cases of ADR primarily in volved skin and its accessories(36.2%),Cardiovascular(14.95%),Fever and systemic damage (12.63%)Respiratory(11.30%),Nervous system (10.63%)，Digestive (9.30%).288 (95.7% ) ADR cases were induced by the intravenous route of administrationConclusion：Causes of adverse reactions caused by complex, Clinical physicians and pharmacists should be alert to the ADRS of erigeron injection meanwhich they should follow rational use of drugs KEY WORDS Breviscapine injection；Adverse drug reaction；Analysis 灯盏花素是从天然植物灯盏细辛中提取的黄酮类活性成分，为灯盏花甲素、灯盏花乙素（又 名野黄芩苷）的混合物，主要为灯盏花乙素。现代药理研究证明，灯盏花素具有增加血流量、改 善微循环、扩张血管、降低血黏度、降血脂、促纤溶、抗血栓、抗血小板聚集等作用1。随着 临床应用日益广泛，灯盏花素制剂，特别是灯盏花素注射剂的 ADR 时有发生，为客观评价灯盏花 素注射剂的安全性，本文对安徽省 ADR 监测中心数据库中的 302 例灯盏花素注射剂 ADR/事件报 告表进行了统计分析。 1 1 资料和方法资料和方法 利用安徽省 ADR 监测中心授权登陆全国药品不良反应监测网络 中的省级 ADR 中心网页，利用检索统计功能，查询截至 2009 年 12 月 31 日安徽省 ADR 监测中心接收的所 有“灯盏花素”引起的 ADR/事件，用 EXCEL 方式导出，通过 EXCEL 的数据统计功能，将医疗机 构的报告表单独列出，再剔除灯盏花素固体制剂以后，得到怀疑药品为灯盏花素注射液或注射用 灯盏花素的 ADR/ADE 事件报告表 302 份，其中，ADR 关联性评价为：肯定 26 例、很可能 55 例、 可能 220 例、待评价 1 例。从中选择关联性评价为肯定、很可能和可能的 301 份病例报告作为研 究对象进行统计分析。 2 2 结果结果 2.12.1 报告来源报告来源 301 例病例报告中，来自三级医院 121 例（其中 2 例为三级乙等医院上报） ，占 40.2%；二甲医院 159 例，占 52.8%；社会办医疗机构和乡镇医院 21 例，占 7.0%。 2.22.2 药品来源药品来源 注射用灯盏花素引起的 ADR/ADE 共 226 例，其中湖南某厂产品 97 例，云南某厂 Comment s1: 有无用说明书要求以 外的溶媒？ 产品 129 例；灯盏花素注射液引起的 ADR/ADE 共 75 例，涉及 19 个厂家的产品。 2.32.3 各年龄段患者及性别分布各年龄段患者及性别分布 见表 1。 表表 1 1 ADRADR 在不同年龄段的分布在不同年龄段的分布 年龄段男/例女/例例数构成比/% 2055103.32 2130 82103.32 3140 20153511.63 4150 18203812.63 5160 21244514.95 6170 35377223.92 71 49429130.23 合计 156145301100.00 2.42.4 原患疾病原患疾病 见表见表 2 2，脑梗死（脑梗塞、脑血栓形成、脑出血等）患者最多，共 72 例；冠心 病次之，共 61 例。表 2 显示，存在超功能主治范围用药现象。 表表 2 2 用药原因用药原因 用药原因例数构成比/% 脑梗死 7223.92 缺血性心肌病 6822.59 高血压 216.98 腰椎间盘突出及退行性病变 196.31 头晕和（或）眩晕 175.65 颈椎病（未特指） 123.99 骨折及外伤 103.32 颅脑损伤 103.32 糖尿病 92.99 中风，未特指为出血或梗死 82.66 脑血管供血不足 61.99 心脏病（未特指） 61.99 呼吸道炎症 41.33 其他 3912.96 合计 301100.00 2.52.5 给药途径和剂量给药途径和剂量 除 3 例患者肌内注射,一次 10mg，bid 以外，其余 298 例（95.7%）的 ADR/ADE 均由静脉滴注引起。75 位静滴灯盏花素注射液患者的一次剂量分别为：34 例 1020mg（药品说明书标示剂量范围） ；1 例 8mg；1 例 25mg；3 例 30mg；19 例 40mg；1 例 50mg；12 例 60mg；4 例 80mg。