进展期胃癌治疗新标准2008厦门课件

进展期胃癌化疗新标准,-从目前国际胃癌治疗研究水平和发展趋势 分析建立治疗新标准的可行性,内容,复发转移性胃癌的姑息化疗 辅助化疗/放化疗 新辅助/围手术期化疗,复发转移性胃癌的姑息化疗,晚期胃癌化疗 姑息手术或局部治疗,生存目标,姑息化疗,延长生存期 改善生活质量,化疗 手术,晚期/广泛进展期胃癌,涉及：化疗药物的选择、方案、操作 姑息手术治疗的意义和时机；,Randomized Phase III Study In First Line For AGC,Docetaxel, 5-FU and Cisplatin: TAX 325 Phase III,Stratification Factors:,Liver Involvement,Prior Gastrectomy,Measurable vs Evaluable Disease,Weight Loss (5%) in Prior 3 Months,Centers,Response assessment every 8 weeks independent of treatment schedule,Cisplatin 100 mg/m2 IV D1,Cycles repeated every 4 weeks,Docetaxel 75 mg/m2 IV D1,Cisplatin 75 mg/m2 IV D1,5-FU 750 mg/m2 CIV D1-5,Cycles repeated every 3 weeks,5-FU 1000 mg/m2 CIV D1-5,vs,V325 研究结果,TCF(多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择,Moiseyenko et al, ASCO 2005, Abstract 4002,*34级毒性包括：81的非血液学毒性反应， 75的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热,Capecitabine and Oxaliplatin for first-line treatment of Advanced Esophagogastric Cancer: Randomised phase III study,chemotherapy-naive patients with advanced esophagogastric cancer,RANDOMISATION,Epirubicin Cisplatin 5-FU,22 factorial design N=1002,Epirubicin Cisplatin Xeloda (capecitabine),Epirubicin Oxaliplatin 5-FU,Epirubicin Oxaliplatin Xeloda (capecitabine),David Cunningham, et, N Engl J Med 2008;358:36-46.,KaplanMeier Estimates of Overall Survival,the hazard ratio for death in the oxaliplatin Groups: 0.92 (95% CI: 0.80- 1.10),The hazard ratio for death in the capecitabine groups: 0.86 (95% CI: 0.80- 0.99).,KaplanMeier Estimates of Overall Survival,The hazard ratio for death comparing between ECF and EOX group: 0.80 (95% CI: 0.66- 0.97; P = 0.02),Analysis of Efficacy (Intention-to-Treat Population),Most Common Treatment-Related Adverse Events,ML17032试验 (III期): XP vs FP一线治疗晚期胃癌,XP 希罗达 2 000mg/m2/d，分两次口服， d114 q3w 顺铂 80mg/m2 静脉输注3小时,主要研究目的: XP方案PFS不亚于FP方案,KPS 70% 1875 岁 进展期/转移性 胃癌 (AGC) 1 可测量的转移灶 既往未因AGC接受治疗,Y. Kang ,et al 2006 ASCO,XP vs FP: 显著提高疗效,Y. Kang ,et al 2006 ASCO,XP vs FP：安全性分析 3/4 级不良反应,希罗达 : 联合化疗方案中安全性高,1. Park Y et al. Br J Cancer 2006;94:95963; 2. Baek J et al. Br J Cancer 2006 Apr 25;Epub; 3. Kang. H et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;(Abst 4051); 4. Park Y et al. Br J Cancer 2004;90:132933.,复发转移性胃癌姑息化疗方案选择,选择高效且对生活质量影响小的方案，推荐方案包括： ECF（1）或其衍生方案如：ECX/EOF/EOX 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨 联合紫杉烷类顺铂（12B） 联合奥沙利铂（2A） 联合顺铂（2A） 伊立替康为基础方案（3） 或卡培他滨单药（2A）等,根治术后的辅助化疗方案 