药物制剂辅料与包装材料无菌制剂辅料课件

药物制剂辅料与包装材料,无菌制剂辅料 河南省*高等医学专科学校,第五章 无菌制剂辅料,学习目标 通过学习无菌制剂辅料：抗氧化剂与抗氧化增效剂、pH调节剂、等渗调节剂、抑菌剂及局部止疼剂的种类，具体品种的理化性质、作用特点以及等渗等张调节方法等内容，为后续的药物制剂技术课程中无菌制剂制备的内容的学习及今后工作中的无菌制剂的处方设计技能提高奠定基础。,知识要求 掌握无菌制剂辅料的种类、基本性质、作用特点及等渗和等张调节的计算方法； 熟悉各类辅料的选用原则； 了解无菌制剂各类辅料的含义及应用意义。 能力要求 会正确选择适宜的辅料进行处方设计。,第一节 抗氧剂与抗氧增效剂,一、概述 制剂的制备和贮藏过程中，经常会发生药物氧化变质，如变色、沉淀、失效甚至产生有毒物质的情况。药物的氧化分解是药物有效性降低甚至丧失、毒性增强的主要因素之一。如维生素C、维生素K、抗生素、肾上腺素、甾体化合物等都会发生氧化降解，因此，研究各种不同药物的氧化变质的原因，并寻找适当抗氧剂和抗氧化措施是一项十分重要的工作。,1、抗氧剂定义 为防止药物在制备与贮存过程中发生氧化变质保证用药安全有效，在药物制备过程中加入某些电位低的还原性物资，以延缓或防止药物制剂发生氧化反应，这类物质成为抗氧剂。,2、抗氧剂作用机制 (1)抗氧剂具有较高的标准电位势(E0)，较药物先受到氧化破坏，如水溶性抗氧剂亚硫酸盐、维生素C等。 (2)抗氧剂作为游离基的接受体，抑制游离基连锁反应过程。如油溶性抗氧剂没食子酸丙酯、叔丁基对羟基茴香醚。 (3)阻碍游离基的形成，如金属整合剂。对光敏感药物加人抗光解剂，防止光线辐射引起的光化反应。,3、抗氧增效剂定义 除加入抗氧剂外，加入某些本身不易被氧化但可增强抗氧剂的抗氧化效果的物质，这类物质称为抗氧化增效剂。抗氧增效剂本身不具备保护氧敏感药物的能力，需与一些抗氧剂合并使用。,4、抗氧增效剂作用机制 主要起到阻滞自氧化反应中链反应的进行或与药液中的微量金属离子形成稳定的鳌合物消除金属离子对药物的氧化催化作用，从而起到协同或增强抗氧化作用。如易受金属离子催化的氧敏感药物，在药液中加入少量的依地酸二钠等金属螯合剂与金属离子形成稳定的络合物，可有效的抑制金属离子催化作用，增强抗氧效果，增加药物稳定性。,二、抗氧剂、抗氧增效剂的种类,（一）抗氧剂 抗氧剂根据其溶解性能分为水溶性抗氧剂和油溶性抗氧剂两大类。 1、水溶性抗氧剂 按化学结构可分为亚硝酸盐类、抗坏血酸类、硫代化合物类、氨基酸类、胺类、有机酸和酚类。 （1）亚硫酸盐类：常用的有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等。,亚硫酸钠：本品为无色透明结晶性粉末，无臭或几乎无臭，味清凉而咸。溶于水、甘油，不溶于乙醇，水溶液呈弱碱性。适用于碱性药液，常用浓度为0.01%0.2%。 注意事项： 1）在pH56时，盐酸硫胺素与亚硫酸作用分解为嘧啶与噻唑而致失效 2）亚硫酸钠可使氯霉素中硝基还原和脱氯变化，而致药效降低。 3）避光、阴凉处密闭保存。,1,亚硫酸氢钠：白色单斜型结晶性粉末，有二氧化硫气味。溶于水、乙醇，水溶液呈弱酸性。还原性很强，常用于注射剂作抗氧剂，适用于酸性溶液，常用浓度为0.05%1.0%。同时本品和醛酮类药物发生加成反应，生成易溶性磺酸盐，增加醛酮类药物的溶解度。,注意事项： l)不应与钙盐配伍，以免产生沉淀。 2) 亚硫酸氢钠可与邻或对羟基衍生物发生反应。如肾上腺素与亚硫酸氢钠在水溶液中可能形成光学与生理上均失活的磺酸盐化合物。可增加肾上腺素注射液皮下注射毒性。 3)本品应避光在40以下密封保存，久贮后应作含量分析，合格者方可用。,焦亚硫酸钠：呈无色棱状结晶或白色到乳白色结晶性粉末，有二氧化硫臭，味酸而咸。