流行病学实验流行病学课件

1,公共卫生学院 流行病学教研室,实验流行病学 Experimental epidemiology,2,3,4,实践是检验真理的唯一标准 实验是验证假设的最好方法,5,实验流行病学,例一：为评价一种治疗流感新药的疗效，某医药公司选择100名流感患者作为研究对象。结果发现100名患者服药7天后痊愈率为95%。,结论：此药效果非常好。 ？,6,实验流行病学,结论：该新药对癌症有很好的治疗效果,7,影响疾病转归的因素 病情的好转 =治疗有效,除治疗的特异作用外，影响疾病转归的因素 疾病自然转归的作用（病情 年龄等） 急性丙肝 30% 回归中位作用 血压 血糖 体温 治疗的非特异安慰剂作用 面肌功能失调 磨牙 64%,8,影响疾病转归的因素,治疗开始 时间 转归,疾病自然转归的作用,回归中位作用,治疗的非特异性安慰作用,特异治疗作用,9,10,基本原则,实验流行病学主要讲授内容,概述 设计与实施 资料收集与分析 偏倚及其控制 优缺点及注意的问题,实验流行病学研究,基本特点,公共卫生学院 流行病学教研室,11,学习目标,【掌握】流行病学实验研究的概念、特点、 类型、用途；设计的基本原则 【熟悉】设计与实施步骤、评价指标；优点与局限性,12,第一节 实验流行病学概述,发展简史 概念 基本特点 研究类型,公共卫生学院 流行病学教研室,13,发展简史 实验室：动物研究传染病流行规律 走出实验室：人群实验 理论和方法的成熟,14,1. 18世纪（起始阶段） James Lind vitC与坏血病 开创了流行病学临床试验的先河,1747年，为改善远洋舰船的卫生做出贡献的英国海军外科医生。他进行了一项相当于流行病学实验（尽管人数很少）的研究，证实新鲜水果柠檬和柑橘等可预防坏血病。,15,20世纪初Goldberg关于糙皮病的治疗试验。 随机对照实验之父一般认为是B.Hill,它设计的链霉素治疗肺结核效果评价方案,16,220世纪 发展迅速 随机化概念 多中心临床试验（1944年） 疫苗效果的考核 320世纪60年代后，蓬勃发展时期 新药的临床试验（FDA） 社区试验，较著名的如美国国立肿瘤研究所资助的戒烟社 区干预试验。 1979年前后，中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开 展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验。,17,应用范围的扩大 传染病 慢性非传染性疾病：心脑血管疾病、肿瘤、 糖尿病、出生缺陷等 意外伤害 卫生管理 健康促进,18,概念实验流行病学 是通过比较给与干预措施后的实验组人群与对照组人群的结局，从而判断干预措施效果的一种前瞻性研究方法。 又称为干预研究（intervention study）, 流行病学实验（Epidemiological experiment）研究等,公共卫生学院 流行病学教研室,第一节 概 述,施加或 清除,19,20,基本特点实验流行病学,第一节 概 述,前瞻,干预,随机,对照,干预在前，效应在后,人为施加一种或多种干预处理,采用随机方法将研究对象随机分配,有均衡或可比的对照组,“真实验 ”,“类实验 ”,21,正常人群,现场试验 field trial,根据研究对象的特征,社区人群,社区试验 community trial,患 者,临床试验 clinical trial,研究类型,22,第二节 实验流行病学研究设计基本原则与步骤,研究设计基本原则 随机(randomization) 对照(control) 盲法 (blinding) 重复 (replication) 基本步骤,公共卫生学院 流行病学教研室,23,前瞻 随机 对照 干预,真实验 true experiment,根据具备设计的基本特征,未随机分组或缺乏平行的对照组,类实验（半实验） semi-experiment,24,临床试验的分期,期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验 