（消化内科课件）161肝癌

肝 癌,重庆医科大学附属第一医院消化内科 王顺文,概 述,肝癌分原发性和继发性两种，继发性肝癌系由于其它脏器的肿瘤经血液、淋巴或直接侵袭到肝脏所致. 原发性肝癌(primary carcinoma of the liver)是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，为我国常见恶性肿瘤之一，其死亡率在消化系统恶性肿瘤中位列第三位，仅次于胃癌和食管癌,癌中之王,癌中之癌,流行病学,全世界每年肝癌新发病例约30万100万(中国30.6万，死亡30万），其分布具有明显的地区差异。高发区有非洲的莫桑比克、乌干达、南非等，亚洲的马来西亚、印度尼西亚、新加坡、中国(包括大陆、香港和台湾)、泰国、菲律宾和日本等；中发区有南欧的意大利、希腊、西班牙和东欧南部；低发区有英国、美国、北欧、加拿大、澳大利亚等。 我国肝癌总的分布特点是沿海高于内陆，东南和东北高于西北、华北和西南；东南沿海江河海口或岛屿又高于沿海其它地区。江苏启东为中国高发区。,男性较女性具有更强的易感性。从群体分布来看，高危人群中男女性别比平均为3.7：1，而在低危人群中男女性别比约为2.4：1，在肝癌伴肝硬化少的发达国家和地区，男女性别分布几乎相等。从地域分布来看，在肝癌高发区男女性别比约为34：1，低发区约为12：1。,流行病学,病因和发病机制,病毒性肝炎与原发性肝癌的关系早就为临床所重视。到目前为止，较明确的与肝癌有关的肝炎病毒有乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒。其中以乙型肝炎病毒与肝癌的关系最为密切，我国肝癌患者中有乙型肝炎病毒感染的约占90。 慢性肝炎可以不经过肝硬化阶段而直接导致肝癌的发生。当肝炎病毒感染宿主细胞后，以基因整合形式为主，不造成肝细胞坏死和再生，在短时间内直接导致肝癌。,病毒性肝炎,目前，有关乙型肝炎所致肝癌的假说有：,病毒DNA整合入细胞基因后激活癌基因或病毒产物直接激活基因,HBV持续感染引起的炎症、坏死及再生本身可能使某些原癌基因激活， 并改变肝细胞遗传的稳定性，其结果导致细胞突变概率的增加,一些抑癌基因失活和对化学致癌物质敏感性的增高， 一旦暴露于较强的致癌物质中，可进一步激活癌基因而致癌,在全球范围内，约有70的原发性肝癌发生于肝硬化基础之上。死于肝硬化的患者，尸检中原发性肝癌的检出率约1225。肝癌多发生于由乙型肝炎和丙型肝炎引起的结节性肝硬化。而胆汁性、血吸虫性、酒精性、淤血性肝硬化则较少发生肝癌（在欧美国家，肝癌常发生在酒精性肝硬化的基础上）。 肝细胞变性坏死后，间质结缔组织增生，纤维间隔形成，残留的肝细胞结节状再生，假小叶形成。在反复肝细胞损害和再生过程中，再生的肝细胞可能发生间变和癌变，所以肝癌的发生是一个“肝组织破坏增生间变癌变”的过程。换言之，肝细胞的恶变可能发生在肝细胞的再生过程中，肝细胞增生越明显，癌变的机会也越多。,肝硬化,乙肝,肝硬化,肝癌,“肝癌三部曲”,黄曲霉素是由发霉的粮食、花生所长出的黄曲霉菌产生的。 在一些肝癌高发地区，粮油、食品黄曲霉素污染的情况往往比较严重，而在低发区较少见，这些提示黄曲霉素可能是某些地区肝癌多发的因素，尤其在中国和非洲的潮湿地区，黄曲霉素是引发肝癌的因素之一。