静脉血栓栓塞ppt课件

静脉血栓栓塞 Venous ThromboEmbolism (VTE),Thrombosis Market Opportunities,Disease Area Priorities: Chronic Markets for Secondary and Primary Prevention,深静脉血栓 (Deep Vein Thrombosis, DVT) 近端DVT-腘静脉以上静脉(含腘静脉) 腓静脉血栓-腘静脉以下静脉 肺栓塞 (Pulmonary Embolism, PE),静脉血栓栓塞 Venous ThromboEmbolism (VTE),一、背景材料,发病情况-发病率与死亡率 危险因素和危险评估 病理生理-从DVT 到 PE,VTE: 第3位最常见的血管疾病,1. Gillum RF. Am Heart. 1987;114:1262-1264. 2. Anderson et al. Arch Intern Med. 1991;151:933-938. 3. Silverstein et al. Arch Intern Med. 1998;158:585-593.,VTE: 经常得不到及时诊断,所有致死性PE病例在死亡前得到诊断的不足一半 1,约80% DVT病例无临床表现 2,3,1. Goldhaber SZ, et al. American Journal of Medicine 1982;73:822-826. 2. Lethen H, et al. American Journal of Cardiology 1997;80:1066-1069. 3. Sandler DA, et al. J. Royal Soc. Med. 1989; 82:203-205.,DVT,致死性PE,VTE的经济负担,1. Bick R. L. Clin Appl Thrombosis/Heamostasis, 5 (1);2-9, 1999. 2. Medicare 126:454-457.,与MI或卒中相比，1例VTE事件的直接费用 1,2,1例DVT长期医疗的附加费用: 最初治疗费用的75 % 3,美国平均每次住院费用,12595,9337,9643,6367,静脉血栓形成: 发病机制和临床后果,深静脉血栓形成,血栓沿着静脉向近端生展,肺栓塞,静脉损伤 (PTS),Prandoni P, et al. Haematologica 1997; 82:423428.,DVT的常见部位,DVT常见部位,左髂静脉,股静脉,股深静脉末端,位于内收肌管的腘静脉,腓肠肌肌内静脉,胫骨后静脉,近端DVT (髂股型),远端DVT (腓静脉型),静脉血栓栓塞 病理生理学 危险因素 危险分层,VIRCHOW 三角,血栓栓塞危险因素,静脉血栓形成 : 血液凝块形成,深静脉血栓形成 (DVT),腓静脉型DVT多无临床症状；有症状者40-50%发生近端延展；其中13-15%发生致死性PE. 近端DVT可有患肢疼痛、肿胀等症状。年发生率: 1/1000 40-50%发生PE.,静脉血栓形成: 从深静脉血栓形成到肺栓塞,栓子,血栓,迁移,溶解/机化,扩展,Kelley MA, et al. Clin. Chest Med. 1994; 15:547560.,PE的常见来源包括： 下肢近端 DVT 孤立的腓肠肌静脉血栓形成 盆腔血栓形成 肾脏/下腔静脉血栓形成 中心静脉导管,Perrier A, et al. Arch. Int. Med. 1996; 156:531536. Partsch H, et al. J. Vasc. Surg. 1996; 24:774782. Goldhaber SZ, et al. Lancet 1999; 353:13861389. Stein PD, et al. Chest 1999: 116:909913. Rosendaal FR. Lancet 1999; 353:11671173.,PE-DVT关系,约50%的下肢近端DVT病人患有无症状PE,约70%确诊的有症状PE病人伴有深静脉血栓形成 (多数为无症状),Pesavento R, et al. Minerva Cardioangiol. 