一小组（1030）人，确定安全剂量、副作用，制定给药方案 期临床试验 治疗作用初步评价阶段 100300人随机盲法对照试验，初步有效性、安全性评价 期临床试验 治疗作用确证阶段 多中心RCT，有效性、安全性、副作用进一步评价 期临床试验 新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段 上市后监测（长期效果、远期副作用等）,药品注册管理办法,25,第二节 设计基本原则与步骤,包括14个基本内容,确定对照的方式,盲法的应用,确定实验观察期限,对象的随访和资料收集,选定结局变量及其测量方法,确定基线数据，建立监测系统,确定统计分析方法,明确研究目的,确定研究和设计类型,选择研究现场,确定样本量,选择研究对象,确定干预措施,随机化分组,influ,26,第二节 设计基本原则与步骤,人口相对稳定，流动性小，有足够数量 预期结局事件（如疾病）在该地区有较高而稳定的发生率 评价疫苗的免疫学效果，选择近期内未发生该疾病流行的地区 较好的医疗卫生条件，诊断水平较好，卫生防疫保健机构比较健全等 领导重视，群众愿意接受,选择实验现场,27,第二节 设计基本原则与步骤,对干预措施有效 研究对象的代表性好 预期结局事件发生率较高 容易随访的人群 干预措施对其有益或至少无害 依从性好、乐于接受并坚持试验,选择研究对象,28,第二节 设计基本原则与步骤,干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率 实验组和对照组结局事件比较指标数据差异的大小 第I型（）错误出现的概率 第II型（）错误出现的概率 单侧检验或双侧检验 研究对象分组数量 ?,样本量确定,29,29,估计样本量,非连续变量样本量估计,连续变量样本量估计,30,第二节 设计基本原则与步骤,包括14个基本内容,确定对照的方式,盲法的应用,确定实验观察期限,对象的随访和资料收集,选定结局变量及其测量方法,确定基线数据，建立监测系统,确定统计分析方法,明确研究目的,确定研究和设计类型,选择研究现场,确定样本量,选择研究对象,确定干预措施,随机化分组,31,第二节 设计基本原则与步骤,32,第二节 设计基本原则与步骤,简单随机化法,36岁乙肝疫苗,优点：简单易行,33,第二节 设计基本原则与步骤,分层随机化法,优点：增加组间均衡性，提高实验效率,34,中华传染病杂志 1997;15(4):214,氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌性尿道感染的临床研究,35,第二节 设计基本原则与步骤,36,第二节 设计基本原则与步骤,确定对照的方式,标准对照,交叉对照,自身对照,以现行最有效或临床上最常用的药物或治疗方法作为对照临床上最常用的一种对照形式,placebo 不加任何有效成分,但外形 颜色等与试验药物或制剂极为相近. 限于那些目前尚无有效药物治疗的疾病。,按随机方法将研究对象随机分为甲、乙两组。甲乙两组的干预措施对换。最后分析和比较疗效。,实验前后以同一群人作对比 盲法,安慰剂对照,37,Example：抗高血压药物降压效果的交叉试验,38,第二节 设计基本原则与步骤,39,第二节 设计基本原则与步骤,40,盲法的实施,用盲法对受试者随机编码，随机分组 药物编码分配、包装 保存盲底文件，准备应急信件 分次揭盲：,第一次：实验中止，数据录入锁定后，公布分组情况 第二次：数据分析完成，总结报告形成后，公布处理内容,41,实验流行病学主要讲授内容,概述 设计与实施 资料收集与分析 偏倚及其控制 优缺点及注意的问题,实验流行病学研究,42,第三节 资料的收集与分析,1、收集资料前，应该根据研究目的设计不同的调查表，在实施过程中仔细记录调查表中的各项内容。 2、收集资料的方法有访问法、信访法或电话访问法，对于住院病人可用访问法收集所需的资料，门诊病人可用信访法或电话访问法。 3、要对研究的全过程实行质量控制。资料收集后首先要对资料进行仔细核对，然后确定分析指标和分析方法。