,黄曲霉毒素,流行病学调查发现，肝癌多发于温暖、潮湿、容易滋生黄曲霉菌的地区，尤其是食用玉米、花生多的地区。 黄曲霉素是由黄霉菌产生的真菌毒素，是目前发现的化学致癌物中最强的物质之一，主要损害肝脏并有强烈的致癌、致畸、致突变作用，目前，国际癌症中心已将黄曲霉毒素定为致癌剂。,营养不良和营养缺乏：动物实验证实，高脂饮食、低蛋白血症、蛋氨酸及胆碱缺乏，可引起肝细胞坏死、脂肪性变、肝硬变和肝癌。如饲料富于蛋白质，蛋氨酸和B族维生素，则肝癌延迟发生，甚至不发生。 化学致癌因素：在某些肝癌高发区的土壤及水源中，发现含硝酸盐及亚硝酸盐类物质较高。而亚硝酸盐在胃内酸性条件下可生成亚硝胺，这些化学致癌物与肝癌的关系密切。 其它：长期服用雌激素类避孕药可引起良性肝腺瘤，但服用时间超过8年也会增加致癌的危险性。其它如钍造影剂、雄性激素和寄生虫也可以致癌。,其他致病因素,病理,细胞分型,肝细胞型,胆管细胞型,混合型,癌细胞由肝细胞发展而来，此型约占肝癌的,癌细胞由胆管细胞发展而来，此型少见,上述二型同时存在，罕见,一. 分型,2 大体形态分型,块状型,结节型,弥漫型,小肝癌,大体形态分型,癌肿直径5cm，其中10cm为巨块型，常见的亚型有：单块型：单个癌块边界清楚或不规则，包膜完整和不完整；融合块型：相邻癌肿融合成块，直径多大于5cm，周围肝组织中常有散在的卫星癌结节；多块型：由多个单块或融合癌肿形成。 本型约占原发性肝癌的30%, 多伴有肝硬化, 预后较好。,块状型,癌结节一般小于5cm，常见的亚型有：单结节：单个癌结节边界清楚有包膜，周边常见小的卫星结节；融合结节：边界不规则，周围卫星结节散在；多结节：分散于肝脏各处，边界清楚或不规则。本型占肝癌的2/3,预后差.,结节型,弥漫型,癌结节小，呈弥漫性分布与肝硬化假小叶结节易混淆, 占肝癌的5%, 发展快，预后差.,单个癌结节直径3cm，或相邻二个癌结节直径之和3cm者均属此型。小癌边界清楚，常有明显的包膜，切除后血清AFP应转为正常，以表明此结节为原发性质。,小肝癌,二. 转移途径,血行转移: 肝内血行转移发生最早，最常见 淋巴转移 种植转移,血行转移:,肝内血行转移最早，最常见: 侵犯门静脉分支形成癌栓,脱落可致肝内多发转移灶; 门静脉干支如有癌栓阻塞,可引起门静脉高压和顽固性腹水. 肝外转移最容易转移至肺,其次为肾上腺,骨等处.,淋巴结转移:,通过淋巴管主要转移至邻近的淋巴结,如肝门静脉周围淋巴结,也可以转移至主动脉旁,锁骨上,脾,胰等处的淋巴结.,种植转移:,肝癌生长在肝以外，可直接侵犯邻近组织,如横膈，胆囊，胃，十二指肠，胰腺，横结肠，下腔静脉等；也可自肝脏表面脱落，种植于腹腔，引起腹膜转移癌，出现腹水，女性患者可能有巨大卵巢转移癌。,临床表现,临床前期：从病变开始至作出亚临床肝癌诊断之前，患者无症状与体征，临床难以发现，平均约10个月左右。 亚临床期：从亚临床肝癌诊断建立至出现症状之前为亚临床期，患者仍无症状与体征，瘤体约35cm，诊断仍较困难，多属AFP普查发现，此期平均为8个月左右。 