水痘及其免疫预防课件

水痘及其免疫预防,山东省疾病预防控制中心 2010年7月7日,内容提要,疾病简介 概述 病毒生物学 发病机制及临床表现 流行病学 全国近年来水痘流行特征 山东省水痘流行特征 免疫预防 水痘疫苗 免疫接种,疾病概述,水痘是由水痘- 带状疱疹病毒(Varicella-zoster virus ,VZV) 引起的急性呼吸道传染病 VZV为水痘和带状疱疹两种疾病的病原体，水痘为原发感染表现，主要侵犯儿童，其典型特征是瘙痒性水泡疹，并伴轻度发热；带状疱疹是体内潜伏病毒复发感染的反映与表现，多发于成人、老人和免疫缺陷的个体，临床表现为神经性疼痛及沿周围神经分布的成堆的水痘样皮肤发疹 有高度传染性，虽无麻疹强，但超过流行性腮腺炎和风疹病毒 易感者接触后96%以上呈显性感染，隐性感染者仅占4% 病毒只有一个血清型 人是唯一宿主，属人类疱疹病毒3 型 早在17世纪后期就有了关于水痘症状的描述 1875年，Steiner首次证实水痘是一种传染病 1892年，Bokay首次提出水痘和带状疱疹是同一种病原体所致的假说 1932年，Brunsgard正式命名为水痘带状疱疹病毒 1943年，Ruska成功通过电子显微镜观察到该病毒 1952年，Weller和Stoddard首次通过人胚成纤维细胞体外培养病毒获得成功，并证实分离自水痘和带状疱疹患者的病毒在形态学和血清学上均具一致性。 1972年，开始VZV分子生物学研究，分离获得了病毒DNA，1986年进行了序列分析 1974年，日本Takahashi先生成功研制出VZV Oka株水痘减毒活疫苗,疾病简介 -水痘病毒,病原学： VZV属疱疹病毒科，为脱氧核糖核酸(DNA) 病毒，与单纯疱疹病毒、型(HSV - 、HSV - )同属于疱疹病毒亚组（目前被正式命名为人疱疹病毒3 型），和单纯疱疹病毒有部份抗原交叉反应。 病毒呈球形，直径150200nm。由4部分组成： 中央为圆杆状病毒的核心，主要为双股DNA；核心外面为核衣壳，由162个壳粒构成的20面体对称结构；核衣壳表面有一皮层，含有蛋白质和酶类；最外层为囊膜，呈典型的脂质双层膜结构，上有很多突起，囊膜主要由脂质、糖类和蛋白质组成。补体结合抗体存在于核衣壳内，未发现有血凝素或溶血素。 病毒包膜上的糖蛋白至少有8 种，与病毒的致病性和免疫原性有着密切关系。病毒糖蛋白命名为B、C、 E、 G、 H、I、 K、 L、M，其中gE 、gB 、gH 均能诱导机体产生中和抗体。gE 的分子量较大，具有与中和病毒相关的表位，在病毒包膜上的含量最高，是主要病毒抗原，也是制备病毒亚单位疫苗的主要来源。,疾病简介 -水痘病毒,VZV DNA 上含有70 个基因，几乎均匀分布在两条链上，这些基因的功能现已基本清楚。基因产物按立早期（1E）、早期（E）、晚期（L） 次序进行表达。L 基因编码一些结构蛋白如衣壳及糖蛋白，病毒在潜伏期时只表达1E、E 和开放性读码功能区63(ORF63) 及62 (ORF62) 蛋白，L不表达。 通过对ORF22 内447 bp单一可变的短DNA序列进行分析, Loparev等鉴定了VZV有E、J、M三个基因型: 与欧洲参考株Dumas在ORF22几乎完全同源的毒株定义为欧洲E基因型 所有的日本分离株定义为日本J基因型 J基因型与E基因型偏离最大，其余的毒株兼有E和J基因型的变异, 被定义为M基因型,病毒特性,病毒存在于早期病人口咽分泌物和血液中、水痘和带状疱疹患者的疱疹液中。 本病毒极不稳定，在人体外生存力很弱。pH7.8时即丧失感染性。对温度同样敏感，水疱液内病毒在60迅速灭火，一般需在-65-70 保存。 VZV具有包膜，对有机溶剂如乙醚敏感。 VZV 具有高度的种属特异性，其自然感染仅限于人和大猩猩，对动物和禽类不敏感。 