药物治疗学16c骨质疏松课件

2019/3/22,1,骨质疏松的药物治疗,PHARMACOTHERAPY FOR OSTEOPOROSIS,2019/3/22,2,骨 Bone,骨是特殊的结缔组织矿化胶原基质 胶原纤维（typ1）:骨细胞散在胶原基质中 矿物质: Ca2+和 PO4(如羟磷灰石结晶) 血管: 流量约 200 400ml/min 代谢活性: 更新率/Y 儿童期100% 成人期 18%,2019/3/22,3,骨的结构与构建,骨的类型 皮质骨与小梁骨 骨密度与骨量 骨质与骨量的改变重建,2019/3/22,4,骨的结构,2019/3/22,5,病理生理回顾,骨组织的组成 蛋白质: 骨连结素osteoconectin 构建矿物骨基质 骨钙素osteocalcin 集中反映成骨细胞活性 矿物相：羟磷灰石，内含钠、钾、镁和碳酸盐 骨细胞：成骨细胞生成,2019/3/22,6,成骨细胞：调控离子转运进出骨组织速率和调节矿物的速度 破骨细胞：清除基质 骨组织的重建与偶联 重建：骨组织是处于动态的平衡状态，在修复与再生过程中，存在吸收和合成过程，称之为重建。 偶联：成骨细胞与破骨细胞承担骨组织的重建过程，处于同步的状态，称之为偶联,2019/3/22,7,因此，OP形成的关键有三： 骨发育成熟时期达到的峰值骨量 中年时期骨量维持时间 随后发生的骨量丢失的速率,最重要的是： 遗传因素 内分泌因素 细胞因子 环境因素、年龄、运动及性别,受遗传、性别、种族及力学负荷等因素的综合影响,中期随年龄性激素分泌骨形成耦联缺陷，重建失调,绝经后妇女早期骨量丢失加速；老年男性骨形成明显,2019/3/22,8,骨的更新与重建,在整个人生中，骨组织不断重建，年更新率在婴儿期100%，成人18% 更新: 指骨组织被吸收后，相应又重新形成，或骨形成 骨吸收 破骨细胞与成骨细胞的作用 影响因素 血浆钙水平 生长因子 包括营养因素 激素与代谢因素,2019/3/22,9,静息期 激活期 吸收期 成骨期 矿化期 静息期,更新时相,2019/3/22,10,流行病学,骨质疏松症 osteoporosis 是一种骨组织疾病，以骨量减少和骨组织微细结构退化为特征，从而导致骨脆性增加和增加骨折的危险性 全世界约2亿人患有骨质疏松，其发病率已跃居常见病、多发病的第七位。WHO定10月20日为“国际骨质疏松日”,2019/3/22,11,流行病学,目前我国已是世界上拥有骨质疏松症患者最多的国家，约有患者9000万，约占总人口的7。而每年因骨质疏松症而并发骨折的发病概率超过9%。 我国40岁以上人群患病率达16.1%，60岁以上人群为22.6%，80岁以上人群，50%的人患有此病。而中国50岁以上的妇女中，两人中就有一人患骨质疏松症。 在美国有2600万患者，每年约有150万骨折患者是由骨质疏松症引起，65岁妇女中，约有1/3可发生脊椎骨折，80岁妇女中，约有1/3可发生股骨颈骨折,2019/3/22,12,病因及发病机制,激素调控 营养因素:钙,磷,镁,蛋白质和微量元素氟,锌等. 物理因素:骨量与运动关系密切. 