在胃癌复发转移时的应用原则,辅助化疗结束半年特别是1年以上复发转移者，原则上认为辅助化疗方案有效 但如复发时间较短，如结束后半年至1年内复发者，应尽量不选择辅助化疗药物作为一线化疗方案 如为2年以上者，可考虑再次应用该方案进行姑息化疗 对高龄、一般情况差、恶病质状态、难以耐受或不希望接受静脉联合化疗，可予氟尿嘧啶类特别是卡培他滨或S-1单药化疗，一般不推荐患者行5FU单药静脉化疗,术后辅助化疗/放化疗,胃癌预后5年生存率,AJCC stage U.S. Japan China IA 78% 95% 93.7% IB 58% 86% 80.2% II 34% 71% 65.7% IIIA 20% 59% 44.8% IIIB 8% 35% 23.1% IV 7% 17% 10.8% Overall 28% 61.4 40%, 15 lymph nodes resected,Cancer 2000, 88:921-32,胃癌根治术后复发转移情况,Kimmie Ng et al, The Cancer journal, June 2007,辅助化疗循证医学,胃癌术后辅助化疗的争议已久 从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析） 早年研究对辅助化疗多趋向于否定， 近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定,胃癌术后辅助化疗临床试验Meta分析,病例: 23 trials， 4919 pts 方法: 术后辅助化疗组: 2441 术后观察组 (单纯手术): 2478 分析结果: 3年总生存率: 化疗组60.6%,单纯手术组 53.4% (RR: 0.85,95%CI: 0.800.90 ) DFS: 化疗组更优 (RR: 0.88, 95%CI: 0.770.99) 复发率: 化疗组复发率更低 (RR: 0.78, 95%CI: 0.71-0.86) 34级毒副反应 (骨髓抑制、胃肠道反应): 化疗组更多 其中有10个试验出现化疗相关性死亡，共15人，发生率1.58% 结论: 胃癌根治术后进行辅助化疗 能提高生存率和无病生存期，减少复发率,08年最新辅助化疗Meta分析 An updated meta-analysis of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer,European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02.,该Meta分析中的所有试验,Sub-group analysis 1,European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02.,Sub-group analysis 2,European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02.,对该Meta分析的思考,亚组分析表明术后辅助化疗比单纯手术有更大生存优势， 并且不受阳性淋巴结数目、侵袭深度、东西方人种、随访 时间、化疗周期数及化疗方案的影响 该meta分析的不足：未分析出哪些患者能从辅助化疗中 更大获益 与单纯手术相比，辅助化疗能使肝脏、腹膜、淋巴结、局 部复发转移的风险减小 肯定了术后辅助化疗的生存优势和必要性,术后辅助化疗 S1 单药 ACTS-GC,1059 例 (stage II/III ，D2),随访3年,S-1治疗12个月， 80 mg/m2/d x 4 周, 休息2周 78%的病例完成了6个月治疗，71%完成了12个月 3/4度毒性反应少见 (恶心、腹泻3-4%),50%分期II期，40% III期 45% T3-4，90% N+,Sakuramoto S et al. N Engl J Med 2007;357:1810-1820,新型口服氟尿嘧啶类药物: Tegafur (5FU前体药物) 吉美嘧啶 奥替拉西 三药复合制剂,无复发生存率(RFS) Kaplan-Meier评估,Sakuramoto S et al. N Engl J Med 2007;357:1810-1820,72.2%,59.6%,Site of First Relapse,Sakuramoto S et al. N Engl J Med 2007;357:1810-1820,A randomized phase II study the activity and safety of capecitabine vs S-1 in elderly pts with AGC (NCT00278863),Author(s):Y. Kang, J. Lee, Y. Min, K. Lee, D. Zang, B. Ryoo, J. Kim, S. Park, W. Kang, D. Shin,Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 4546,Xeloda vs S-1 in AGC Effect,Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 4546,Xeloda vs S-1 in AGC Toxicity,Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 4546,单药辅助治疗总结,ACTS-GC证实，S1辅助化疗可以延长远期生存，患者死亡风险下降32% 。 2007年，韩国一项比较S1和卡培他滨一线治疗晚期胃癌的II期临床研究显示，二者的疗效和安全性无差别。 