目前已知有些小儿患水痘后,病毒可长期潜伏在颅、脊神经节中，不致被血清中抗体清除。成年后，或当机体免疫状态发生变化时，此病毒可再度活跃而引起带状疱疹。,疾病简介 -水痘临床经过及表现,潜伏期：1124日，一般12-17天 前驱期: 可有发热、头痛、全身不适、厌食及咽痛等上呼吸道症状，持续1-3天后才出疹。前驱期症状成人多于儿童，婴幼儿前驱症状不明显，发热同时可出现皮疹。 水疱疹期： 皮疹临床特征为全身皮肤粘膜成批出疹，斑丘疹、丘疹、疱疹和结痂同时存在，皮疹呈向心性分布： 先见于躯干、头部，后延及全身。皮疹发展迅速，开始为红斑疹，数小时内变为丘疹，再形成疱疹，疱疹时感皮肤搔痒，然后干结成痂，此过程有时只需68小时，如无感染，12周后痂皮脱落，一般不留瘢痕。 皮疹常呈椭园形，35mm，周围有红晕，疱疹浅表易破。疱液初为透明，后混浊，继发感染可呈脓性，结痂时间延长并可留有瘢痕。 皮疹呈向心性分布，躯干最多，其次为头面部及四肢近端。数目由数个至数千个不等。 皮疹分批出现，同一部位可见斑疹、丘疹、疱疹和结痂同时存在。 口腔、外阴、眼结合膜等处粘膜可发生浅表疱疹，易破溃形成浅表性溃疡，有疼痛。 结痂期：随病变发展，疱疹内液体由透明变为混浊，干燥后形成痂皮，2-3周后痂皮完全脱落，预后良好,病毒由呼吸道侵入，在呼吸道粘膜上皮细胞、局部淋巴细胞内生长繁殖后，经血液即淋巴液扩散，导致第一次病毒血症，在网状内皮细胞系统再次增殖，10-14天后，侵入血液引起第二次病毒血症和前驱期症状，主要损害部位在皮肤，从毛细血管进入表皮，形成斑疹丘疹和水疱疹。皮疹分批出现与间歇性病毒血症有关。,发病机理,水痘病变主要在表皮棘细胞。细胞变性、水肿形成囊状细胞，后者液化及组织渗入形成水疱，其周围及基底部有充血、单核细胞和多核巨细胞浸润，多核巨细胞核内有嗜酸性包涵体。水疱内含大量病毒。开始时透明，后因上皮细胞脱落及白细胞侵入而变浊，继发感染后可变为脓疱。皮肤损害表浅，脱痂后不留瘢痕。,症状,典型水痘 分批出现红色斑疹或斑丘疹，迅速发展为清亮、卵圆型泪滴状小水疱，周围有红晕，无脐眼经24小时，水疱内容物变为浑浊，水疱易破溃疱疹持续34天，然后从中心开始干缩，迅速结痂在疾病高峰期可见到丘疹、新旧水疱和结痂同时存在； 皮疹分布呈向心性，集中在皮肤受压或易受刺激处开始为躯干，以后至面部、头皮四肢远端较少，瘙痒感重； 粘膜皮疹可出现在口腔、结膜、生殖器等处，易破溃形成浅溃疡。 重症水痘 多发生在恶性病或免疫功能受损病儿出疹1周后体温仍可高达4041；皮损常呈离心性分布，四肢多，水疱疹有脐眼偶为出血性，在第1周末可发生暴发性紫癜，伴有坏疽。 先天性水痘 孕妇患水痘时可累及胎儿。在妊娠早期感染，可致多发性先天性畸形，如：肢体萎缩皮肤斑痕、皮层萎缩、头小畸形：自主神经系统受累表现括约肌控制困难肠梗阻或Horner综合征；眼异常包括白内障、小眼球、脉络膜视网膜炎病儿常在1岁内死亡，存活者留有严重神经系统伤残。（宫内传播率在10%） 孕妇临产前4天至产后48小时内发生水痘临床症状，常会导致新生儿严重的全身性水痘,疾病简介 -带状疱疹临床经过及表现,VZV原发性感染后并没有被机体免疫系统完全清除，它会沿着感觉神经上行，在一个或多个脊髓背根神经节与三叉神经节中的卫星细胞形成潜伏。在一些诱因条件下，病毒可被激活，沿感觉神经轴突到达相应神经所支配的胸、腰或面部皮肤区域，并在局部细胞内增值，产生特征性的单侧簇状带状疱疹,临床表现以单侧疼痛为主，可轻可重，可持续可间歇，皮疹呈带状分布，从脊柱向腹侧面延伸，绝少越过中线或波及四肢。皮疹成批出现，其进展和消退如同水痘，但进展缓慢，同时常伴有发热、身体不适和局部淋巴结肿大等。一般2-5周痊愈 带状疱疹常发生于成年人和老年人，在感染者中的发生率为10%-20%,主要并发症,皮肤疱疹继发感染：可引起脓疱疹、蜂窝织炎、败血症等。