免疫因素 遗传因素,2019/3/22,13,内分泌因素,雌激素（E） 骨细胞和成骨细胞上有ER-促进骨形成和抑制骨吸收，促进肾小管对钙的重吸收 抑制骨对PTH的反应性，促进降钙素的分泌 抑制IL-1和IL-6的分泌 雄激素: 对骨密度的维持有重要作用,2019/3/22,14,性激素的缺乏,性激素缺乏-细胞因子生成和作用的上调，导致骨髓中破骨细胞和成骨细胞的形成 当破骨细胞生成成骨细胞生成，出现骨质丢失 正常水平的雌激素可通过调控IL-6和IL-6受体基因，抑制IL-6的活性 增加破骨细胞的生成，而增加骨的吸收 但是否也增加成骨细胞的生成，尚未明确,2019/3/22,15,其它: 维生素: 1, 25(OH)-2D3，与PTH共调节钙平衡 甲状旁腺素 PTH : 促骨吸收,OsteoclastOsteoblast 甲状腺激素:蛋白质分解代谢亢进,钙磷代谢紊乱,负钙平衡. 降钙素（CT）:抑制骨吸收，增加骨密度，对抗PTH 皮质类固醇激素:成骨细胞,骨形成受抑, 负钙平衡,骨基质,吸收,形成继发性OP,2019/3/22,16,免疫因素,在骨组织的微环境中，破骨细胞、免疫细胞和成骨细胞等各种细胞都可产生细胞因子，在细胞的生长、增生分化和骨代谢中发挥作用。 白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）、集落刺激因子（M-CSF、GM-CSF）、白细胞介素-11（IL-11）等促进破骨细胞形成，使骨吸收增强； 白细胞介素4（IL-4）、干扰素（IFN）通过前列腺素的参与抑制骨吸收。雌激素可抑制IL-1和IL-6的生成，绝经后妇女的骨质疏松部分与雌激素抑制IL-1的作用减弱有关。,2019/3/22,17,遗传因素,维生素受体等位基因 载脂蛋白E-目前已将ApoE基因型作为OP标志物 其基因多态性通过干扰mRNA的剪接和表达，最终导致骨代谢的异常-可预测骨密度、骨丢失率和骨折的发生 胶原基因变异引起骨盐丢失，弹性和韧性降低 I 型胶原是由COLIA-1和COLIA-2基因编码的主要骨蛋白 主要突变为COLIA-2 Gly661Ser 和COLIA-1 Pro27 Ala 雌激素受体基因多态性,骨量峰值受基因调控,2019/3/22,18,细胞凋亡,骨细胞寿命 破骨细胞成骨细胞正常骨细胞 细胞凋亡是骨细胞死亡的主要形式 生长因子与许多细胞因子启动细胞凋亡 TGF 激活破骨细胞的凋亡，而抑制成骨细胞的凋亡,2019/3/22,19,骨质的吸收过程及影响因素,2019/3/22,20,骨质疏松症的类型,1 型：绝经期后骨质疏松症 在绝经后1520年内发生，影响骨小梁 2 型：老年性骨质疏松症 主要影响70岁以上的女性和男性 3 型：继发于其他疾病或药物应用（激素、抗癫痫药等）,2019/3/22,21,2019/3/22,22,骨质疏松症的危险因素,家族史：亲戚尤其是母亲有骨质疏松症史或骨折史 种族：亚洲人和白种人种易发 体重：与骨质疏松症有相对的关系 雌激素水平：雌激素缺乏、绝经、卵巢全切除术、月经不调 钙与维生素D缺乏与骨质疏松症相关 并发性疾病与用药史 长期卧床,2019/3/22,23,临床表现,疼痛最为常见：多为腰背酸疼，其次为肩背、颈部或腕踝部，可因坐位、立位、卧位或翻身时疼痛，时好时坏。 骨骼变形：脊柱骨变形，弯腰、驼背、身材变矮。 骨折：常见骨折部位是脊椎骨（压缩性、楔型）、腕部（桡骨头）和髋骨（股骨颈）。 