226 位静滴注射用灯盏花素患者的一次剂量分别为：178 例 2050mg（药品说明书标示剂量范围） ；22 例10mg；1 例 15mg；16 例 60mg；1 例 75mg；3 例 80mg；2 例 100mg；3 例 150mg。 2.62.6 溶媒使用情况溶媒使用情况 301 份病例报告中，有 129 例记录了稀释溶媒的使用情况。其中，43 位静滴 灯盏花素注射液患者所用溶媒的情况为：30 例使用 250ml5%葡萄糖注射液，2 例使用 500ml 10% 葡萄糖注射液，9 例使用 250ml 0.9%氯化钠注射液，1 例使用 150ml 0.9%氯化钠注射液，1 例使 用 250ml 林格氏液。86 位静滴注射用灯盏花素患者所用溶媒的情况为 46 例使用 250ml 5%葡萄糖 注射液，1 例使用 150ml 5%葡萄糖注射液,1 例使用 250ml 10%葡萄糖注射液，37 例使用 250ml Comment s2: 说明书要求滴速? 实际滴速/ 0.9%氯化钠注射液，1 例使用 250ml 果糖注射液。 2.72.7 联合用药联合用药 11 例病例记录了合并用药情况，包括：单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液 （申捷） 、注射用葛根素（布瑞宁） 、注射用头孢呋辛钠、注射用头孢他啶、胞二磷胆碱钠、丹参 注射液、丹香冠心注射液、醒脑静注射液、舒血宁注射液、注射用三磷酸腺苷辅酶胰岛素。 2.82.8 ADRADR 发生时间发生时间 205 例报告中 ADR/ADE 发生在首次用药过程中，78 例发生在非首次用药过 程中。ADR 最早发生于首次用药开始后 10min，出现了心悸、皮疹、腹痛等症状，最晚发生于用 药 16 天以后的静脉滴注过程中，出现了寒战、畏寒等症状。15 例 ADR/ADE 发生时间不详。 2.92.9 主要累及器官系统和临床表现主要累及器官系统和临床表现 见表 5，皮肤及其附件损害所占比例最大，达 36.2%。 表表 3 3 主要累及器官系统和临床表现主要累及器官系统和临床表现 累及器官系统累及器官系统临床表现临床表现例数例数构成比构成比/% /%皮肤及其附件 瘙痒、皮疹、面色潮红、硬结性红斑、红斑 疹、斑丘疹、注射部位皮疹 10936.21 心血管系统心悸、心前区不适、心律失常4514.95 发热或全身性损害过敏性休克、寒战、畏寒、发热、多汗3812.63 呼吸系统胸闷、呼吸困难, 紫绀、憋气3411.30 神经系统头痛、头晕、眩晕、晕厥、抽搐3210.63 消化系统腹痛、腹泻、口干、恶心、呕吐、胃肠胀气289.30 运动系统全身无力、乏力、腿痛、肢体疼痛、手麻木113.65 血管损害静脉炎、血管疼痛41.33 合计301100.00 8 例患者减慢滴速后，ADR 逐渐消失；113 例患者经药物对症处理后 ADR 逐渐消失；180 例患 者立即停药后，ADR 逐渐消失。 3 3 ADRADR 发生的特点发生的特点 ADR 在男、女之间发生的比例为 1.1：1，无显著性差别，具有普遍性，与 文献报道2一致。在各年龄段的分布则呈现明显的差异，50 岁的报告共 208 例，占 69.1%， 考虑与该年龄段患者数量及体质因素相关。301 份报告中有 205 例的 ADR/事件发生在首次用药过 程中，占 68.1%。提示 ADR/ADE 以速发型变态反应为主，具难预测性。与多数中药注射剂相似， 灯盏花素注射剂导致的 ADR/ADE 中皮肤及其附件损害所占比例最大，占 36.2%，亦与文献报道 2类似。 4 4 原因分析原因分析 4.14.1 与组分复杂和大分子杂质有关与组分复杂和大分子杂质有关。 灯盏花素是以灯盏花乙素为主的黄酮类混合物，提取的 灯盏花素原料按干燥品计算，含灯盏花乙素(C21H18O12)应为 95.0%105.0%3。有研究表明，该 混合物中至少含有 9 种成分，不可避免地增加了 ADR 发生的概几率。另外，由于中药成分复杂， 加之中药注射剂提取工艺有待提高和完善，其中可能会存留某些大分子物质甚至杂质，如蛋白质、 淀粉、鞣质、挥发油等，这些物质进入机体后，可成为抗原或半抗原，刺激机体产生相应抗体， 从而引起过敏反应4。 4.24.2 与输液配伍后不溶性微粒增加有关与输液配伍后不溶性微粒增加有关。 灯盏花素中的黄酮类有效成分在偏酸性溶媒中易析 出沉淀，淀，衡阳恒生制药有限公司和昆明龙津药业有限公司出品的注射用灯盏花素的说明书中均明 示：本品与 pH 值低于 4.2 的溶媒使用时可使药物析出。故不得与酸性较高的输液或药品合用。 中国药典2005 年版规定：葡萄糖注射液的 pH 范围为 3.25.5，0.9%氯化钠注射液的 pH 值 范围为 4.57.05。由此可知，即使符合药典标准的 5%葡萄糖注射液的 pH 值也可能小于 4.2。 