在美国和加拿大，水痘发病后并发甲型链球菌感染的病例呈增加的趋势 肺炎：成人肺炎是常见严重的并发症，多为原发性水痘肺炎，发生在出疹后15日。儿童不常见，多为继发性肺炎，且多发生于病程后期23周。 水痘脑炎：发病率低于1，儿童多于成人，常于出疹后一周发病。临床表现与脑脊液所见与一般病毒性脑炎相似，病死率约5%，少数有中枢神经系统后遗症。美国既往资料显示，与水痘有关的死亡每年约100200例，19721982 年共报告了573 例与水痘有关的脑炎，死亡78 例 其它：水痘肝炎、心肌炎、肾炎等均很少见。,免疫反应1,体液免疫 通常水痘发病出现皮疹后1-3天，患者血清中才能检测到抗体，主要是病毒糖蛋白和核衣壳蛋白诱导产生的IgM、IgG、IgA。IgM出现在发疹1-4天后，IgG出现在发疹4-8周后，可保持68月，随后下降。IgA在发病后3-4天即可观察到，4周内达高峰随后下降。 在VZV免疫反应中，抗体有一定的作用，但并不关键。 细胞免疫 由于VZV是细胞内病毒，故细胞介导免疫在灭火病毒、阻止病毒感染细胞及带状疱疹起着重要作用。细胞免疫在显现水痘症状后发生，1-2周达峰值，然后逐渐降低。 细胞免疫对于水痘感染的恢复和带状疱疹预防很重要，它保持者宿主与潜伏VZV之间的平衡，VZV复发不与VZV抗体水平有关而与细胞免疫的丢失有关。带状疱疹发生后虽然也有IgG、IgA、IgM产生，但它们的存在并不降低带状疱疹的严重性。因为此时产生的IgG主要为IgG1，与原发感染时产生的IgG3不同。,免疫反应2,几乎所有免疫功能正常的人，在自然感染水痘后则存在终身免疫。有免疫力的母亲其婴儿出生后的前几个月会从母亲得到胎传被动抗体，从而对水痘有一定的免疫力；而对无免疫力的母亲所生新生儿可采用水痘- 带状疱疹免疫球蛋白在暴露后的3d 内进行应急接种预防。 水痘免疫力的获得既可防止以后VZV 的感染，也可减少发生带状疱疹的可能性。虽然，在实际工作中通常采用检测血清中相应的抗体来评价水痘既往的感染史，或接种疫苗后的免疫反应。但有时病人血液中检测不到抗体，这也并不一定意味着对水痘易感，病人存在着相应的细胞免疫。带状疱疹的发生与VZV 特异性T 细胞免疫水平的下降有着十分密切的关系，带状疱疹的发生将激活特异T细胞免疫反应,实验室诊断,电子显微镜检查 接在电镜下观察VZV。 VZV 培养 可从水痘及带状疱疹病人水疱液中分离到VZV 进行细胞传代培养。但该方法费时，阳性率低。有作者报道用Vero - E6 细胞分离VZV，病毒分离阳性率高达83.13% 免疫学诊断 血清学方法 已建立的方法较多，敏感性及特异性较高的方法有补体扩大中和试验(CENT) 、免疫吸附血凝反应( IAHA) 、膜抗原荧光抗体法(FAMA) 、放射免疫法(RIA) 、酶联免疫吸附法( EL ISA) ，尤以FAMA 和EL ISA 较适于血清流行病学调查; EL ISA 由于操作简单而被推广使用 细胞免疫学方法 体内应用VZV 皮试抗原作皮肤试验，48 小时后观察结果，能够很好反映VZV 特异的细胞免疫状况，具有快速简便的优点，可作为筛检VZV 易感者、考核疫苗接种效果的方法 分子生物学诊断 应用PCR检测VZV DNA ，具有高的敏感性和特异性,传染源 水痘患者为主要传染源 传染期：自水痘出疹前12天至皮疹干燥结痂时，均有传染性 ，痂皮无传染性 带状疱疹患者也可传播病毒，并在易感人群中引起水痘，但传染期较短 传播途径 通过空气飞沫和直接接触传播（接触患者新鲜的水疱液或粘膜分泌物、人与人之间皮肤的直接接触）。在近距离、短时间内也可通过健康人间接传播。 易感者 人类普遍易感，但有时一些症状轻微的病人在临床上容易被忽视或误诊 发病和接种疫苗获得免疫力 学龄前儿童发病最多。 