骨折是骨质疏松症的并发症，股骨颈骨折1020%在住院的第一年死亡，余下一半生活不能自理,2019/3/22,24,骨折部位,150万余人 骨折/年 脊椎骨折70万人 髋部骨折约30万人 约30万人其他部位骨折,腕部骨折25万人,2019/3/22,25,特发性骨质疏松症 右图表现为下胸椎双凹面明显增加，中部椎体的前缘有陈旧性的压缩现象 左图是5年后的变化,2019/3/22,26,2019/3/22,27,骨质密度测试,测定 前臂用单光子密度仪Single Photon Absorptiometry，SPA 腕部与脚跟用 SPA 脊柱与髋部用双能量X线吸收测定Dual-energy X-ray Absorptiometry，DEXA、DXA 指（趾）用超声波 对BMD测定 Bone Mass Density 可预测骨折危险性 骨密度改变在 1 SD 有相对的骨折危险性 相对危险因子在 2 SD 意味骨折危险可能性增加 1 倍,2019/3/22,28,常用的指标,T 积分 与从正常年青成人中所得的BMD平均数标准差比较，相差几个标准差 Z 积分 与同年龄、同性别的人群中所得的BMD平均数标准差比较，相差几个标准差 Z 积分提示，所得的BMD是否在期望值内。若明显少于期望值，则可怀疑为继发性骨质疏松症（以2为分界线）,2019/3/22,29,2019/3/22,30,治疗原则,预防: 提高骨峰值及减少骨丢失是预防骨质疏松的根本途径 措施: 补钙 服用维生素 D (400-800 IU) 经常进行适当的运动 停止服用咖啡、吸烟和喝酒 防止跌交,2019/3/22,31,药物治疗,治疗目标 防止进一步的骨丢失 防止造成骨折的后果 治疗药物 激素类：雌激素，雄激素 骨吸收抑制剂：双膦酸盐类，降钙素 活性VitD3和钙剂 氟化物 选择性ER调节剂：对骨组织和脂代谢产生ER样作用,2019/3/22,32,激素替代疗法（HRT）,雌激素 作用是明确的，机制尚未完全清楚 能减少骨的吸收，增加骨三醇的含量，增加肠道对钙的吸收和保留 刺激成骨细胞的增生 致癌的危险性也是肯定的，故约3050%的女性OP患者拒绝应用雌激素 目前常用药物:利维爱（替勃龙）、尼尔雌醇、结合雌激素（倍美力）、雌莫司汀（诺更宁）等。 常与孕激素同用,2019/3/22,33,利维爱Livial : 每片含替勃龙 Tibolon 2.5 mg。 具有微弱的雌激素、孕激素和雄激素作用。 利维爱可缓解绝经期的症状，预防骨质的丢失。用药后一周起效，但最佳疗效需服药至少三个月。对骨质疏松症患者需长期用药。 倍美力 premarin 是一种从植物中提取而得的结合雌激素，每片0.6252.5mg。含多种成份： 17-雌二醇, 17和17-dihydroequilin(二氢马烯雌酮)。 第二个同类药物是Cenestin 0.6250.9mg（由9种类雌激素物质组成），连服90天,2019/3/22,34,异黄酮（Isoflavones） 依普拉封 IPRIFLAVONE 7-异丙氧基异黄酮 isopropoxy-isoflavone,作用 改善骨的正常 骨量增加 使丢失的骨质恢复 使钙保留 抑制破骨细胞的功能 无任何毒性和副作用,2019/3/22,35,双磷酸盐类 Bisphosphonates,作用特点 吸附骨上转化为羟磷灰石，而成为骨结构中永久的组分 不易被酶水解 双磷酸盐与破骨细胞结合，防止它粘附作用，削弱破骨细胞的吸收骨作用 与钙亲和力高，使骨组织能选择性吸收钙 间歇使用能逆转骨质疏松,2019/3/22,36,对双磷酸盐的作用机制，近年有新的进展 干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号，对成骨细胞介导的细胞因子产生有直接的抑制作用 抑制破骨细胞前体重建、激活和分化，抑制破骨细胞形成 干扰化学趋向性和破骨细胞与骨的粘附，影响破骨细胞活性 促进破骨细胞的细胞凋亡 尽管确切的机制不清，但最终的结果是减少骨的吸收而增加骨密度,2019/3/22,37,药代动力学 双磷酸盐胃肠道吸收少（生物利用度约1%），食物、钙剂、抗酸剂等几乎100%抑制该药的吸收，故强调空腹服用 一旦吸收，进入骨组织缓慢释放，半衰期为数年，约有2050%贮存在骨组织中，其余的以原型经肾排出 药物应用 依替膦酸钠虽应用广泛，但FDA未批准用于骨质疏松症，可能是由于该药抑制骨化作用而引起骨软化症和骨痛。