痴呆和神经系统变性疾课件

神经系统变性疾病 Neurological Degenerative Diseases,南方医院神经内科 王伟,概念,遗传因素,未确定的 内源性因素,进行性 神经细胞 变性,运动神经 功能障碍,自主神经 系统,认知障碍,&,概述,原因不明，慢性进行性发展的CNS疾病； 选择性：在CNS的不同部位选择性发生组织变性； 隐袭性：起病隐匿，难以察觉； 确诊困难：缺乏特异性指标，病理诊断是金标准； 治疗困难：多数致病机制未明，缺乏特异性治疗。,概述,主要病理改变： 神经元减少 胶质细胞增生 特异性病理改变：Pick小体，气球样变、各类包涵体、NFT等； 病理改变可有交叉,运动神经元病 多系统萎缩 阿尔茨海默病 额颞叶痴呆 路易体痴呆 痴呆的鉴别诊断,概述,第一节 运动神经元病 Motor Neuron Disease,1.1 运动神经元病概念,Motor neuron disease（MND） 选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干运动神经元、大脑皮质锥体细胞和锥体束的慢性进行性疾病，临床表现为上下运动神经元损害的不同组合,1.2 运动神经元病病因与发病机制,遗传因素 510%ALS与遗传有关，多数散发 免疫因素 尚不明确 其他 中毒因素、病毒感染及恶性肿瘤等,1.3 运动神经元病病理,部位 脊髓前角细胞 脑干后组运动神经核 大脑皮质运动区锥体细胞 病理特点 神经细胞变性、数目减少 变性细胞深染固缩，胞浆内见脂褐质沉积 星形胶质细胞增生,运动神经元病(MND)临床特点,上下运动神经元受损症状体征并存,感觉&括约肌功能不受影响,肌无力肌萎缩与锥体束征的不同组合,临床表现,分为四型,原发性侧索硬化(PLS),进行性延髓麻痹(PBP),进行性脊肌萎缩(PSMA),肌萎缩性侧索硬化(ALS),1.4.1 运动神经元病ALS临床表现,一般为中年后发病,男女 脊髓前角细胞脑干后组运动神经核锥体束受累 上、下运动神经元同时受损 延髓麻痹通常晚期出现 无感觉症状，智力、膀胱括约肌功能不受影响 病程持续进展,平均35年,以后出现 下肢痉挛性瘫痪 剪刀步态 肌张力增高 腱反射亢进 Babinski征,肌萎缩性侧索硬化(ALS),多在40岁后发病, 男性较多 首发症状手指运动不灵&力弱 手部小肌肉(大小鱼际肌&蚓状 肌)萎缩, 渐向前臂上臂肩胛带 肌发展,伸肌无力较明显 萎缩肌群粗大的束颤 上肢腱反射减低&消失 (颈膨大前角细胞受损),少数病例从下肢 起病, 渐延及双 上肢,临床表现,病程持续进展, 最终因呼吸肌麻痹&呼吸道感染 死亡, 生存期短者数月,长者10余年, 平均35年,肌萎缩性侧索硬化(ALS),可有麻木疼痛等主观感觉异常, 无感觉障碍体征,延髓麻痹通常晚期出现,临床表现,1.4.2 运动神经元病PSMA临床表现,起病缓慢，男多于女 变性局限于脊髓前角细胞 表现为下运动神经元损害症状 90%以颈膨大损害开始，故以一侧或双侧手肌无力起病，大小鱼际肌、骨间肌、蚓状肌萎缩，严重者“爪形手” 有肌束颤动，肌张力、腱反射减退，病理征阴性,感觉正常 波及延髓者存活时间短,进行性脊肌萎缩,肌肉,前角,临床表现,进行性脊肌萎缩 (progressive spinal muscular atrophy, PSMA),脊髓前角细胞变性所致,隐袭起病 下运动神经元缺损体征(肌无力肌萎缩束颤等) 首发症状(一&双手小肌肉萎缩无力 再累及前臂上臂肩胛带肌, 远端明显),进行性脊肌萎缩(PSMA),临床表现,第一骨间肌萎缩,小鱼际 肌萎缩,隐袭起病 肌张力&腱反射减低 