6个月以内的婴儿由于获得母体抗体，发病较少 病后获得持久免疫，但体内抗体不能消除潜伏在脊髓神经根节内的水痘病毒，多年之后仍可发生带状疱疹。 孕妇患水痘时可累及胎儿在妊娠早期感染，可致多发性先天性畸形,疾病简介 -流行病学,全年均可发生，冬春季多见。本病传染性很强，易感者接触患者后约90%发病，故幼儿园、小学等幼儿集体机构易引起流行。 大约10 %20 %的儿童水痘病人到成年时会发生带状疱疹，带状疱疹呈散在发生，无季节性流行，可发生在患过水痘的任何年龄组，以成人40岁以上为主 水痘在易感人群中的播散主要取决于气候、人口密度和医疗卫生条件等因素,疾病简介 -流行病学特征,预 防,隔离患者至全部皮疹结痂或出疹后7天。 其污染物、用具可用煮沸或暴晒法消毒。接触水痘的易感者应留检3周，也可早期应用丙种球蛋白（0.4-0.6ml/kg）或带状疱疹免疫球蛋白5ml，可明显降低水痘的发病率，减轻症状。 接种水痘病毒活疫苗，用于正常易感儿童预防有效。,全国近年来水痘疫情简析,感染情况,水痘不属于法定报告传染病 2005年前无系统资料，但各地时常有幼儿园和小学暴发报道，说明水痘在幼儿园和小学低年级学生中流行较为广泛 虽然，人们通常认为水痘是儿童期的一种传染病，但很少被认为是一类严重的公共卫生问题,感染情况,1998年，首次报导我国部分城市居民中水痘- 带状疱疹病毒(Varicella - zoster virus ，VZV) 血清学流行率。标本来自上海、北京、大连、广州和成都市145 岁人群，共收集血清3076 人份。用EL ISA 方法检测。 结果显示，我国部分人群中VZV 抗体阳性率平均为68.76% ，年龄别流行率在13 岁、46 岁、713 岁和3645 岁组分别为15.96 %、49.90 %、69.94 %和93.12 %，随着年龄的增长,抗体流行率很快上升,水痘疾病负担调查,为了解中国水痘的疾病负担，国家疾控中心在鲁甘湘三省对2007年水痘发病率开展调查 共调查14岁儿童34 578人，2007年临床诊断水痘1213例，14岁水痘调整发病率为1836.72/10万，估算全人口发病率为357.95/10万，2007年全国水痘病例约470.52万例。59岁的调整发病率最高(2978.01/10万)，说明我国目前水痘发病率较高，经济负担较重。各地区存在差异，有明显的年龄发病高峰。 在2005 年之前无完整的监测资料。2006 年开始通过法定传染病报告系统进行报告 2006 年全国法定传染病报告系统共报告水痘157 392 例，报告发病率为12.04/ 10 万，死亡6例。大城市高发，冬春为高发季节，病例主要集中在310 岁儿童；共报告水痘突发公共卫生事件698 起, 占传染病总事件数的29.75% 2007 年全国法定传染病系统共报告水痘268 845例，报告发病率为20.45/ 10 万，死亡7例。14岁人群占病例报告总数的80. 2%；共报告发生水痘事件1112起，其中99. 7%发生在学校,山东省2007-2009年水痘报告概况,山东省2007-2009年水痘地区分布,山东省2007-2009年水痘季节分布,发病高峰季节以冬春季为主。,山东省2007-2009年水痘发病周分布,山东省2007-2009年水痘年龄分布,山东省2007-2009年水痘发病职业分布,水痘的免疫预防,水痘减毒活疫苗,Oka疫苗株 20世纪70年代日本研制了水痘减毒活疫苗(Varicella Attenuaed Live Vaccine，VarV) 从一名3岁儿童Oka的水痘水疱液中分离获得的水痘病毒经细胞培养传代获得 美国Merck和Biken 研究所对数以千计的儿童进行了观察，证实Oka 疫苗可诱导病毒抗体、淋巴细胞增殖和细胞毒T 淋巴细胞(CTLs) 应答，具有良好的体液免疫和细胞免疫。