易溶于水和甘油，微溶于乙醇，水溶液呈酸性。具有强还原性，在潮湿空气中可缓慢氧化成硫酸钠。因其在酸性溶液中稳定，在药物制剂中主要用作酸性药液的抗氧剂，用于注射液、滴眼剂等。常用浓度0.025%0.1%。 注意事项： 1)焦亚硫酸钠能加速磺胺酚酞钠的水解，其余同亚硫酸氢钠。 2)避光和在40以下密闭保存，久贮后应分析合格后再用。,硫代硫酸钠 (大苏打，次亚硫酸钠，海波):,为无色透明单斜晶体，无臭、味咸。易溶于水，不溶于醇，在酸性溶液中分解，具有强烈的还原性。在33以上的干燥空气中易风化，在潮湿空气中有潮解性。本品具有强还原性，在制剂中一般用于偏碱性溶液 (如碘化物及含有碘的有机化合物、磺胺类钠盐溶液中) ，作抗氧剂。本品可用作解毒药，制成注射剂用于氯化物中毒，也可用于砷、汞、铋、碘等中毒、净化饮料水等。常用浓度为0.1%0.5%。,注意事项： l)本品在酸性条件下，迅速分解产生二氧化硫和游离硫，析出小白点，使液体混浊，故不可用于酸性药液。 2)本品与重金属、氧化剂有配伍禁忌。 3)本品与氯酸盐、硝酸盐、高锰酸盐一起研磨，即产生爆炸。 4)应避光，在阴凉处密闭保存。,（2）抗坏血酸类:常用的有维生素C（L-抗坏血酸）、D-异抗坏血酸。 维生素C：为白色或略带淡黄色结晶性粉末，无臭有酸味。易溶于水，溶于乙醇，不溶于氯仿、苯、乙醚、石油醚等溶剂。具有很强的还原性，是常用的抗氧剂之一，抗氧化机制是和氧结合为去氢抗坏血酸。可用于防治坏血病，也用于各种急慢性传染病及紫癜病等辅助治疗。适用于酸性药液，如酚噻嗪类衍生物、酒石酸类麦角胺等药物，常用浓度为0.02% 0.5%。,注意事项： 1）不宜与氧化剂、重金属(特别是Cu2+、Fe2+)配伍。 2）并应避光、密闭贮存在非金属容器中。, D-异抗坏血酸：本品为维生素C的异构体，临床上不作药用，但由于它仍然保留较强还原性，可用作抗氧剂和抗光解剂，常用浓度为0.1%1% 。 注意事项： 同维生素C应避光密闭贮存。,（3）硫代化合物类：常用的有硫脲、硫代甘油、2-二巯基乙醇、二巯丙醇等。,硫脲：本品具还原性，药剂中作抗氧剂，使用浓度为0.001%0.05%。还可作药物助溶剂。 硫代甘油：本品具有还原性，一般用于药剂的抗氧剂，使用浓度为0.1%0.5%。也可用作防腐剂，其稀溶液可促进伤口愈合。 2-二巯基乙醇：本品具有还原性，可用于水溶性药物的抗氧剂。本品应密闭避光贮存。 二巯丙醇：本品具还原性，可用作药剂的抗氧剂、鳌合剂，医疗上也用作解毒剂，能解除一切含砷毒物及重金属盐类(如金、锑、镉、铋及汞等)中毒，为各种金属离子掩蔽剂。本品应密封，置阴凉处贮存。,（4）氨基酸类：常用的有L-半胱氨酸盐酸盐、L-蛋氨酸等。 L-半胱氨酸盐酸盐：对丙稀晴和芳香族中毒有解毒作用，有预防放射线损伤的作用，有治疗气管炎和化痰作用，有吸收酒精，将其在体内的乙醛的解毒作用。本品具有强还原性，可用作药剂的抗氧剂，一般用于偏酸性药液，使用浓度为0.1%0.5%。不能与含铁等重金属离子配伍。 L-蛋氨酸：本品具有还原性，适用于水溶性药物作抗氧剂。本品是八种人体必需氨基酸之一，可用于配制复方氨基酸制剂。也有抗脂肪肝作用，可制备保肝制品。,（5）胺类：如盐酸吡多胺，本品具有还原性，可用作药物抗氧剂。 （6）有机酸类：常用的有反丁烯二酸（富马酸）、顺丁烯二酸（马来酸）、L-酒石酸等。 反丁烯二酸：本品可用于水溶性药物作稳定剂。 顺丁烯二酸：本品可用于水溶性药物作稳定剂。注意本品水溶液对皮肤有强侵蚀性。 L-酒石酸：本品能与金属离子生成可溶性络合物，以防止药物氧化变质。,（7）酚类：如对苯二酚、对氨基苯酚、8-羟基喹啉。 对苯二酚：本品具还原性，可用于药物中作抗氧剂。 注意：本品和碱、三价铁盐、氧化剂不能配伍。 对氨基苯酚：本品具还原性，可为药物抗氧剂。 