无感觉障碍&括约肌功能障碍,进行性脊肌萎缩(PSMA),波及延髓延髓麻痹 存活时间短, 常死于肺感染,临床表现,1.4.3 运动神经元病PBP临床表现,一般为ALS的晚期病人，少数病例早期以延髓麻痹发病 构音不清,饮水呛咳、流延、吞咽困难，咽反射消失，舌肌萎缩、舌肌纤颤等真性球麻痹症状 可有强哭、强笑，下颌反射、掌颏反射亢进等假性球麻痹症状 发展迅速，12年内因呼吸肌麻痹、肺部感染死亡,进行性延髓麻痹,多在中年后发病 饮水呛吞咽困难构音障碍, 咀嚼咳嗽呼吸无力,进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy, PBP),病变主要侵及延髓运动神经核,进展较快, 预后不良, l3年死于 呼吸肌麻痹 &肺感染,双皮质延髓束受累 下颌反射亢进 后期强哭强笑 (真性与假性球麻痹并存),临床表现,检查 上腭低垂咽反射消失 咽部唾液积存 舌肌萎缩伴束颤,1.4.4 运动神经元病PLS临床表现,极少见，中年以后起病 选择性损害锥体束 首发症状为双下肢对称性上运动神经元瘫，渐向上发展 无肌萎缩，感觉正常 双侧皮质延髓束受累时出现假性球麻痹 进展慢，可存活较长时间,原发性侧索硬化,选择性损害 皮质脊髓束 皮质延髓束,临床表现,原发性侧索硬化,(primary lateral sclerosis, PLS),临床罕见,中年以后发病, 首发症状: 双下肢对称痉挛性无力 缓慢进展, 渐波及双上肢 四肢肌张力增高 腱反射亢进&病理征 无肌萎缩束颤&感觉障碍,原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis, PLS),选择性损害皮质脊髓束上运动神经元功能缺损,缓慢进行性病程 偶有长期生存报告,双侧皮质延髓束变性 假性球麻痹 伴情绪不稳强哭强笑,临床表现,1.5 运动神经元病辅助检查,EMG 广泛神经源性改变 MRI 部分受累脊髓和脑干萎缩 肌肉活检 早期为神经源性肌萎缩，无特异性,皮质脊髓束变性,MRI T2WI,MRI显示部分病例脊髓& 脑干萎缩皮质脊髓束变性,1.6 运动神经元病诊断,中年以后隐袭起病，6个月内逐步进展 延髓、颈髓、胸髓、腰骶髓4个部位中3个部位出现上、下运动神经元受累为确诊，2个部位出现为拟诊，仅1个部位出现为可能，至少2个部位下运动神经元体征为疑诊 无感觉异常 肌电图广泛神经源性改变,1.7 运动神经元病鉴别诊断,颈椎病(脊神经根型) 发病年龄、症状相似 肌萎缩多局限于上肢，伴感觉障碍 胸锁乳突肌肌电图基本正常 脊髓空洞症 分离性感觉障碍 MRI可见空洞,1.8 运动神经元病治疗,目前尚无有效治疗 支持治疗 对症治疗 预防肺部感染，人工呼吸 新药 力鲁唑(riluzole),50mg 2/日 口服 可推迟呼吸功能障碍的时间，延长生存期,患者最终多死于呼吸肌麻痹&并发呼吸道感染 生存期数月10余年, 一般25年 约20%的病人生存5年,英国剑桥大学教授斯蒂芬.霍金(1942-) 当代著名理论物理学家,时间简史作者 曾提出著名的宇宙“黑洞”理论 21岁罹患ALS 奇迹般地生活了46个春秋,预后,第二节 多系统萎缩 Mutiple System Atrophy,MSA,概述,一组原因不明的散发性成年起病的进行性神经系统变性疾病，累及多个系统，主要包括锥体外系、小脑、脑干、脊髓和自主神经系统,隐袭起病，缓慢进展， 临床主要表现为帕金森综合征、小脑、自主神经、锥体束等功能障碍的不同组合,纹状体黑质变性 橄榄脑桥小脑萎缩 Shy-Drager综合征,以进行性自主神经功能障碍为主要表现,Shy-Drager综合征 SDS,多中年后发病，男性多见； 男性病人多以阳痿为首发症状，女性病人多以直立 