1997; 45:369375.,Hirsh J, et al. Circulation 1996; 93:22122245. Girard P, et al. Chest 1999; 116:903908.,从DVT到PE, 基础疾病相同，常常无表现,小 结,VTE是临床常见而又常被忽略的危险疾病 是第三位最常见血管疾病 根据临床表现往往不能及时准确诊断DVT 50%近端DVT病人发生PE、引起肺灌注缺陷 一旦发生PE、3个月死亡率为16% VTE的发生与静脉淤血、血管壁损伤、血液成份改变有关 已经发现某些危险因素容易引起VTE,二、DVT / PE 的高危人群,危险因素评估 各种人群的危险性和发生率 DVT / PE 的诊断,血栓形成 : 危险因素评估 Sem Thromb Heamost 1991,根据得分分类 : 中度危险 : 2-4分 高危 : 超过4分,低危险性 : 小手术 (30 分钟)+ 病人 40 岁 + 无其他危险因素,中度危险 : 小手术或大手术 + 病人 : 40-60 岁 + 无其他危险因素 大手术 +病人 40 岁 + 无其他危险因素 小手术 +1 个危险因素,高度危险 : 大手术 + 病人 60岁 + 无其他危险因素 大手术 + 病人 : 40-60岁 + 1个危险因素 心梗和内科疾病病人+ 1 个危险因素,极度高危 : 大手术 + 病人 40岁 + DVT或癌症或高凝状态病史 骨科髋关节或膝关节手术 大的创伤 脊髓损伤 卒中,北美第5次抗血栓治疗意见协调会 根据DVT的危险因素对病人进行危险分层 Clagett et al Chest 1998; 114: 531S-560S,PE: 住院病人中更为常见,住院病人中的 PE发生率: 比一般人群高10倍1,2,3,普通医院PE的年发生率1 (占住院例次数的%),1. Stein PD, et al. Chest 1999;116:909-913 2. Anderson F Jr, et al. Arch Intern Med 1991;151:933-938 3. Silverstein MD et al. Arch Intern Med 1998;158:585-593,不作预防情况下，内、外科总的 DVT的危险性和发生率,病人组 DVT 发生率 95% CI (加权平均数) 择期髋关节置换术 51% 47%-54% 多发创伤 48% 43%-53% 脊髓损伤 38% 31%-66% 全膝关节置换术 34% 30%-39% 后路前列腺切除术 30% 26%-34% 普外科 25% 24%-27% 妇产科手术 24% 16%-34% 心肌梗死 24% 18%-30% 普通内科 27% 19%-36% 神经外科 22% 20%-28% 老年科 (65岁) 9% 5-15%,不预防情况下，发生DVT的危险性（内科）,1)Cade.Crit Care Med.1982;10:448-450. 2)Belch et al.Scott Med J.1981;26:115-7. 3)Nicolaides et al.In Angiol.1997;16:3-38. 4)Anderson et al.Am Heart J.1950;39;697-702. 5)Dekker et al.Thromb Haemost.1991;65:1348. 6)Hirsh et al.JAMA.1995;274;335-7.,DVT的诊断方法,诊断前临床线索 纤维蛋白D-二聚体 （DD） 超声检查 （CUS） 静脉造影术（确诊）,三、VTE的预防,VTE预防的现代观点 低分子量肝素(LMWH)的优势 LMWH在各科病人中预防VTE / PE 的应用 骨科手术 普外科 内科,静脉血栓栓塞疾病的预防理论基础,VTE在临床上表现不明显 DVT 和PE症状均为非特异性，临床诊断不可靠 确诊后或等临床表现明显再治疗可能使易感病人处于过高的危险中 疾病的初发症状 可能就是致命的肺栓塞 VTE的预防非常必要,改进 (选择性) 预防将会使： VTE和PE的发生率和患病率降低 并发症减少 漏诊减少 医疗服务的负担减轻,VTE预防的益处,LMWH 预防使用 ACCP治疗指南Grade 1A,内科 : 1.合并VTE危险因素的内科病人（癌症、长期卧床、心衰、严重的肺脏疾病） 2.活动受损的缺血性卒中,普外科 : 中危普外科手术病人（较小手术但合并高危因素；年龄在40-60的 手术病人；或60岁，或有高危因素的病人；经历大手术， 年龄40或合并高危因素）,骨外科 : -髋关节置换术病人 -膝关节置换术病人 -骨科术后至少预防7-10天,VTE预防的现代观念,创伤 ： -创伤病人有明确血栓易发因素, 一旦临床认为安全,即刻使用,LMWH预防使用 ACCP治疗指南Grade 1B 髋部骨折手术,Geerts WH.et al.Chest.2001;119(suppl);132S-175S.,预防的手段现有的抗凝药,UFH LMWH（例如速碧林） 华法林 - 戊糖（Fondaparinux，Arixtra）,LMWHs预防VTE,骨科,内 科,普外科,内科的高危险性情况,高危的内科病人,重症监护病人,严重充血性心力衰竭,急性呼吸系统疾病,急性感染性疾病,癌症,心肌梗死,急性神经系统疾病 (如，卒中),不预防情况下, 内科 DVT的危险性非常高,一般内科病人1,2 10- 26% 卒中3 11- 75% 心肌梗死3 17- 34% 脊髓损伤3 6 -100% 充血性心衰4 20- 40% 内科重症监护1,5,6 25- 42%,1. Cade. Crit Care Med. 1982;10:448-450. 