临床期：一旦出现肝癌临床表现，已至中期，此时，病情发展很快，不久可出现黄疸、腹水、肺转移以至广泛转移及恶病质的晚期表现，中、晚期共约6个月左右。,中晚期肝癌以肝区痛为首发症状者占绝大多数。肝区痛多半位于剑突下或右肋胁部，多呈间歇性或持续性钝痛或刺痛。疼痛可时重时轻或短期自行缓解，甚至短期消失，但多以夜间明显，有时需使用镇痛剂。肝区痛常因肿瘤迅速增大累及肝包膜所致。肝区突然剧痛伴有肝区触痛或腹膜刺激症状，常为肝包膜下出血或肝癌破裂的表现。,1 肝区疼痛,症状：,胃纳减退、饭后上腹饱胀，恶心、腹胀及腹泻等是肝癌常见的消化道症状，其中以胃纳减退和腹胀最为常见。消化道症状常与肿瘤增大压迫或累及胃部或肝功能损害导致肠胃功能失调有关。腹胀、大便次数增多或腹泻伴有高张力腹水征，常是门静脉或肝静脉癌栓形成导致门脉高压和肠功能紊乱所致。,2 消化道症状,3 发热,肝癌的癌热多半在37.538左右，少数可达39，热型不规则大多不伴寒战。癌热可因肿瘤坏死或肿瘤代谢产物引起。,4 消瘦与乏力,消瘦、乏力常是中晚期肝癌的主要临床表现，加之进食减少所致。严重时可出现恶病质。,5 出血倾向,鼻出血、牙龈出血，皮下淤斑是肝癌伴凝血功能异常的表现，常因肝癌体积不断增大，有功能的肝组织逐渐减少导致肝功能失代偿之故。,6 伴癌综合征,伴癌综合征是指由于肝癌组织本身制造或分泌某种影响机体代谢的异位激素或生理活性物质(如胰岛素、甲状腺素、性激素等)，从而引起的一组特殊征群。对这些症状的处理，可减轻患者痛苦，提高肝癌病人的生活质量。伴癌综合征常见有：低血糖、红细胞增多症、男性乳房发育、高血钙、高纤维蛋白原血症、高胆固醇血症、血小板增多症、高血压、高血糖等等。,7 转移灶症状：,多见于晚期病例，血行转移常见，以肺转移发生率最高，早期可以无明显症状，晚期可以出现咳嗽、痰中带血、气急和胸痛。骨转移多见于椎骨、骸骨、肋骨、肩胛骨、股骨和颅骨等处，表现为疼痛、局部肿胀和功能障碍等。皮肤肌肉转移常表现腹壁、头皮、四肢、背部等处的皮下结节。脑部转移可以表现中枢神经系统症状，可致脑瘫和猝死。,肝肿大 进行性肝肿大是肝癌最为常见的体征。癌肿位于肝右叶上段时可表现为肝上界上移、横膈抬高、运动受限或固定；肝右叶下段癌肿常可直接扪及肿块；位于左叶的癌肿常表现为剑突下肿块，表面质硬呈结节感；有时可为病人自己扪及。,体征：,腹水可为中晚期肝癌的体征。腹水常为黄色漏出液。血性腹水常系腹膜被浸润或癌结节破裂出血所致。有时腹部甚胀，腹水急剧增长伴腹痛，叩诊以鼓音为主，称之高张力腹水，常因门静脉或肝静脉癌栓所致。伴下肢明显浮肿的，应考虑下腔静脉阻塞。肝静脉癌栓可引起BuddChiari综合征。,腹 水,腹水,肝区血管杂音,肝区血管杂音常呈吹风样血管杂音，多见于巨大肝癌，可因肿瘤巨大压迫或扭曲肝总动脉或腹腔动脉所致。,黄疸,黄疸为中晚期肝癌常见体征之一。黄疸系因癌肿直接压迫或侵入胆管、肝门转移淋巴结压迫胆管、胆总管癌栓形成或肝功能障碍等所致。,脾肿大,由于原发性肝癌患者的脾肿大是继发于肝硬化的结果，如果脾在短期内增大应警惕门静脉癌栓阻塞的可能，多发性脾转移也可引起脾肿大，但非常罕见。,除上述体征外，肝癌患者常合并有肝硬化，因此临床上常可见到肝硬化的种种体征，如肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张和男性乳房增大等。