性眩晕或晕厥为首发症状； 可以有尿失禁、尿频、尿潴留等； 后期可出现帕金森综合征、锥体束征等；,病变主要在黑质和壳核，以进行性锥体外系受累症状为主要表现,纹状体黑质变性 SND,起病隐袭，但是发展速度明显快于帕金森病； 肌强直和运动迟缓为主，震颤较少见，双侧对称， 对左旋多巴治疗反应差； 可出现小脑症状、自主神经受累症状及锥体束征等；,以小脑性共济失调和脑干损害为主要表现，病变在脑桥、小脑中脚、部分小脑皮质和橄榄核,橄榄脑桥小脑萎缩 OPCA,小脑症候群为最常见的起始症状； 晚期出现帕金森症候群、锥体束征、自主神经功能 障碍等；,辅助检查,直立倾斜试验（体位性低血压） 分别测量平卧位及直立位血压和心率 站立3min后血压较平卧时下降30/15mmHg， 心率无明显变化 肛门括约肌肌电图 膀胱功能评价 尿动力学试验,影像学检查,壳核、脑桥、小脑中脚、小脑萎缩表现,影像学检查,治 疗,目前尚无有效治疗 支持治疗 对症治疗 控制直立性低血压：盐酸米多君、弹力袜 排尿功能障碍：托特罗定（尿失禁） 降低肌张力,痴 呆 Dementia,概 念,是在意识清晰的情况下全面持续的智能障碍，一种获得性以认知功能障碍为核心症状的综合征，影响意识内容而非意识水平。 特点： 持续的多种认知功能障碍； 认知功能障碍足以引起职业或社会功能损害并必须较先前水平减退； 认知功能障碍为后天获得性； 没有意识障碍； 排除谵妄过程中出现的认知功能障碍；,阿尔茨海默病 额颞叶痴呆 路易体痴呆 血管性痴呆 。,主要分类,痴呆综合征的发病率,变性病：Alzheimer病（AD），额颞痴呆，Pick病，路易体痴呆（LBD）； 非变性病：血管性痴呆（VD），感染性痴呆，代谢性或中毒性脑病等。 可治性病因：正常压力脑积水颅内占位性病变维生素B12缺乏甲状腺功能低下神经梅毒。,病因,阿尔茨海默病,Alois Alzheimer,Doctor from Germany Noticed abnormal plaques and tangles in a woman who died of an unusual mental disorder （1907）,Alois Alzheimer(18641915),2.1 阿尔茨海默病概念,Alzheimers disease（AD），亦称老年性痴呆（Senile Dementia） 进行性变性疾病 全脑萎缩，尤以大脑皮层颞叶和额叶萎缩为著的神经系统退行性病变 临床表现为缓慢进展的认知功能全面衰退， 伴有精神异常和人格障碍 病程可长达数年至数十年,2.2 阿尔茨海默病流行病学,2.3病因和发病机制,病因不明，多种假说 遗传 FAD (familial Alzheimer disease) 为常染色体显性遗传 淀粉样蛋白前体（APP）、早老素-1（PS1）、早老素-2 （PS2）、载脂蛋白E（ApoE）等基因突变与AD有关 AD一级亲属发病风险高, 女性亲属更高 一级亲属患有人患Down综合征 环境 文化程度低吸烟、饮酒脑外伤重金属接触史等 长期用雌激素非甾体抗炎药可能有保护作用,2.4 阿尔茨海默病病理,AD大体病理特征: 颞顶&前额叶萎缩,结构与成分: 含淀粉样b蛋白等细胞外沉积物残存神经元轴突组成 50200m球形结构 附近大量胶质细胞增生等免疫炎性反应,1. 神经炎性斑（老年斑） (neuritic plaques, NP),主要分布: 新皮质海马丘脑杏仁核,Alzheimer 病的NP(银染),2. 