8-羟基喹啉：本品具有还原性及能与多种金属离子鳌合，可用作药物的抗氧剂及鳌合剂，含有0.1%本品粉末可用作除臭剂及消毒剂。,2、油溶性抗氧剂 常用的有没食子酸丙酯、维生素E、叔丁基对羟基茴香醚等。,（1）没食子酸丙酯：系将没食子酸和丙醇用硫酸作脱水剂加热酯化，经脱脂和重结晶而得。本品呈白色至淡褐色结晶性粉末或为乳白色的针状结晶，无臭或微臭，味微苦。易溶于乙醇、丙酮、乙醚，难溶于水、氯仿、脂肪。有吸潮性，遇光易分解。常用作注射剂的抗氧剂，使用浓度为0.05%0.1%。与枸橼酸、酒石酸、磷酸、卵磷脂等合并可增加抗氧效果。 注意事项：本品与碱和铁盐有配伍禁忌。,（2）维生素E（生育酚）：本品为淡黄至黄褐色黏稠油状透明液体。几乎无臭。易溶于乙醇、乙醚、丙酮及植物油，不溶于水。对热、可见光稳定，对紫外线不稳定。具有还原性，在药物制剂中用作油溶性药物抗氧剂。因其对热稳定，故尤其适用于作需要加热处理的药物制剂的抗氧剂，常用浓度为0.01%0.03%。 注意事项：本品应避免与氧化剂及铁、铜等金属离子配伍，避光密闭保存。,（二）抗氧增效剂,常用的有金属螯合剂如乙二胺四乙酸（依地酸、EDTA）及其钠或钙盐。 1、乙二胺四乙酸（依地酸、EDTA） 本品为白色结晶性粉末，能溶于氢氧化钠、碳酸钠及氨溶液中，微溶于水，不溶于乙醇及般有机溶剂中。具有络合作用，在药剂中用作络合剂、抗氧增效剂和稳定剂。用作抗氧增效剂和稳定剂时，常与其他抗氧剂。络合剂合并使用。常用浓度为0.005%0.02%。 注意事项：本品能螯合钙，大剂量时能引起钙的减少而导致低血钙症。,2、依地酸二钠 本品为白色结晶性粉末，无臭，微酸味。能溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于氯仿、乙醚。是种有效的金属离子络合剂，在药剂上用作掩蔽剂，它能与碱金属以外的绝大多数金属如碱土金属、重金属等离子生成稳固的鳌合物以免除金属离子对药物的催化氧化，从而提高药物制剂稳定性。药剂中常用浓度为0.01%0.075%。 注意事项：本品易于钙螯合，长期大剂量服用或静脉输注速度过快可引起低钙血症。,3、其他抗氧增效剂 枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、磷酸、卵磷脂、丙二醇、聚乙二醇等与抗氧剂合用也起到抗氧增效作用。增加制剂溶液黏度的化合物能降低氧化扩散率，从而也能起到增效作用。,三、常用抗氧剂、抗氧增效剂的选用,药物制剂中抗氧剂是否选用抗氧剂，选用抗氧剂的种类，用量确定必须遵循以下原则： 1、易氧化的药物需加入抗氧剂，加入的抗氧剂的还原电位应低于药物制剂中易氧化药物的还原电位，抗氧剂先被氧化而保护药物。 2、选用的抗氧剂与抗氧增效剂应不与药物发生理化作用，使药物活性下降或失效。如维生素B1、肾上腺素不宜选用亚硫酸钠做抗氧剂，因为亚硫酸钠可使维生素B1分子断裂而完全分解，与肾上腺素生产无效的加合物。 3、加入的抗氧剂和抗氧增效剂其本身应无毒无害，将氧化还原反应后的产物也应对人体无害，同时应高效。 4、加入的抗氧剂和抗氧增效剂不得影响制剂的质量检查。,第二节 pH调节剂,一、概论 (一)pH调节剂 1、pH定义：温度在22C时，纯水的H+=OH-=10-7mol/L，水的离子积Kw=H+OH-=10-14，为了使用方便，将H+的负对数叫做pH，即pH=H+，用来表示溶液的酸碱性。 2、pH调节剂定义：在药物制剂工作中需要对药液的酸碱性进行控制，使其处于最合适的pH状态，以满足药物制剂安全、稳定、有效的要求。通过调节药液pH以达到制剂所需pH范围的物质称为pH调节剂,（二）意义,对于无菌液体制剂如注射剂、眼用液体制剂等，严格控制其酸碱性具有重要意义。正常人体血液的pH在7.3 7.4之间，血液pH的恒定是细胞正常生理活动的必要条件。