课件第四章45节 免疫调节和免疫耐受

第四节 免 疫 调 节,免疫调节（immune regulation）,是指在免疫应答过程中，免疫系统内部细胞间，细胞与免疫分子间以及免疫系统与神经内分泌系统间相互作用，从而构成一个相互协助又相互制约的网络结构，使免疫应答维持在合适的强度以保证机体内环境的稳定。,抗原对免疫应答的调节 1、 理化性质 ：蛋白质抗原 可诱导B1 和B2细胞及T细胞介导 的免疫应答。 多糖脂类抗原非MHC 限制性T细 胞应答，B1细胞应答。 2、 抗原剂量 ：大或小剂量 -免疫耐受 适中剂量- -免疫应答 大剂量+佐剂/IL-2-免疫应答 3、抗原进入方式：免疫原性：皮内/皮下肌注 腹腔注射静脉 注射口服,抗体及抗原抗体复合物对免疫应答的调节 1、中和抗原，减少抗原对免疫系统的刺激 2、抗体封闭作用：IgG与BCR竞争结合Ag 3、抗体反馈作用：与BC上的FcR结合 ，传递抑制信号,免疫细胞 激活性受体 抑制性受体 (ITAM ） (ITIM） T细胞 TCRCD3 CTLA-4 CD28 KIR(CD8+CTL) B细胞 BCR-Ig FcR- NK 细胞 CD16(FcR) KIR KAR(ITAM),膜免疫受体的调节,免疫细胞对免疫应答的调节 （一）APC的调节作用（补充，自学） （二）T细胞网络平衡 1、Th1/Th2平衡与Th3的调节作用 2、Tc1/Tc2平衡 3、NK1.1+T 与T细胞对Th1/Th2分化的调节 （三）B细胞的调节作用 （四）DC的调节作用（补充，自学） （五）NK的调节作用（补充，自学） （六）独特型-抗独特型细胞网络的调节作用,（一） APC的调节作用 1、抗原捕获，加工处理与递呈启动免疫应答 2、改变协同刺激分子表达水平调节T细胞的活化 3、释放细胞因子如 IL-12 、IL-1调节T细胞的活 化、分化,（二）T细胞网络平衡 1、 CD4/CD8 2、 Th1/Th2 Th1释放TFN-，Th2释放IL-4 、IL-10，相互抑制，维持平衡。,免疫偏离 当Th1细胞占优势，抑制Th0向Th2细胞分化；Th2细胞占优势，抑制Th0向Th1细胞分化。Th1或Th2细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象。,Th1/Th2平衡失调可致的疾病及治疗方法,自身免疫病 ： Th1功能亢进，Th2 功能减弱器官特异性、细胞免疫型（RA、MA、I型糖尿病等） Th1功能减弱，Th2功能优势系统性、体液免疫型（SLE、HIV感染、硬皮病、哮喘等） 持续性感染 ： Th1功能减弱，Th2功能优势胞内寄生性持续感染,（三）B细胞的调节作用 1、作为APC调节免疫应答与Th分化 2、B细胞产生细胞因子，促进T、B细胞的发育，构成T、B细胞组成的免疫调节网。 (四) NK的调节作用 释放 IFN- 、IL-1、 GM-CSF等细胞因子 与IFN-构成正反馈调节环路,（五）树突状细胞（DC）的调节作用 1、捕获、递呈抗原及释放细胞因子，启动免疫应答，激活T细胞 2、提供T细胞活化的第二信号：强大的激发T细胞活化的能力 3、双向诱导Th细胞分化： 分泌IL-12，诱导 CD4+T细胞向Th1；分化表达OX-40L，诱导 CD4+T细胞分泌IL-4，抑制IFN-表达，向Th2分化 4、在CD8+T细胞缺乏时，可诱导 CD4+T细胞发育为CD8+CTL 5、诱导T细胞耐受，调节自身免疫病、超敏反应 和防治移植排斥反应,（六）独特型网络及其调节作用 相同遗传背景的淋巴细胞抗原受体（TCR、 BCR/mIg）及其所产生的抗体分子的可变区（V区）上的决定簇称为“独特型”（Id ） 。 