2. Belch et al. Scott Med J. 1981;26:115-7. 3. Nicolaides et al. Int Angiol. 1997;16:3-38.,4. Anderson et al. Am Heart J. 1950;39:697-702. 5. Dekker et al. Thromb Haemost. 1991;65:1348. 6. Hirsh et al. JAMA. 1995;274:335-7.,LMWH 预防普外科和内科病人的VTE效果优于 UFH,外科和内科病人应用的荟萃分析,外科和内科病人应用的荟萃分析,P0.05,速碧林 预防使内科危重病人DVT发生率降低45%,Fraisse et al.Am J Resp 2000;161:1109-14,研究目的 评估速碧林预防内科危重病人（COPD失代偿）DVT的疗效和安全性,速碧林用于急性COPD失代偿中的DVT预防 速碧林 预防使内科危重病人DVT发生率降低45%,Fraisse et al.Am J Resp 2000;161:1109-14,速碧林用于急性COPD失代偿中的DVT预防 速碧林 预防使内科危重病人DVT发生率降低45%,Fraisse et al.Am J Resp 2000;161:1109-14,前瞻性、多中心、随机安慰剂对照研究。 223例需要机械通气的急性COPD病人随机分组接受治疗 速碧林皮下注射（根据体重调整剂量），对照组注射安慰剂，速碧林和安慰剂组的平均疗程分别为11.9天和11.4天。 45-70kg：0.4ml 71-110kg： 0.6ml,主要终点 停止治疗后静脉造影确诊的DVT发生率。 结论 速碧林组DVT发生率显著下降45%，两组的安全性无明显差别。,速碧林用于急性COPD失代偿中的DVT预防 速碧林 预防使内科危重病人DVT发生率降低45%,Fraisse et al.Am J Resp 2000;161:1109-14,研究目的 评估速碧林与UFH（5000IU. Tid.sc)相比预防内科病人VTE的疗效和安全性,内科病人血栓栓塞疾病预防：皮下注射低分子量肝素与普通肝素的比较 速碧林预防内科病人VTE的疗效至少与UFH相当,Haemostasis 1996;26:127-139,内科病人血栓栓塞疾病预防：皮下注射低分子量肝素与普通肝素的比较 速碧林预防内科病人VTE的疗效至少与UFH相当,多中心，双盲 1968个住院病人 一天一次皮下注射速碧林（36mg）加两次安慰剂注射与UFH 5000IU.tid.注射相比，疗程为8-11天,Haemostasis 1996;26:127-139,主要终点 近端DVT或PE 结论 研究证实一天一次皮下注射速碧林与UFH一天三次在预防血栓栓塞性疾病的疗效相当，而速碧林组病人注射局部的血肿、潮红症状较少。,内科病人血栓栓塞疾病预防：皮下注射低分子量肝素与普通肝素的比较 速碧林预防内科病人VTE的疗效至少与UFH相当,Haemostasis 1996;26:127-139,内科病人,速碧林的剂量推荐： 70kg. 0.4ml. sc.qd 70kg. 0.6ml.sc.qd,Haemostasis 1996;26:127-139,内科病人的血栓预防,肝素 1A级 LMWH 1A级,2004,OAC禁用或使用不便时考虑使用肝素,(第7届ACCP指导原则)1 近期出血 活动性消化性溃疡 近期神经科手术 慢性酒精中毒 妊娠 依从性差服用多种药物的老年病人 对产品过敏 有一过性DVT危险因素，需要3个月疗程，常规监测有很大困难 病人居住地距离监测实验室很远，对OAC治疗的监测不容易的情况,1) Hyers TM et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. CHEST 2001; 119:176S-193S,四、VTE(DVT) / PE 的治疗,1、DVT的治疗 抗凝治疗 溶栓 ？ 手术治疗 2、PE的治疗 溶栓治疗 抗凝治疗 介入/手术治疗,1、VTE的诊断/治疗流程,静脉血栓栓塞(VTE),静脉超声(DVT),仍然怀疑,连续静脉超声 (5天3）,停止,继续治疗,继续治疗,肺通气/灌注显像(PE),正常,不确定,极可能,停止,肺动脉造影,继续治疗,停止,继续治疗,-,+,-,+,-,+,Nagamo R 2002 cardiologyin Review,DVT病人为什么应当接受充分的治疗？,预防病人死于肺栓塞 降低急性事件的发病率 使血栓栓塞后的症状减至最少 预防慢性肺血管血栓栓塞性肺动脉高压,Treatment of venous thromboembolism R.Nazario. Et al. Cardiology in Review, 2002; 10: 249,近30%的DVT同时并发无症状的PE 一年内生存率、并发PE的DVT : 单纯DVT为46% : 85%. 