若血液的pH 突然改变可能引起酸中毒或碱中毒，对细胞的的代谢有不良影响，甚至危及生命。人体正常泪液的pH在7.37.5之间，正常人眼可耐受的pH范围为5.09.0，pH在68之间时无不适感觉，小于5.0或大于11.4时眼睛会感到明显不适，甚至损伤角膜。另外，药液的pH对药物制剂的稳定性及药物的溶解度也有很大的影响。所以调节药液pH 使其处于适宜的pH状态对药物制剂的安全、稳定、有效意义重大。,二、pH调节剂的种类,pH调节剂一般是盐酸、氢氧化钠或与药物本身相同的酸或碱。根据性质不同分为三类： 1、酸类 常用的有盐酸、硫酸、醋酸等。 （1）盐酸：为含有36.0%38.0%（w/w）HCI溶液，呈无色澄明发烟液体，带有刺激性臭味，具有强酸性。能与水混溶，在乙醇、甲醇和乙醚中溶解。在药物制剂中用作pH调节剂，也可作酸化剂或辅助渗出剂。,（2）硫酸：为无色透明、无臭性的油状液体。呈强酸性、强腐蚀和强亲水性。能与水、乙醇混溶。可用作酸化剂、pH调节剂等。 （3）醋酸：为具刺激性臭味和辛辣酸味的无色透明液体，可溶于水、乙醇、甘油，可高压灭菌或过滤除菌。本品能与醇反应生成酯，与碱类、金属氧化物反应生成盐。 另外，磷酸、枸橼酸、酒石酸、马来酸、酸性氨基酸类、苹果酸等也可选用。,2、碱类 常用的有氢氧化钠、碳酸氢钠、浓氨溶液等。 （1）氢氧化钠：本品为白色颗粒或块状、条状薄片。具有很强的吸湿性。极易溶于水，水溶液呈强碱性。易溶于乙醇和甘油，不溶于丙酮，常用于注射剂、眼用液体制剂中用作pH调节剂。,（2）碳酸氢钠：为白色结晶性粉末，无臭，带有苦味，微有咸味。易溶于水，几乎不能溶于乙醇、乙醚。在干燥空气中稳定，在潮湿空气中能缓慢降解；遇酸、酸性盐和些生物碱盐易发生反应。是药物制剂中常用的pH调节剂。,（3）浓氨溶液（氨水）：为氨的水溶液，浓氨溶液中含氨（NH3）量为27.0%30%（w/w），呈无色透明液体，具有强烈刺激性特臭，易挥发，易溶于水和乙醇。是药物制剂中常用的pH调节剂。 另外，碱类pH调节剂还包括有机胺类（乙二胺、乙醇胺等）、碱性氨基酸等。,3、缓冲溶液 是一种能在加入少量酸或碱和水时大大减低pH变动的溶液。pH缓冲系统对维持生物的正常pH值和正常生理环境起到重要作用。常用的有磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硼酸缓冲液等。,（1）磷酸盐缓冲液：此缓冲液的储备液为0.8%的磷酸二氢钠溶液和0.947%的磷酸氢二钠溶液，临用前按不同比例混合而得到pH为5.98.0的缓冲液。两种溶液等量混合而得的缓冲液其pH为6.8最常用。适用于抗生素、麻黄碱、阿托品、毛果芸香碱等药物。此缓冲液不能与锌盐配伍，以防生成磷酸锌沉淀。,（2）硼酸盐缓冲液：此缓冲液的储备液为1.91%的硼砂溶液和1.24%的硼酸溶液，临用前按不同比例混合而得到pH为6.79.1的缓冲液。此缓冲液非常适用于磺胺类药物，因为能使磺胺类药物的钠盐稳定而不析出结晶。 （3）硼酸缓冲液：为1.9%的硼酸溶液，pH为5，适用于盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、肾上腺素等药物。,三、pH调节剂的选用,pH调节剂选择要考虑药液的稳定性、安全性及人体的生理耐受性和局部刺激性。 选用注意事项： 1、应注意pH调节剂对制剂质量检查的影响。 2、应根据主药和其他辅料的理化性质选用适宜的pH调节剂。如维生素C注射液选用碳酸氢钠调节pH较选用氢氧化钠更适宜，因用碳酸氢钠调节可避免局部碱性过强而引起维生素C分解，同时酸碱中和产生的CO2可置换空气并使注射用水被CO2所饱和，减少溶解氧，有利于制剂的稳定。,3、应根据制剂的不同给药途径选用适宜的pH调节剂。