,2019/3/22,38,代表药 依替膦酸钠（etidronate sodium, Didronel） 阿仑膦酸钠（alendronate sodium, Forsamax） 利塞膦酸钠（risedronate sodium, Actonal） 氯屈膦酸钠（clodronate sodium）,2019/3/22,39,Didronel (依替膦酸钠etidronate),化学结构上有一短的烷烃链 有明显的抗骨吸收作用 绝经后骨质疏松症者，每日用400 mg，2周为一疗程 无明显的食道炎等不良反应 是一新型的双膦酸盐制剂，作用强且不影响骨的矿化作用,2019/3/22,40,Fosamax (阿仑膦酸钠alendronate),化学结构上有一氨基 抗骨吸收作用比didronel强100-1000倍 治疗量 10 mg/d；预防用量 5mg/d 能明显增加骨矿密度、减少绝经后和长期应用皮质激素的骨质疏松患者骨折的发生率 同时用激素替代疗法，可进一步增加骨密度,2019/3/22,41,Actonel (利塞膦酸钠risedronate ),化学结构上，加入一个吡啶基团 比didronel强1000-10000 倍 预防用量和治疗量均为5 mg/d 抑制骨吸收 一般在用药后4天出现，3个月后比用药前减少 20 % 调节骨的代谢,2019/3/22,42,双膦酸盐的不良反应,胃肠道不适，如恶心、消化不良等 Fosamax易引起食道炎和食道溃疡，Didronel不引起食道炎，而Actonel则与安慰剂组无明显差异 用药注意事项 用药后30分钟以上，才能进食 坐位或直立位服药，服药后30分钟内避免卧下，以减少胃肠不良反应,2019/3/22,43,降钙素 (Calcitonin),在破骨细胞和肾上皮细胞存在降钙素受体 减少破骨细胞在骨上的粘附、活动力和寿命 临床试验表明，能维持或增加骨量，尤其是腰椎的密度 减少老年人骨的吸收 皮下注射100 IU ，用药3个月后停药1个月。与单用钙剂相比，可明显增加骨密度,2019/3/22,44,维生素 D 及其代谢物,维生素D可从饮食中获得或由紫外线作用而生成 其代谢物为1-OH-VitD，然后再转化为 1,25-OH-VitD 可增加小肠对钙的吸收，减少骨吸收 同时激活成骨细胞osteoblasts和破骨细胞osteoclasts 大规模的临床试验表明 维生素D具有防治作用 维生素D 800 IU和钙剂1.2 g可增加骨的密度，减少髋部和非脊柱骨折 钙三醇 0.25 g b.i.d. 连用 3年，可减少妇女的非脊柱骨折,2019/3/22,45,钙剂,补钙可减少骨的丢失，尤其是骨皮质的丢失 补钙可减少骨折发生率 对于绝经5年以上的妇女，补钙的疗效不如用激素 常用的钙剂为在，碳酸钙。其用量 用雌激素者每日1g 未用雌激素者每日1.5g,2019/3/22,46,钙剂的相互作用,与铁、四环素、环丙沙星、双膦酸盐、苯妥英或氟化物联用可减少吸收 降低钙拮抗剂的疗效 当钙与磷合用时，要注意两者可发生沉淀和组织钙化,2019/3/22,47,氟化物,骨形成刺激