日本20 年的追踪研究证明免疫力持续存在；有报道证明，抗体滴度较低的个体暴露感染后，可以出现50 个以下的皮疹，几乎没有全身症状。 1983年被WHO推荐为具有适宜免疫原性和低毒力的疫苗株 1995年3月，美国批准使用VZV疫苗，用于健康儿童和成年人。 1998年，中国批准使用史可必成疫苗 2000年，上海所引进国外疫苗生产技术 目前全世界广泛使用的水痘疫苗均为Oka株疫苗 目前全球有18个国家将VarV纳入了免疫规划。 KMcC候选疫苗株 1981年美国学者Ndff报道了KMcC株水痘疫苗研究工作 该毒株来自1966年冻存的一名4岁带状疱疹男孩水疱液。最后由于其保护力不足而淘汰。 北京候选疫苗株 1984年北京生研所获得的北京VZV84-7株，生产的疫苗应用于健康儿童和白血病患儿，获得满意血清学和流行病学效果。但由于未能解决疫苗稳定性问题，未能推向市场。,接种反应、剂量、接种途径,接种反应 疫苗接种后一般无反应，在接种6-18天内少数人在注射局部出现轻微的触痛、发红、发热和轻度皮疹 有观察表明：4%接种者出现丘疹、水泡疹，大部分发生于免后的第一个星期，皮损数在10个以下；约5%的个体温在37.5 过敏反应：由疫苗中稳定剂明胶所致，过敏反应一般症状较轻，严重的过敏反应发生率为10.3例/100万剂 剂量 0.5ml，含2000个蚀斑形成单位（PFU） 接种途径 上臂三角肌附着处，皮下注射 程序 1-12岁儿童接种1剂次 13岁及以上人群接种2剂次，间隔6-10周,免疫持久性,大量研究数据表明，健康儿童免疫接种后，细胞免疫和体液免疫的保护作用可维持多年。 儿童5年观察，抗体阳性率为96% 成人13年观察，抗体阳性率为60%-90% 野病毒的再接触和潜伏病毒的再活化相结合，可保持对野病毒的终生免疫力 有人认为加强免疫并不必要，应考虑进一步扩大免疫接种,疫苗安全性,疫苗的传播性 疫苗株传播给健康易感者的情况极为罕见，仅在疫苗接种者发生皮疹时发生（接种者皮疹水疱液可分离到Oka疫苗病毒株），且症状属轻度或亚临床型。由于疫苗病毒毒力较弱，很难造成广泛性连续传播 “突破性”水痘 疫苗接种者在接触野病毒时会发生“突破性”水痘，发生率不随接种后的时间延长而增高。“突破性”水痘通常病程短，症状轻，皮损少于50个、无发热或仅有低热。Terada等研究表明，疫苗接种产生分泌型IgA抗体滴度低可能是造成突破性水痘的原因之一。 带状疱疹 疫苗病毒是否会潜伏从而导致带状疱疹是大家关注的主要安全问题。 日本研究发现，疫苗接种后发生皮疹的儿童比未出皮疹的儿童带状疱疹发病率明显要高（约6倍） 多数专家认为，疫苗型病毒和野病毒一样具有建立潜伏感染的可能。但病情较轻。目前没有证据显示疫苗型病毒比野病毒更易被激活 有学者认为疫苗型带状疱疹发病率极低的原因可能与疫苗病毒减毒有关，因此不易复发。另一可能因素是疫苗株只产生较低的病毒血症和皮肤感染率，导致病毒达到感觉神经节的概率从而降低。,接种禁忌证,急性严重发热性疾病的个体应推迟接种 妇女妊娠期间和哺乳期禁用，成年妇女接种后3-4月内应避免怀孕 严重免疫抑制病人不应接种 接受免疫球蛋白或输血的个体，应推迟至少3个月接种 禁用于淋巴细胞总数少于1200/nm3或有细胞免疫功能不足的个体 对明胶过敏的儿童避免接种含明胶稳定剂的水痘疫苗 对新霉素全身过敏者 麻疹疫苗不应与水痘疫苗同时接种 麻疹疫苗可导致细胞介导免疫应答的短期活动性抑制，二者接种至少间隔1个月,接种的有关问题1,健康儿童 从实际效果和流行病学的观点分析认为，水痘疫苗的理想接种年龄为1224 月龄。健康儿童接种单剂水痘疫苗后，其抗体阳转率可达95%左右。在日本及其它一些国家的研究发现，不管儿童的年龄大小，接种