对于大多数怀疑VTE者首先给静脉肝素/LMWH 伴或不伴PE的DVT、LMWH推荐剂量为0.1ml/ 10kg /12hr or 0.15ml/10kg/d；同时给以华法令。 用至华法令达到稳定的目标INR值(23, 首剂5mg)，两者重叠使用至少4天。 有研究表明联合应用肝素+华法令可比单用华法令减少复发率(6.7% : 20%),LMWH 已经替代UFH用于DVT的首选治疗,血浆半衰期比 UFH长 皮下注射后生物利用度比UFH高 抗凝效果的可预测性比 UFH好 根据体重调整剂量，每日2次或1次皮下注射给药 不需要监测凝血参数 治疗DVT至少和UFH同样安全有效* 与 UFH相比更为经济有效*,*Hirsh and Levine, Blood 1992;79:1-17; Lensing et al., Arch Intern Med 1995;155:601-7; Leizorovicz, Drugs 1996;52 Suppl:30-37 *Hull et al., Arch Intern Med 1997;157:289-94,静脉血栓栓塞的推荐治疗时间1),患者特点 治疗时间 大多数患者 口服抗凝药3个月(INR 23); LMWH/UFH (Aptt延长) (1A) 时间有限的或可逆的危险因素 3个月 (1A) 首次发生特发性VTE 6个月 (1A) 复发的特发性VTE 或持续危险因素 12个月 (1C) 有症状的单纯小腿血栓 抗凝612周 (1A);,1) Hyers TM et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. CHEST 2001; 119:176S-193S,速碧林治疗VTE拥有广泛的临床经验,速碧林治疗VTE:大量的资料,Duroux 1991: 与 UFH相比，速碧林更有效 Thry 1992: 治疗 PE的剂量范围试验 Lopaciuk 1992: 至少和 UFH同样有效 Prandoni 1992: 至少和 UFH同样有效 TASMAN 1996: 家庭治疗安全有效 Boneu 1998: 速碧林每日1次和每日2次的药代动力学相等 FRAXODI 1998: 速碧林 浓缩剂型od 至少和每日2次的用药 方案同样安全有效 Lopaciuk 1999: 长期二级预防的效果与OAC相等 VAMIP 2000: 家庭治疗的药物经济学具有优势 Meignan 2000: 速碧林 / Fraxodi 对无临床表现的 PE有效,速碧林 治疗VTE的优势,Lensing的荟萃分析中：速碧林在预防血栓扩大（通过静脉造影评分判断）和预防症状复发方面是唯一比UFH更有效的LMWH(61%,P0.04)(1) Dolovich的荟萃分析中：速碧林是唯一比UFH耐受性更好的LMWH药物（以大出血发生情况判断）() 突出的疗效安全性特点() 非常好的家庭治疗资料：家庭治疗费用比住院治疗减少 () 速碧林是唯一附有安全套装注射器的LMWH 速碧林是剂型最全的LMWH,可以满足市场的各种需求,1. Lensing AW et al.Treatment of deep venous thrombosis with low-molecular-weight heparins. A meta-analysis. Arch Intern Mes 1995;155:601-607 2. Dolovich LR et al.A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with UFH in the treatment of venous thromboembolism 3. Van Heijden JF et al. For the initial treatment of VTE:are all LMWH compounds the same? Thromb Haemost 1998;79:897-901 4. Thromb Haemost 1998;79:259-263 ; The TASMAN Study Group.NEJM 1996;334:682-87,Lensing 荟萃分析: 低分子量肝素至少与普通肝素同样有效和安全,Lensing et al., Arch Intern Med 1995;155:601-7,相关危险性 (RR), 低分子量肝素与普通肝素相比 （95% 可信区间） (10个可比较的研究),有症状的复发t VTE: RR = 0.53 0.18 to 0.73,p 0.01 大出血: RR = 0.68 0.31 to 0.85, p 0.005 总死亡率: RR = 0.47 0.10 to 0.69, p 0.04,只有速碧林的相关危险性下降具有显著统计学意义,1,2,0.5,1.5,0,2.5,Lensing 荟萃分析: 速碧林是唯一具阳性结果的低分子量肝素,LENSING：与普通肝素相比 