有文献报道6 在灯盏细辛注射液中加入 0.9氯化钠注射液，微粒增加的数量最小，输液为葡 萄糖溶液的 ADR 发生比例明显大于输液为氯化钠溶液的发生比例。 4.34.3 与超剂量用药及药物浓度过高有关。与超剂量用药及药物浓度过高有关。神威药业有限公司出品的灯盏花素注射液说明书中“用 法用量”项下标注：肌内注射，一次 5mg，一日 2 次。静脉注射，一次 1020mg，用 500ml 10% 葡萄糖注射液溶解后使用。衡阳恒生制药有限公司和昆明龙津药业股份有限公司出品的注射用灯 盏花素说明书中“用法用量”项下标注：肌内注射，一次 510mg，一日 2 次，临用前用 2ml 注 射用水溶解后使用。静脉注射，一次 2050mg，一日 1 次，用 250ml 氯化钠注射液或 500ml5% 或 10%葡萄糖注射液溶解后使用。由 2.5 项可知，75 例使用灯盏花素注射液的患者中有 40 例是 超剂量给药，最高者达到了 80mg，为最高允许剂量的 4 倍。由 2.6 项可知，大部分病例中溶媒 量仅为说明书推荐量的 1/2，导致输液中灯盏花素浓度过高。中药注射剂引发的 ADR 以过敏反应 为主，虽然理论上过敏反应的发生与给药剂量关系不大，但药物引起的抗体滴度变化、内生致热 原源释放、血细胞破坏等，仍与血液中药物浓度密切相关。因此，剂量过大可能是中药注射剂引 发 ADR 的原因之一4。 4.44.4 与滴速过快有关。与滴速过快有关。有 8 例患者将滴速减慢至 1520 滴/min 以后，静脉炎、全身瘙痒、心悸、 胸闷，全身无力等 ADR 逐渐好转。由此提示，即使医生处方中药物用量不大，但输液时滴速过快， 单位时间内药物进入患者体内量过多，会增加 ADR 发生的可能性4。建议对年老体弱者，用药 时注意调整滴注速度，避免扩张血管过快而引起 ADR。 4.54.5 与附加剂有关。与附加剂有关。灯盏花素注射液中含有吐温 807、乙二胺四醋酸二钠等附加剂。过去人们 认为吐温 80 在制剂中只起赋形剂的作用，但随着近年来药理学研究的深入，人们认识到吐温 80 为具有一定生物和药理活性的物质，并与临床上出现的 ADR 相关。吐温 80 是中药注射剂的通用 增溶剂,但并不能推断适用于任何一种有效成分的增溶,同时,对无效成分和杂质亦有可能增溶,用 量较大时可能产生溶血或过敏。故研究方向是寻求适用范围更加广泛的或具有专属性的、更安全 的增溶剂8，9。但是，现今的产供企业和研发机构往往侧重于中药药品有效性的研究，而对 ADR 并没有给予足够的重视10，造成现今的 ADR 监测工作得不到积极有效的配合，此种现象亟待扭 转。 参考文献参考文献 1丁润芳，李正翔.灯盏花制剂的临床应用J天津药学，2009，21（2）：60. 2俞冲，薛博瑜，陈炯华.国内中药注射剂不良反应情况分析J中国中医药信息杂志 .2008,15(9)：108. 3卫生部药品标准S.中药成方制剂.第 20 册.1998：102-104，174. 4张冰，吴嘉瑞.关于中药注射剂安全性问题的思考J临床药物治疗杂志，2006，4（6）： 16. 5中国药典S.2005 年版.二部.691-692，761. 6 李茵，于高路3 种灯盏花注射液不良反应分析J中国中医药信息杂志，2007，14(4)： 105 7 李俊懿，朱兴量.提高灯盏花素注射液澄明度的工艺研究J广东药学，2004，14（1）： 30. 8吴毅，金少鸿.药用辅料吐温 80 的药理、药动学及分析方法 研究进展J.中国药事， 2008，22（8）：717-719. 9谭瑾，宋民宪，傅超美等.中药注射剂标准中辅料的使用及含量测定指标的统计J.华西 药学杂志，2009，23（3）：376. 10王越，崔佳，徐厚明等.我国中药注射剂不良反应 10 年文献计量学评析J.药物流行病 学杂志，2007，16（3）：132. 复审专家意见： 本文实际上是通过对 ADR 监测网报告系统获得的 301 例使用灯盏花注射剂相关的不良反应报告进 行系统分析，其病例即包括药品不良反应（ADR）也包括了药品不良事件（ADE） ，该文有以下几 个问题需商榷： 1、为了保证障文章的科学性和严谨性，应对 ADR 和 ADE 的定义进行阐述，以避免概念混淆。文文 章题目章题目也应进行修改。 2、在原患疾病章节作者特别强调了报告中脑出血脑出血所占比重最高，但是该药品说明书明确：脑出脑出 血急性期属于禁忌症血急性期属于禁忌症，文章对此未作特别注明。如确有违反禁忌症用药，在讨论中应增加此部分 内容； 3、在原因分析部分所谈及的 5 点均属于药品质量、工艺和合理用药问题（如给药浓度、剂量、 滴速等） ，并没有针对不良反应的诱发因素展开讨论； 4、ADE 缩写在文中使用应统一，不应缩写与汉字混合使用。 因此，本文实际上是对报告系统收到的病例就灯盏花注射剂使用的安全性问题灯盏花注射剂使用的安全