如滴眼剂中使用的pH调节剂以缓冲液为主；注射剂不能选用硼酸、硼砂作为pH调节剂。 4、选用pH调节剂时应注意药液灭菌后pH 的改变。 5、加入pH调节剂调pH时应注意避免调整过头从而不得不反复调整，结果引起过量强电解质。,第三节 等渗与等张调节剂,一、概述 1、等渗溶液定义 凡与血浆、泪液等体液的渗透压相同的溶液称为等渗溶液。如0.9%的氯化钠溶液和5%葡萄糖溶液。低于血浆渗透量的溶液称为低渗溶液, 如蒸馏水等。血浆在低渗溶液中可发生水肿,甚至破裂。高于血浆渗透量的溶液称为高渗溶液， 如10%的葡萄糖液或50%葡萄糖液等。细胞在高渗溶液可发生脱水而皱缩。,等渗属于物理化学概念，然而，根据这个概念计算出某些药物如盐酸普鲁卡因、丙二醇、尿素、甘油等的等渗浓度，配制成等渗溶液，结果仍会发生不同程度的溶血现象。究其原因，药物的等渗溶液是经过物理化学方法，以理想的半透膜为模型计算出来的，但人体生物膜并非理想的半透膜，致使生物学实验结果与物理化学实验结果存在差异，于是就提出了生物学等张的概念。,2、等张溶液定义 系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，也就是能使在其中的红细胞保持正常体和形态的溶液，属生物学概念。,在等张溶液中如0.9%氯化钠溶液既是等渗溶液又是等张溶液，红细胞即不会发生体积变化更不会发生溶血。红细胞膜对于此种溶液，可视为理想的半透膜。如将红细胞放入2%氯化钠溶液中，细胞内水分通过细胞膜向外渗透，使细胞外液稀释，直到细胞内外的有效浓度相等时为止。这种现象导致红细胞萎缩，这个浓度的盐溶液对红细胞来说是高张溶液。如将红细胞放入0.2%氯化钠溶液中，水分就进入细胞中，致使细胞肿胀、破裂而溶血，它对红细胞来说，是低张溶液。只有那些和生物细胞实际接触时保证细胞功能和结构正常的溶液才是等张溶液。,3、等渗溶液与等张溶液的区别 等渗溶液是渗透压相等，属于物理化学概念；等张溶液是张力相等，属生物学概念。如果分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等 。,二、等渗与等张调节剂的种类,药物制剂中，注射剂需调整为等渗或等张，用于黏膜组织的药液如滴眼剂、滴鼻剂等需要调整为等渗。常用的等渗调节剂按化学组成分为两类： 1、无机等渗调节剂 常用的用氯化钠、硼砂、硝酸钠等。,（1）氯化钠：为无色透明的立方体结晶或白色结晶性粉末。无臭、味咸，有风化性。在水中易溶，可溶于甘油，微溶于乙醇，在乙醚中几乎不溶。常用于注射剂中作为等渗调节剂。本品银、铅、汞盐及酸性溶液有配伍禁忌。 （2）硼砂：为无色透明结晶或白色结晶性粉末。无臭、味咸、有风化性。在热水与甘油中易溶，不溶于乙醇。在药物制剂中可用于等渗调节剂。本品与生物碱盐、硫酸锌、矿物酸、树脂胶有配伍禁忌。,2、有机等渗调节剂 常用的有葡萄糖、果糖等。 葡萄糖：为无色结晶或白色结晶或颗粒状粉末，无臭、味甜。易溶于水，溶于甘油，微溶于乙醇，几乎不溶于氯仿与乙醚。是最常用的等渗调节剂之。本品与些药物如维生素B12、硫酸卡那霉素、新生霉素钠和华法林钠有配伍禁忌。,三、常用等渗与等张调节剂的选用,（一）等渗调节剂选用原则 1、应无毒无害； 2、应不与主药有配伍禁忌； 3、在制剂中应稳定。,（二）调节等渗的计算方法 对于低渗溶液，常用的渗透压调节方法有冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。表5-1列出一些药物的1%水溶液的冰点降低数据，根据这些数据可以计算该药物配成等渗溶液的浓度，或将某一溶液调节成等渗溶液。,1、冰点降低数据法 血浆和泪液的冰点为-0.52，因此根据物理化学原理，任何溶液只要其冰点降低值为0.52，即与血浆、泪液等渗。