保肝药物分类及应用（1）课件

保肝药物分类及其临床合理应用,2,保肝药是指具有改善肝脏功能 、促进肝细胞再生 、增强肝脏解毒功能等作用的药物 。即通常所说的对肝细胞损伤具有一定保护作用的药物。引起肝细胞损伤的病因有很多，因此，在保肝治疗中，首先应去除病因，然后再进行保肝药物治疗，方能奏效。,1.调节机体免疫功能 2.降低高胆红素血症 3.促进肝细胞再生 4.抑制肝纤维增生,实际上,“保肝药”的应用在许多情况下特异性和敏感性均缺乏，有的甚至是滥用，根本未能根据患者肝脏组织学病变或临床表现选药。其实，有的“保肝药”本身就对肝细胞有一定损害作用。因此，相对明确保肝药物的种类和适应症，规范保肝药物的应用，具有重要的临床意义。,5,保肝药物的分类,保肝药物的分类,保肝药物的分类,保肝机理：促进物质代谢和能量代谢，保持代谢所需各种酶的活性。 代表药物有代表药物有各种氨基酸制剂、各种水溶性维生素，如维生素C、复合维生素B、辅酶A、 ATP、 FDP 、门冬氨酸钾镁等。脂溶性维生素剂量大时可能加重肝脏负担，除维生素外，一般不用。,维生素 C 具有可逆的还原性，在体内形成单独的还原系统，起到递氢作用，参与氧化还原反应，减轻肝细胞的脂肪变性、促进肝细胞再生及肝糖原合成。 复合维生素 B 是糖代谢、组织呼吸，脂质代谢、蛋白质代谢所需辅酶的重要组成成分。维生素 E 有促进肝细胞再生作用。 酶和辅酶类药物是生物的催化剂，纠正人体的功能失调，恢复机体的正常代谢。,辅酶 A（COA）、为体内乙酰化反应的辅酶，对糖、脂肪、蛋白代谢有重要的作用。 三磷酸腺甘（ATP）是含有高能磷酸键的物质，是体内器官活动的信使或递质，能供给机体生理生化反应所需要的能量。肌苷进入细胞后转变为肌苷酸，进而变为三磷酸腺苷参与细胞代谢。 在肝细胞受到损伤时不论是在维持自身功能方面还是在其自身修复方面都需要维生素和辅酶类的参与。,临床应用于各种肝病所致的维生素缺乏、物质代谢低下、能量代谢低下、凝血功能障碍、肝性脑病。,多烯磷脂酰胆碱 护肝机理：磷脂是细胞膜的重要组成部分，肝细胞在受到致病因子攻击时，膜的稳定性受到破坏，最终导致肝细胞破裂坏死。多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要的内源性磷脂一致，特异性地与肝细胞膜结合，起到稳定、保护、修复细胞膜，促进肝细胞再生、协调磷脂和细胞膜功能、降低脂肪浸润、增强细胞膜的防御能力。,临床应用于以膜损害为主要损害的急慢性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝病、中毒性肝炎等，有良好的治疗作用。,葡萄糖醛酸内酯（肝泰乐）、谷胱甘肽（古拉定、阿拓莫兰）、硫普罗宁（凯西莱）等。 此类护肝药物可以为肝脏提供巯基或葡萄糖醛酸，增强肝脏的氧化、还原、水解、合成等一系列化学反应，将有毒物质转变成易溶于水的化合物，并通过尿和胆汁排泄出体外，从而减轻有害因素对肝脏的持续损害。,15,葡萄糖醛酸内酯,在酶的催化下内酯环被打开，转化为葡萄糖醛酸，葡萄糖醛酸是体内重要解毒物质之一，能与肝内或肠内含有酚基、羟基、羧基和氨基的代谢产物、毒物或药物结合，形成无毒的葡萄糖醛酸结合物随尿排出体外。同时可降低肝淀粉酶的活性，阻止糖原分解，使肝糖原增加，脂肪贮量减少。,16,还原型谷胱甘肽,还原型谷胱甘肽(GSH)由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成。含有巯基(-SH)，主要在肝脏合成，广泛分布于各组织器官，它与体内过氧化物和自由基结合，对抗氧化剂对细胞中含巯基的蛋白和酶的破坏，对抗其对脏器的损伤。