神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFTs),NFTs可见于正常老年人颞叶其他神经变性病 AD的NFTs遍及大脑, 海马内嗅皮质大锥体细 胞常见；,细胞内含过磷酸化tau蛋白& 泛素的沉积物,神经原纤维缠结(银染),神经原纤维经扭曲增厚 凝集呈线团状或袢形结构,3. 神经元丢失(loss of neurons) ：多见于老年斑部位，与认知功能障碍关系密切,5. -淀粉样蛋白：主要沉积于AD脑血管内皮细胞,4. 颗粒空泡变性：主要存在于海马锥体细胞中,2.5 阿尔茨海默病临床表现,隐匿起病，缓慢进展，逐渐加重 三个症状群：认知能力损害，日常生活能力丧失和行为症状 生活能力下降导致病人需要专人护理，确诊后一般还能生存510年 对病人、家属和护理人员的精神、 情绪产生巨大压力,认知障碍（Cognition ）,记忆障碍 近记忆力，个人经历记忆，生活中重大事件 语言障碍 视空间能力受损、定向障碍 计算能力下降 判断和解决问题能力下降,精神及行为异常（Behaviour ）,情感/心境恶劣 抑郁，焦虑，欣快，易激惹/情感易变 淡漠/退缩，被动 兴趣减少主动性差，因长久保持一种想法以决定其行为，使意志能力丧失 言语增多，反复提问，重复收敛 游荡/尾随 日夜倒错,精神及行为异常（ Behaviour ）,幻觉 妄想 多疑、被窃、嫉妒、被害、不忠、如责备自己配偶是骗子，与想象中的人物对话，可与镜子中的自我谈话 激越/攻击 拒绝帮助，甚至出现以往从未 有过的暴力行为 失抑制,日常生活能力下降（ADL）,基本生活能力 穿衣 吃饭，吃药 大小便，个人卫生，洗澡 应用工具能力 打电话，购物，管理钱财， 烹调，整理家务，洗衣， 吃药，坐车。,2.5 阿尔茨海默病临床表现,第一阶段：记忆力下降、学习困难；判断力、定向力、情感障碍；猜疑、交往被动；生活尚能自理 第二阶段：远近记忆力明显障碍；认知功能进一步减退；人格改变；皮层高级功能障碍；生活需他人部分帮助 第三阶段：严重痴呆，常卧床不起，二便失禁，生活完全需要帮助,2.6 阿尔茨海默病 辅助检查,影像学 脑萎缩、脑室扩大 海马区血流和代谢降低 脑电图 早期波幅降低、节律减慢 晚期弥漫性慢波，普通波的背景上重叠着波 神经心理学检查 MMSE、CDR 脑脊液检查 基因检查,2.7 阿尔茨海默病治疗,非药物治疗 支持治疗 生活护理 药物治疗 改善认知功能 胆碱能制剂：安理申 NMDA受体拮抗剂：美金刚 脑代谢保护剂 控制精神症状,预后,早期诊断可使患者从容地计划从工作岗位退休，安排理财，与医生和家人讨论未来医疗问题。 晚期患者需要照看，防止鲁莽行为自伤或伤及家人。 病程通常持续510年，常死于 营养不良、肺部感染和褥疮并发症。 早期诊断仍是医学研究的重大课题,Pick病和额颞叶痴呆,Pick病,缓慢进展的认知与行为障碍性疾病，罕见； 伴额颞叶局灶性萎缩； 临床以明显的人格、行为改变和认知障碍为特征，可合并帕金森综合征和运动神经元病 神经元胞浆内嗜银包涵体，成为Pick小体； 无神经元纤维缠结和老年斑,额颞叶痴呆,无Pick小体,额颞叶痴呆（Pick病）病理,额颞叶脑萎缩，神经元变性，胶质细胞增生,额颞叶痴呆（Pick病）临床表现,发病年龄3090岁，隐匿起病，缓慢进展，女性多见，可有家族史 早期：社会行为学改变，固执、易激惹，抑郁，行为异常，举止不当 中期：认知障碍，记忆障碍较轻，空间定向保存较好，但行为、判断和语言能力明显障碍 晚期：精神症状、锥体外系损害等,额颞叶痴呆（Pick病）辅助检查,影像学 额颞叶萎缩，脑回变窄、脑沟增宽 SPECT 不对称性额颞叶血流减少 PET 不对称性额颞叶代谢减低 神经心理学检查,FTD与AD的鉴别要点,路易体痴呆,路易体痴呆概念,Dementia with Lewy b