低渗溶液调整为等渗溶液，等渗调节剂的用量可按下式算出： W= (0.52-a)/b 式（5-1） 式中，W为每配置100ml等渗溶液需加等渗调节剂的量；a为未经调整的药物溶液的冰点下降度数，若溶液中含有两种或多种药物，或有其他附加剂时，则a为处方中各组分的冰点下降度数的加和；b为1%等渗调节剂的冰点下降度数。,表5-1 一些药物水溶液的冰点降低值与氯化钠等渗当量,名 称 1%(g/ml)水溶液冰点降低/ 1g药物氯化钠等渗当量(E) 硼酸 0.28 0.47 盐酸乙基吗啡 0.19 0.15 硫酸阿托品 0.08 0.10 盐酸可卡因 0.09 0.14 氯霉素 0.06 依地酸钙钠 0.12 0.21 盐酸麻黄碱 0.16 0.28 无水葡萄糖 0.10 0.18 葡萄糖(含H2O) 0.091 0.16 氢溴酸后马托品 0.097 0.17 盐酸吗啡 0.086 0.15,续表5-1 一些药物水溶液的冰点降低值与氯化钠等渗当量,名 称 1%(g/ml)水溶液冰点降低/ 1g药物氯化钠等渗当量(E) 碳酸氢钠 0.381 0.65 氯化钠 0.58 0.9 青霉素G钾 0.16 硝酸毛果芸香碱 0.133 0.22 聚山梨酯80 0.01 0.02 盐酸普鲁卡因 0.12 0.18 盐酸狄卡因 0.109 0.18 头孢噻唑钠 0.24 维生素C 0.105 0.18,冰点降低数据法计算实例,例1：配置2%盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗，需加入多少克氯化钠才能调整为等渗溶液？ 解：查表5-1得a=0.12，b=0.58,代人式（5-1） W=(0.52-0.122)/0.58=0.48（g） 即配置2%盐酸普鲁卡因溶液100ml，加入0.48克氯化钠才能调整为等渗溶液。,对于成分不明或查不到冰点降低数据的药液，可通过实验测定药液的冰点降低数据后再按上法计算。在测定药物的冰点降低值时，为使测定结果更准确，测定浓度应与配置溶液浓度相近。 另外在以上基础上，求两种以上物质混合物的冰点降低值时可灵活运用公式： W=0.52-（a1+a2+）/b 公式中a1、a2分别代表已加入物质各自的冰点降低值，必须先求出各自在溶液中的浓度；b代表用来调整成为等渗溶液所用的物质的1%冰点下降值；W则指配置100ml这种溶液需加入b物质的量。如果配置200ml、1000ml等，必须给W2、W10，即应给W乘以相应的系数，结果才准确。,2、氯化钠等渗当量法,该法是借用氯化钠等渗当量值（E）来计算药液是否等渗的方法。氯化钠等渗当量系指与1g药物等渗的氯化钠质量，用E表示，可按下列公式计算： X=0.009V-EW 式（5-2） 式中，X为配成体积V（ml）等渗溶液需要加入的氯化钠的量（g）；V为欲配置溶液的体（ml）；E为1g药物的氯化钠等渗当量；W为配置用药物的重量（g）。,氯化钠等渗当量法计算实例,例2：欲配置2%的头孢噻唑钠的等渗溶100ml，需加入多少克氯化钠才能调整为等渗溶液？ 解：查表5-1得知，头孢噻唑钠的E值为0.24,2%的头孢噻唑钠溶液100ml需要药物W=2g，代入式（5-2）： X=0.009100-0.242=0.42（g） 即配置2%的头孢噻唑钠的等渗溶液100ml，需加入0.42g的氯化钠才能调整为等渗溶液。,（三）等张调节方法,因大多数药物的等渗溶液与等张溶液相近或相同，但有些药物等渗不等张，其等渗溶液有不同程度的溶血现象，所以应进行等张调节。 一个药物的等张溶液通常采用溶血实验法测定。将人的红细胞放入各种不同浓度的氯化钠溶液中(从0.36%到0.45%)，则出现不同程度的溶血。同样，将人的红细胞液放入某种药物不同浓度的溶液中，也将出现不同程度的溶血。