识别独特型、能与独特型决定簇特异性结合的抗体称为“抗独特型” （AId ） 。 抗独特型克隆的TCR、 BCR及其所产生的抗体也存在自己的独特型,同样可以被相应的第二级抗独特型细胞克隆所识别构成独特型抗独特型网络 独特型抗独特型细胞克隆相互识别,形成网络,相互作用,维持细胞功能平衡,发挥重要的免疫调节作用 独特型抗独特型细胞克隆平衡失调,可致自身免疫病 *独特型抗独特型网络不仅是指抗体系统，更重要的是指T/B细胞网络系统.,独特型抗独特型网络的构成 1、抗原反应性细胞: antigenreactive cell (ARC):Ab1识别Ag 2、Ab2:识别Ab1或ARC的独特型: 抗独特型(anti-idiotype, AId) Ab2: 识别骨架区 FR Id Ab2 : 识别CDR Id,能模拟Ab1所识别的抗原内影像,抑制效应,刺激效应,由于Ab2b为抗原内影像，可以模拟抗原（特别是难以得到或难以减毒的抗原）作为疫苗，用于相应疾病的防治。 由于Ab2a可抑制Ab1分泌，抗独特型调节性淋巴细胞可清除原有的抗原特异性淋巴克隆，可用于自身免疫病的防治。,细胞凋亡与免疫调节 1、活化诱导的细胞凋亡(activation induced cell death , AICD) Fas-FasL 途径诱导的凋亡 2、TCR诱导的凋亡 胸腺中及外周幼稚T细胞TCR与抗原结合(包括自身抗原), 或CD3与抗-CD3结合:易发生细胞凋亡 3、细胞凋亡参与T B细胞的分化发育: 如胸腺选择, 抗原选择, 神经内分泌免疫网络的相互调节 免疫器官和免疫组织的神经分布与支配 免疫细胞表面的神经肽/神经递质、内分泌激素受体 神经细胞及内分泌细胞产生的细胞因子 神经细胞及内分泌细胞表达的细胞因子受体 免疫细胞分泌的神经肽与激素 神经肽/神经递质, 激素及细胞因子是三大系统间相互调节的共同介质,第五节 免疫耐受,又称负免疫应答,免疫耐受（Immunological tolerance） 机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原 的特异性无应答现象。 耐受原-引起免疫耐受的抗原。 自身组织抗原 天然诱导耐受； 非自身抗原 免疫原 特异性免疫应答 耐受原 无特异性免疫应答,(如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等),非特异性低应答或无应答状态： 免疫缺陷（Immunodeficiency） 免疫抑制（Immunosuppression）,免疫耐受与免疫抑制的比较,免疫耐受 免疫抑制 原因 细胞系消失或抑制 免疫细胞缺损或功能 障碍 产生条件 可先天或后天 先天缺损或人为产生 特异性 高 无 持续性 一时或终生 一时性 临床应用 实验治疗阶段 应用于临床 合并症 无 感染与肿瘤,免疫耐受形成机制,中枢免疫耐受机制克隆排除 外周免疫耐受机制 1. 对自身抗原 （1）免疫豁免 （2）克隆无能：P61 （3）免疫忽视：P61 2. 对外源性抗原 （1）ACID （2）抑制性受体 （3）抑制性细胞因子：IL-4,10；TGF-,免疫耐受的研究意义,一、建立免疫耐受 生理性免疫耐受 保护机体不受损害 人为诱导免疫耐受 防治自身免疫性疾病、超敏反 应排斥反应等 二、 打破免疫耐受 打破生理性耐受 自身免疫病 打破病原体、肿瘤耐受 控制疾病,医学上的应用,(一) I 超敏反应 1. 使用细胞因子调节Th1、Th2 细胞的失衡诱导免疫耐受 2. 口服抗原诱导耐受 3. 皮下反复注射小剂量变应原 （二）自身免疫病 1. 协同刺激分子的阻断 2.