与普通肝素相比唯一的低分子量肝素使血栓扩大和症状复发的相对危险性显著降低(61%, p0.04) 替换普通肝素的安全选择: 速碧林组大出血发生率1.2，普通肝素组为3.4%,Dolovich荟萃分析：低分子量肝素与普通肝素治疗静脉血栓栓塞的试验比较,目的：比较LMWH和UFH治疗VTE的疗效和安全性，分析检验目前在VTE治疗方面的争论 （包括治疗地点、产品类型、用药频率） 结论 LMWH在预防VTE复发方面至少与UFH同样有效、安全 但LMWH治疗VTE可显著降低总体死亡率 治疗地点不同与VTE复发无明显差异住院 治疗病人大出血发生率较低,Dolovich LR et al. Arch Intern Med 2000;160:181-188,Dolovich 荟萃分析.低分子量肝素至少与普通肝素同样有效和安全,Dolovich et al., Arch Intern Med 2000;160:181-8,有症状的复发VTE: p = 0.20 RR = 0.85 0.65 to 1.12 总死亡率:p = 0.03 RR = 0.63 0.37 to 1.05, 大出血:p = 0.08 RR = 0.76 0.59 to 0.98,与普通肝素相比，只有速碧林的大出血发生率最少，具显著差异,1,2,0.5,1.5,0,2.5,相对危险性 (RR), 低分子量肝素与普通肝素相比 （95% 可信区间） (13个可比较的研究),Dolovich 荟萃分析： 速碧林是唯一具阳性结果的低分子量肝素,与普通肝素相比: Dolovich的荟萃分析证实： 速碧林是唯一比UFH耐受性更好的LMWH （以大出血发生情况评判）,“所有的低分子量肝素对 静脉血栓栓塞的起始治疗是一样的吗?” Thrombosis Research 100 (2000) V121-V130,Van der Heijden 荟萃分析,出血比数比的对数和VTE比数比的对数的比值,出血,Certoparin 达肝素 依诺肝素 那屈肝素 Reviparin Tinzaparin,Van der Heijden JF et al. For the initial treatment of VTE: are all LMWH compounds the same? Thrombosis Research 100 (2000), V121-V130,越靠左下象限的LMWH疗效和安全性比值越佳,速碧林 独特的疗效和安全性特点,速碧林 治疗近期的非严重PE 至少和UFH同样有效,与第天相比 P0.05,天PE的变化（参照Miller指数进行肺血管造影评价）,Thery C et al.Randomized trial of sc LMWH FRAXIPARINE compared with IV UFH in the curative treatment of submassive PE.A dose ranging study.Circulation 1992;85:1380-1389 Multicenter,prospective,randomized trial,100 patients with submassive PE recrited and treated per day with FRAXIPARINE 400AXaICU/kg,600AXaICU/kg,900AXaICU/kg or iv adjusted dose UFH. Because of high bleeding the 900AXaICU/kg group was dilscontinued after the 7th enroment.The selected dose of 400AXaICU/kg/day is at least as effective and safe as UFH.1AXaICU-0.38Axa IU Ph,速碧林 治疗近期的非严重PE 安全性更好,大出血并发症,Thery C et al.Randomized trial of sc LMWH FRAXIPARINE compared with IV UFH in the curative treatment of submassive PE.A dose ranging study.Circulation 1992;85:1380-1389 Multicenter,prospective,randomized trial,100 patients with submassive PE recrited and treated per day with FRAXIPARINE 400AXaICU/kg,600AXaICU/kg,900AXaICU/kg or iv adjusted dose UFH. Because of high bleeding the 900AXaICU/kg group was dilscontinued after the 7th enroment.The selected dose of 400AXaICU/kg/day is at least as effective and safe as UFH.1AXaICU-0.38Axa IU Ph,DVT的家庭治疗 高达80%的病人适合于家庭治疗,接受家庭治疗的速碧林组病人的住院时间大大缩短,Koopmann MMW,et al.NEJM 1996;334:682-687 多中心、前瞻性、随机开放研究，结果表明速碧林BID皮下注射家庭治疗的效果与UFH静脉滴 注住院治疗的效果相同，且未增加出血危险。