将两种溶液的溶血情况比较，溶血情况相同者认为它们的渗透压也相同。,第四节 抑菌剂,一、概述 （一）抑菌剂的定义 在无菌制剂中起防止或抑制微生物生长发育作用的辅料称为抑菌剂。在非无菌制剂中称为防腐剂。抑菌剂可能无法杀死细菌，但它可以抑制细菌的生长，阻止细菌滋生。 加入适宜的抑菌剂是抑制微生物生长繁殖，提高制剂质量，保证用药安全的有效措施。,（二）抑菌剂的要求,1、在抑菌浓度范围内对人体无毒害、无刺激性； 2、抑菌效果可靠，对大多数微生物有较强的抑制作用； 3、与主药无配伍禁忌，不影响疗效与质量检查。 4、理化性质稳定，不易受热和药剂pH等因素影响而降低抑菌效果； 5、不与胶塞及其他包装材料起作用； 6、溶解度较大，能达到抑菌需要的浓度。,二、抑菌剂的种类,在无菌制剂中抑菌剂种类根据其化学结构和性质可分为以下六类： 季铵化合物类：如苯扎氯铵、苯扎溴铵等； 中性化合物类 ：如苯甲醇、三氯叔丁醇、苯氧乙醇等； 酸及盐类：如苯甲酸及其盐类、山梨酸及其盐类等； 酚类 ：如苯酚、甲酚、氯甲酚等； 汞化合物类 ：如硝酸苯汞、硫柳汞等； 羟苯酯类 ：亦称尼泊金类，为类对羟基苯甲酸酯，共有甲、乙、丙、丁四种酯。,（一）季铵化合物类,1、苯扎氯铵（洁尔灭，氯化苯甲烃铵） 呈白色或黄白色无定形粉末、稠厚的凝胶或凝胶薄片。具有吸湿性，有轻微芳香气味，味极苦。极易溶于水、乙醇、甲醇、丙醇、丙酮，几乎不溶于醚。是种阳离子表面活性剂，属非氧化性杀菌剂，具有广谱、高效的杀菌能力。对细菌、酵母菌和真菌均有广泛的抑制作用。被广泛用于眼用制剂做抑菌剂，浓度为0.01%0.02%（w/v）；也被用作小剂量注射剂的抑菌剂，常用浓度为0.01%（w/v）。也可适用于手术前皮肤消毒，粘膜和伤口消毒，手术器械消毒。 本品与肥皂和其他阳离予表面活性剂、枸橼酸盐、碘化物、硝酸盐、高锰酸盐、水杨酸盐、银盐、酒石酸盐和生物碱及和有些磺胺药物有配伍禁忌。,2、苯扎溴铵（新洁尔灭，溴化苯甲烃铵） 系阳离子型表面活性剂，为淡黄色胶状物，低温时可逐渐形成蜡状固体，味极苦，有特臭，无刺激性，易溶于水和乙醇，水溶液呈碱性。本品在酸性、碱性溶液中稳定，耐热压。对金属、橡胶、塑料无腐蚀作用。抗菌谱广，对革兰阳性细菌作用较强，但对绿脓杆菌、抗酸杆菌和细菌芽孢无效，常用浓度为0.02%0.2%。可用于外用制剂、滴眼液。也用于手术前皮肤消毒，粘膜和伤口消毒，手术器械消毒。,（二）中性化合物类,1、苯甲醇：无色透明的油状液体，略带芳香气味，味灼烈。能溶于水，水溶液呈中性，可与无水乙醇、乙醚、氯仿等任意混合。具有中等强度的抑菌活性，在pH5以下活性最强，在pH8以上几乎没有活性。同时苯甲醇还具有局部麻醉止痛作用。常用于注射剂作抑菌剂，使用浓度为1%2%。 本品与氧化剂和强酸有配伍禁忌，能够加速脂肪的氧化；能被天然橡胶、氯丁橡胶、丁基合成橡胶组成的橡胶塞盖缓慢吸附；有定的溶血作用。应用时应注意。,2、苯氧乙醇：无色微具黏稠性的油状液体，微有芳香臭和灼烧味。可与乙醇、甘油、丙酮任意混溶，略溶于水和花生油。对铜绿假单胞杆菌有特殊的抑菌力，对普通变形杆菌和其他革兰阴性菌作用较次，对革兰阳性菌作用极微，常用浓度为0.3%0.6%。可用于滴眼剂。,3、三氯叔丁醇：为无色或白色结晶，易挥发，有陈腐、樟脑样臭味，在乙醇、氯仿、乙醚或挥发油中易溶，在水中微溶。具有抑制细菌和霉菌的作用，亦有定的麻醉作用。在高温和碱性溶液中不稳定，易溶解从而降低抑菌效果，在酸性溶液中较稳定，故般用于偏酸性的注射剂和滴眼剂作抑菌剂，常用浓度为0.5%。,（三）酸及盐类 如苯甲酸及其盐类、山梨酸及其盐类等。 详见第四章第六节。,（四）酚类,1、苯酚：又名石炭酸、羟基苯。为无色或淡红色针状或晶体块，有异臭，具有腐蚀性和引湿性。易溶于水、乙醇、甘油、氯仿、乙醚，可溶于脂肪油与挥发油。