,43,一般情况的描述：计量资料可用均数 标准差； 假设检验： 计量资料可用t检验或F（方差）分析，大样本符合正态分布的资料可用u检验； 计数资料可用2 检验或非参数检验。 结合临床知识、流行病学原理做出推断。,第三节 资料的收集与分析,44,第二节 设计基本原则与步骤,45,45,有效率=治疗有效人数/治疗总例数 治愈率= 治愈人数/治疗总例数 病死率=因某病死亡人数/某病受治疗人数 N年生存率=N年存活病例数/某病接受治疗人数 不良事件发生率=发生不良事件例数/治疗例数,临床疗效评价指标,46,46,相对危险度降低(relative risk reduction, RRR),绝对危险度降低(absolute risk reduction, ARR),需治疗人数(number needed to treat, NNT),47,47,保护率(protective rate, PR)= (对照组发病率-试验组发病率)/对照组发病率 效果指数(index of effectiveness, IE)= 对照组发病率/试验组发病率 抗体阳性率=抗体阳性人数/检查总人数,预防措施效果评价指标,48,慢性非传染性疾病评价指标常用中间结局变量： 人群认知、态度、行为改变 行为危险因素变化，如控烟、合理膳食、体育运动、高危人群的生活指标等 生存质量变化，包括生理机能、心理机能、社会机能、疾病症状体征、对健康感受和满意程度等主要方面 干预投入、产出效果评价等,现场试验研究资料收集与分析,49,简便 但可能损失大量细节信息，影响研究的效率,定性疗效 qualitative responses,两级分类,多级分类,有效（无效）；缓解（未缓解）,淋巴细胞性淋巴瘤的化疗 完全缓解： 部分缓解： 无 变 化： 病情进展：,淋 巴 瘤： 四周以内所有肿块消失 心肌梗塞： 存活一年以上 高 血 压： 四周以内血压降至160/90以下 肺 结 核： X 线检查有明显改善,病灶完全消失 病灶总面积有50%缩小，无新病灶出现 病灶总面积缩小不足50%，或增大不足25% 病灶总面积增大25%，或有新病灶出现,实验效应的判断标准:,50,能充分利用实测信息，准确性高 应尽可能与基线数据进行比较：差值 = 治疗后-治疗前 比值 = 治疗后/治疗前,定量疗效 quantitative responses,Lebrec 1980,51,例1：国产血源性乙型肝炎疫苗接种后9年效果评价 （中华预防医学杂志，1998；32（4）：205 ）。,（一）目的,采用随机、双盲、安慰剂对照的试验方法，观察乙型肝炎疫苗接种后9年效果。,应 用 实 例,52,（二）对象,1986年4月，经筛检ALT（丙谷转氨酶）在正常范围，HBV3项指标（HBsAg、抗-HBs和抗-HBc）全阴性者180名，单项抗-HBs低水平（2.1S/N10者85名，共265名59岁小学生作为研究对象。,53,（三）方法,1、分组 用随机数字表分组，双盲条件下，疫苗组126人，安慰剂135,2、预防接种 0，1，6方案,3、随访和实验室检测,54,（四）观察的标准,1、HBV感染 2、病例诊断 3、自然加强 4、无、弱应答,55,（五）结果,1、资料的完整性 9年，应查261人，实查211人，失访50人，失访率19.2%。 2、疫苗免疫效果 抗-HBs阳性率 65.3%，5.47% 3、在9年观察期间，疫苗和安慰剂组HBV感染情况 HBV人年感染率，1.72%（16/931）,9.25%(72/778),保护率81.4%,56,第四节 实验流行病学偏倚及其控制,排除 退出 不合格 不依从 失访,公共卫生学院 流行病学教研室,57,第五节 实验流行病学优点与局限性及注意的问题,优点和缺点 注意问题,公共卫生学院 流行病学教研室,58,（一）主要优点 1、实验设计严格 2、偏倚发生的可能性小 3、因果论证强度高 4、有助于了解疾病的自然史，并且可以获得一种干预与多种结局的关系。,59,（二）存在缺点 1、实验的依从性有时难以保证 2、结论的外推受到影响 3、研究实施的难度大 4、费用