当肝癌有肝外转移时，还可产生各转移部位的相应体征，如颅脑转移时可出现偏瘫，肺转移时可出现呼吸症状及体征等。,其他,其他体征,1 消化道出血 大多数因肝硬化或癌栓导致门静脉高压，引起食管胃底静脉曲张破裂而出血。患者常因出血性休克或诱发肝性脑病而死亡。此外晚期肝癌患者亦可因胃肠道粘膜糜烂、溃疡加上凝血功能障碍而引起广泛渗血等现象。,并发症,通常为肝癌终末期的并发症，这是由于肝癌或同时合并肝硬化导致肝实质广泛的严重破坏所致。肝癌出现肝性脑病，其预后远较其他肝病并发的肝性脑病为严重。损害肝脏的药物、出血、感染、电解质紊乱、大量利尿药的应用或放腹水等常为诱发肝性脑病的因素。,2 肝性脑病,3 癌结节破裂出血,肝癌可因肿瘤发展、坏死软化而自行破裂，也可因外力、腹内压增高后发生破裂。当肝癌破裂后，患者有剧烈腹痛、腹胀及出冷汗，严重时可发生休克。肝癌因破裂小所致的内出血量少，往往可被大网膜粘着而自行止血，35天后症状即能自行缓解。体检时可发现腹部压痛、反跳痛和肌紧张，重者脉搏细速、血压低、腹部膨胀、有移动性浊音等。肝癌破裂引起的大出血可在短期内导致患者死亡，如手术止血，部分患者可延长生命。,其他并发症,原发性肝癌因长期消耗，机体抵抗力减弱或长期卧床等而易并发各种感染，尤其在化疗或放疗所致白细胞降低的情况下，更易出现肺炎、败血症、真菌感染等临床表现。靠近膈面的肝癌可直接浸润，或通过淋巴路、血路转移引起血性胸水（胸腔转移以右侧多见）。也可因癌破裂或直接向腹腔浸润、播散而出现血性腹水。,实验室或其他检查,一. 肿瘤标志物检测,诊断肝癌的主要指标及特异性最强的肿瘤标志物,甲胎蛋白 (AFP),（阳性率为）,AFP大于500ug/L持续周,AFP由低浓度逐渐升高不降,AFP在00ug/L以上中等水平持续周,检查诊断肝细胞癌的标准：,（排除妊娠、肝炎、生殖腺胚胎瘤基础上）,阴性肝癌占左右：,r-GT同工酶（GGT） 甲胎蛋白异质体（Fuc AFP） 异常凝血酶原 血清岩藻糖苷酶（AFu）,二、超声显象,三、增强 四、线肝血管造影 五、放射性核素肝显象 六、+普美显 七、肝活检,诊 断,强调早期诊断: 对高危人群(肝炎史5年以上,乙型或丙型病毒标志物阳性,35岁以上)进行肝癌普查,每年1-2次.主要手段为AFP结合超声显象检查.,鉴别诊断：,一、继发性肝癌 二、肝硬化 三、活动性肝病 四、肝脓肿 五、肝非癌性占位性病变,诊 断,、阳性，能排除活动性肝病、肝炎、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌者，触及肿大、坚硬、结节状肿块的肝脏或有影像学检查支持,、阴性，能排除活动性肝病、肝炎、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌者，有两种影像学检查支持或两种肝癌标志物阳性加一种影像学检查支持,、有肝癌的临床表现，并有肯定的远处转移灶，并可排除继发性肝癌者。,治 疗,一、手术治疗：目前根治最好方法,诊断明确，估计病变局限于一叶或半肝者 肝功能代偿良好，无远处转移 心、肺及肾功能良好，能耐受手术,二、肝动脉化疗栓塞治疗（）