还能促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素(A、D、E、K)。,17,硫普罗宁,游离巯基具有还原性，有对抗 脂质过氧化和清除自由基的作用；,参与三羧酸循环，促进肝糖元合成， 促进乙醇和乙醛的排泄和降解， 抑制胆固醇增高。,通过酰氨酶水解生成的甘氨酸系脂肪族氨 基酸，主要参与嘌呤类核甘酸的合成，具 有促进肝细胞的再生作用,临床应用： （1）治疗急慢性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、脂肪肝和重金属中毒性肝损伤； （2）用于食物或药物中毒。,保肝机理： （1）作为自由基清除剂保护肝细胞内线粒体内的含巯基酶类的活性，有效清除自由基,防御脂质过氧化，保护肝细胞免受损伤； （2）加速酒精在体内的排泄，防止甘油三酯堆积，抑制过氧化物产生，促进坏死肝细胞的再生和修复； （3）促进重金属盐的排泄。,代表药物有谷胱甘肽、硫普罗宁、Vit E。 临床应用于治疗急慢性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、脂肪肝和重金属中毒性肝损伤。,该药在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，可阻碍可的松与醛固酮的灭活，有激素样作用，但无皮质激素的不良反应，可以减轻肝脏的非特异性炎症。 其护肝的作用机制包括： 肾上腺皮皮质激素样作用； 抑制肥大细胞释放组氨； 抑制细胞膜磷酸酶 A2 和前列腺素 E2 的产生。促进胆色素的代谢，减少谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）的释放， 抑制自由基和过氧化脂质的产生和形成。,甘草次酸抗炎作用机理竞争类固醇代谢酶,膜磷脂,CH2-O-脂肪酸 CH-O-花生四烯酸 CH2-O-磷酸胆碱,花生四烯酸,CH2-O-脂肪酸 CH2OH CH2-O-磷酸胆碱,甘草次酸,抑制,抑制,脂加氧酶,环加氧酶,白三烯,前列腺素,炎症,磷脂酶A2,代表药物主要为甘草甜素制剂，如复方甘草酸胺（强力宁）、甘草酸二胺（甘利欣）、复方甘草甜素（美能）、天晴甘美。 临床应用于各型肝炎（病毒性肝炎、药物性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎）的治疗。 引起肝脏损伤的原因虽然复杂多样，但最终的肝脏炎症反应却是产生肝脏损害的共同通道，因此，在临床中，抗炎类保肝药物具有一定的地位。,腺甘蛋氨酸作为甲基供体和生理性巯基化合物的前体参与体内的重要的生化反应，通过使细胞膜磷脂甲基化功能的增强，活化了细胞膜磷脂的生物转移反应，恢复了胞质膜动力学特征和胞质膜的流动性，使 Na+/K+-ATP 酶泵功能的恢复，对于肝细胞摄入和分泌胆盐起着重要作用。 促进胆汁分泌，减轻胆汁淤滞,临床应用于治疗自体免疫性肝炎以及胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎等各种胆汁瘀积症。,26,促肝细胞再生类药物,小分子多肽类活性物质，用于各种重型病毒性肝炎（急性、亚急性、慢性重症肝炎的早期或中期）的辅助治疗,高能多烯磷脂酰胆碱可用于各种类型的肝病，以及手术前后的治疗，尤其是肝胆手术。,促肝细胞生长素,必需磷脂类（易善复）,27,促肝细胞生长素：从新鲜乳猪肝脏中提取纯化制备而成的小分子多肽类活性物质，能明显刺激新生肝细胞的DNA合成，促进肝细胞再生，防止来自肠道毒素对肝细胞进一步的损害。