卡培他滨在临床中应用广泛，在晚期胃癌中显示了良好的疗效和安全性，在辅助化疗中也应用已久，国内对其应用已达成共识。,对单药辅助化疗的思考,肯定了D2根治术后辅助化疗的作用 亚组分析表示，II期比III期更能生存获益 单药 vs 联合治疗的问题 RT的问题,入选标准:,Resected Stage IB- VI M0,Gastric or gastroesophageal adenocarcinoma,5FU/LV,OBSERVATION,5FU/LV,RADIATION,5FU/LV,4,500 cGy/28d,5FU/LV x 2,Macdonald JS et al, ASCO GI Cancers Symposium 2004, Abstract 6.,术后辅助放化疗 INT-0116研究设计,281例,275例,大部分肿瘤位于胃远端 20%为贲门癌 69%为T34 期 85%有淋巴结转移,总生存率：INT 0116,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,化放疗,仅手术,(P0.001),41%,50%,无复发生存率：INT 0116,48%,31%,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,(P0.001),INT 0116复发情况,局部复发率,区域复发率,远处转移率,21 (7%) 51 (19%),76 (27%) 126 (46%),36 (13%) 32 (12%),RT/CT 单纯手术组 (120 /281) (177 /275),INT0116与ACTS-GC试验结果对比,INT 0116试验的不足,手术方式 D0/ D190% D210% 放疗技术和放射野的设定 5-FU 的用药方式 辅助治疗方案的可行性 （66完成治疗）,对INT 0116的思考,基于该研究的结果，胃癌术后的辅助放化疗被收入了NCCN指南 D0/D1术后患者，采用术后放化疗有生存优势 D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨,如何选择化疗方案?,几项辅助化疗随机对照研究结果,术后辅助化疗方案选择,目前术后辅助化疗的方案选择尚未达成共识 传统旧方案：FAM、FAMTX、EAP、ELFP等 新方案：FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE 等 国内推荐方案： ECF（ECX/EOX/EOF？) 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合紫杉烷类（?） 卡培他滨单药（S1在国内尚未上市）,胃癌辅助化疗适合人群,T1-2N0M0一般情况下不行术后辅助化疗 T2N0M0患者具有高危因素行术后辅助化疗：分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵；非进行D2根治术的患者 有淋巴结转移者或T3/T4者根治术后应作辅助化疗,术后辅助化疗方案选择的影响因素,应选择高效低毒的化疗药物，并注意药物的不良反应和长期毒性 患者身体状况, 基础疾病 患者手术前化疗疗效和不良反应 手术所见和手术结果 术后并发症和术后病理类型 新辅助化疗前分期以及术时TNM分期,胃癌术后辅助化疗的疗程,尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1年 由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验 以6月为合适? 最长不超过12月？,术后辅助化疗基本原则,术后辅助化疗开始时间： 术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后4周左右开始，不宜超过8-12周 如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处 手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗的力度就应该越强。 还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。 如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗。,辅助化疗比单纯手术有更大的生存优势，特别对于D2切除术后的II期及以上患者（推荐分级为2A） 需要更多临床试验以期达成辅助化疗方案的共识 单药/两药/三药的选择 辅助化疗和放化疗，依手术情况而定! 临床试验 术后辅助化疗和新辅助化疗，如何选择？,胃癌术后辅助化疗小结,对于特定分期的胃癌术后患者 在合适的时机、合适的药物、方案进行辅助化疗具有生存优势,术后放化疗,术后放化疗目的：减少局部复发 胃癌术后复发转移模式与手术技术和范围密切相关 施行D0/D1根治术, 术后复发率高 施行D2根治术，术后复发率明显下降 D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。未达到D2手术切除或手术中可能肿瘤残余或预计局部复发率高的患者应考虑化疗联合局部放疗。 无远处转移的局部进展期胃癌的围手术期推荐治疗模式：两药/三药方案的新辅助化疗手术必要时辅助放化疗两药/三药方案的辅助化疗 对D0/D1胃癌根治术后的局部进展期胃癌，可给予氟尿嘧啶类单药（含卡培他滨）联合放疗进行辅助化疗（2A）,新辅助化疗/围手术期化疗,新辅助化疗的适应征,新辅助化疗的目标： 实现肿瘤降期；提高手术切除率 减