其对很多微生物如革兰阴性菌和革兰阴性菌、分枝杆菌和某些真菌及病毒等表现出抗菌活性。可用作注射剂的抑菌剂，适用于偏酸性药液，使用浓度为0.5%1%。,2、甲酚：本品为无色、粉红色或棕黄色液体；有类似苯酚的臭气，并微带焦臭；易溶于乙醇、氯仿、乙醚、甘油、脂肪油或挥发油能任意混合，难溶于水。抑菌作用较苯酚强310倍，而毒性几乎相等。适用于偏酸性药液，常用于生物制品，使用浓度为0.25%0.3%。可用于注射剂作抑菌剂。,（五）汞化合物类,1、硝酸苯汞：本品为白色略带芳香气味的结晶性粉末。易溶于硝酸或氢氧化钾存在的溶液中，溶于脂肪油，微溶于甘油及乙醇中，极微溶于水。硝酸苯汞为广谱抑菌剂，可用于注射剂、滴眼剂中作抑菌剂。在注射剂和滴眼剂中使用浓度分别为0.001%和0.002%。 硝酸苯汞与卤化物、氨基酸、氨及铵盐和一些硫化物等有配伍禁忌。在阴离子乳化剂、助悬剂、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、依地酸二钠的存在下，其抗菌活性会降低。橡胶塞和某些塑料包装材料对其有吸附作用，使含量降低。一般情况下对眼无害，但是不宜长期应用，以防汞的蓄积中毒。,2、硫柳汞：本品为无色或乳白色结晶性粉末，微具特臭。极易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚和苯。在正常室温和大气压下稳定，在日光下不稳定。其水溶液可热压灭菌。硫柳汞作为抑菌剂用于注射剂和局部用制剂中，常用浓度为0.01%0.02%。 本品与强氧化剂、强酸、强碱、氯化钠溶液、卵磷脂、苯汞基化合物、季铵化合物、疏基乙酸盐和蛋白质有配伍禁忌。焦亚硫酸钠、依地酸二钠及其盐可降低其抑菌效果。塑料包装材料对本品有吸附作用。,（六）羟苯酯类 亦称尼泊金类，为一类对羟基苯甲酸酯，共有甲、乙、丙、丁四种酯。详见第四章第六节。,三、抑菌剂选用原则,抑菌剂选用应遵循以下基本原则： 1、所用抑菌剂应不影响药物疗效，避免对质量检验产生干扰； 2、抑菌剂的用量应能抑制药液中微生物的生长，同时不得因其毒性或过度刺激； 3、多剂量包装的无菌制剂（如注射剂、滴眼剂等）可加入适宜的抑菌剂； 4、加入抑菌剂的药液仍应用适宜的方法灭菌； 5、静脉注射液与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得加抑菌剂；除另有规定外，一次注射量超过15ml注射液不得加抑菌剂；眼内注射溶液及共手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂均不应加抑菌剂； 6、采用复合的抑菌剂可发挥协同作用。,第五节 局部止疼剂,一、概述 有些注射剂，由于药物本身或其他原因，用于肌肉或皮下注射时，可对注射局部产生刺激从而引起疼痛。在找原因采取相应措施如提高注射剂质量、调节适宜的pH与渗透压后，若仍产生疼痛，可加入某些辅料以减轻疼痛，添加的这类辅料称为局部止疼剂。,二、局部止疼剂的种类,常用的局部止疼剂按化学结构和性质分为以下几类： 醇类 ：苯甲醇 、三氯叔丁醇 ； 氨基苯甲酸类、酰胺类：盐酸普鲁卡因 、盐酸利多卡因 、乌拉坦 ； 酚类 ：丁香酚、异丁香酚 。,（一）醇类 1、苯甲醇：性质参见第四节。本品用作局部止疼剂用量为0.5%2.0%。连续注射可产生局部硬结，对药物的吸收也有影响，使用时应注意。 2、三氯叔丁醇：性质参见第四节。本品用作局部止疼剂用量为0.3%0.5%。只适用于弱酸性溶液且不用热压灭菌的品种。,（二）氨基苯甲酸类、酰胺类,1、盐酸普鲁卡因：本品为无色无臭的小针状或小叶状结晶，味微苦，舌尝后有麻痹感。易溶于水、乙醇，微溶于氯仿，不溶于乙醚。本品为局部麻醉药，用于浸润麻醉、传导麻醉。应用于某些注射剂作局