实验显示对四氯化碳诱导的肝细胞损伤有较好的保护作用，并且能提高D-氨基半乳糖诱致的肝衰竭的存活力。,28,多烯磷脂酰胆碱是以大豆中提取的粗制磷脂物质精制而成，补充肝损害伴有的磷脂丢失，通过补充人体外源性磷脂成分，并结合到肝细胞膜结构中，对肝细胞的再生 和重构具有非常重要的作用。 其次它还可以分泌入胆汁， 起到稳定胆汁的作用。,均为合成五味子丙素的中间体，对细胞色素P450酶活性有明显诱导作用，从而加强对四氯化碳及某些致癌物质的解毒能力。 联苯双酯特出优点是降酶效应迅速，应用方便，罕有不良反应。 体外试验结果显示联苯双酯对肝癌细胞转染人乙肝病毒的部分毒株具有抑制HBeAg 、HBV-DNA 、HBsAg 分泌的作用。因降低ALT 作用肯定而对AST 作用不明显，有学者认为降酶为中和血清中ALT ，无保肝作用，不建议常规应用。,保肝机理是改善肝脏微循环，增强肝细胞血供，改善肝细胞营养，有利于肝细胞再生和功能恢复。 代表药物有前列腺素E1、中成药丹参等。 临床应用肝切除术后肝脏循环障碍、肝脏缺血在灌注损伤等所致肝功能不全及肝移植术后。,保肝机理是抗炎、抑制免疫反应、利胆等综合作用。代表药物是地塞米松。 临床应用于暴发性肝功能衰竭、肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽肿肝炎和肝紫癜病。,32,二、保肝药物合理应用原则,三合理原则,去 因 原 则,三避免原则,1、合理选药 正确认识保肝药的作用机理和特性，根据不同病因、病期、病情，针对性地选择2-3种即可。药物应用并非越多越好，保肝药物也需要肝脏代谢，使用不当不但达不到保肝效果，反而增加肝脏负担。,2、合理搭配 根据不同作用机制和作用位点合理搭配能更好地起到保肝作用。如甘草酸类制剂和抗氧化剂分别作用于炎症因子产生前、后的各阶段，两药配合使用一方面减少了炎症因子的继续产生，避免了肝损的继续加重；另一方面中和了已产生的炎症因子，减轻已造成的损害。抗炎药(甘草酸)与细胞膜保护剂联用可从不同环节起到保肝作用。以膜损害为主要损害的酒精肝比较适合多烯磷脂酰胆碱等。,3、合理取舍 任何药物都有其不良反应，保肝药物也不例外。在使用保肝药物过程中，不能只看其治疗作用，同时要密切观察其不良反应，正确评估其正反两方面的作用，以决定其取舍。在病因治疗未达显效、肝脏炎症未完全控制之前，某些保肝药骤然停用易导致病情复发。如甘草酸制剂和降酶药等需要有一个逐渐减量、密切观察。甘草酸制剂还有加重水钠潴留的作用，应避免用于有肝硬化腹水的病例。激素类药物有抑制免疫、损害胃黏膜屏障等副作用及停药反跳，应注意合理配伍药物和逐渐减量等。,1、避免重复 重复使用同类药物则属不当用药。如静滴甘草酸二胺同时口服天晴甘平、谷胱甘肽合用硫普罗宁等。,2、避免滥用 保肝药物遵循“成分不明的不用、疗效不明的不用、不良反应不清楚的不用”三不用原则。特别是中成药的使用。滥用保肝药会反而会加重肝脏损害、增加患者对药物的依赖性、干扰用药的科学性和针对性。,3、避免过度 病因治疗收到明显效果，肝功能明显好转后，即应该及时停用保肝药，避免资源浪费和过度医疗。任何保肝药的疗效都有限，不可过度依赖一种药物，不可过长时间使用保肝药。不过度看重肝功能“正常”：依赖降酶药物使转氨酶达到正常范围，给患者一种“治好”的假象，是非常不可取的。联苯双酯、五味子制剂等疗效尚有争议的药物，应谨慎使用，不应该作为常规用药。,任何保肝治疗与必须与病因治疗合理配合，才能可达到最理想的疗效。保肝为治标，去因为治本。,白蛋白的使用在保肝治疗中的重要意义,白蛋白由肝细胞合成，是组织细胞的重要