共400例有症状的急性近端DVT病人随机入选。,速碧林家庭治疗和普通肝素静脉用药住院治疗的效果和安全性相同,VTE治疗,速碧林剂量推荐 0.1ml/10kg. Bid. sc,速碧林预防及治疗的关键信息,速碧林是中国最广泛使用的低分子量肝素 循证医学证明速碧林在VTE防治中的疗效及安全性： 速碧林显著降低内科危重病人DVT发生率达45% （与安慰剂相比） Lensing的荟萃分析证实：速碧林在预防静脉血栓和预防症状复发方面是唯一比UFH更有效的LMWH（61%，P0.04） Dolovich的荟萃分析证实：速碧林是唯一比UFH耐受性更好的LMWH（以大出血发生情况评判）,中国应用最多的低分子量肝素,1963: 肝素钙发明 1969: 成立Choay研究所 1978: 取得第一个制造作为抗栓药物的LMWH的专利（CHOAY） 1981: Choay的学生成功合成戊糖 1985: 速碧林上市，用于血透的适应症 1987: 上市速碧林用于普外科手术的血栓栓塞症的预防 1992: 骨科手术预防的适应症得到批准 1993:速碧林 DVT治疗的适应症上市 1997:速碧林第一个提供安全套装注射器 1998:速碧林 DVT治疗的一天一次剂型上市 1998:速碧林开拓急性冠脉综合征市场 戊糖 (Arixtra), 第1个适应证: 2002,速碧林的研发和应用历史,M. Petitou J.C.Lormeau Jean Choay 1923-1993,1992年首先在中国注册，1995年在中国正式上市 目前国内发表的速碧林临床应用论文已达数百篇，对速碧林疗效、安全性及优势作了广泛的验证,速碧林 世界首创的低分子量肝素,最早进入中国市场，目前中国医生使用最多，临床 用药经验最广泛的低分子量肝素,IMS data,高科技、人性化的先进装置 独特气泡设计，保证所有药物进入体内，剂量更准确 唯一附有安全套装的低分子量肝素、避免交叉感染、更安全 针头长1厘米，保证药品准确到达皮下 剂型更全，给药方便 备有不同规格的预灌装注射器（0.3ml,0.4ml,0.6ml)，适应不同体重，更节省费用 皮下注射，给药极为方便,速碧林-先进装置的低分子量肝素,在血栓领域葛兰素史克制药有限公司具有独特的系列产品 名称: 速碧林 速碧林多剂型(Fraxiparine Multidose vial) 速碧林浓缩剂(Fraxiparine Forte) Arixtra(即将上市的划时代的、全新的抗凝药物),GSK拥有系列的抗栓产品,内皮损伤:胶原,组织损伤:TF(III),XI,XIa,XIIa,IX,VII,X,Xa,(1),(-),(2),(-),IIa IXa Xa XIa XIIa,组织因子途径抑制物,抗凝血酶,凝血酶原(II),凝血酶(IIa),纤维蛋白原,纤维蛋白单体,纤维蛋白肽A,纤维蛋白多聚体,血栓调节蛋白,(+),(+),(-),(-),(-),XIII,XIIIa,活化的蛋白C,(3),V,V VIII,蛋白S,tPA uPA,PAI,交联的纤维蛋白多聚体,纤溶酶,纤溶酶原,纤维蛋白降解产物(D-二聚体),a2-抗纤溶酶,内、外凝血系统示意图,作用机理-速碧林的抗凝活性 主要的抗Xa活性,抑制Xa,抑制凝血酶,抑制Xa 抑制凝血酶,作用机理,速碧林与普通肝素分子量比较,根据HPLC分析图做出的Fraxiparine(速碧林)和普通肝素的分子量分布图,X=4,500500,X=15,0006,000,FRAXIPARINE UH,2,000,6,000,10,000,20,000,30,000,Molecular mass(dalton),作用机理,肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变,Anti-Xa activity,Anti-IIa activity,.,5,000,10,000,15,000,20,000,200,100,0,MW,（Activity/mg),各种低分子量肝素性质比较,低分子量肝素 抗Xa:抗IIa 平均分子量 Enoxaparin 2.7:1 4500 Dalteparin 2.0:1 5000 Nadroparin 3.2:1 4500,Ref: 许俊堂、胡大一、丛玉隆编著心血管血栓的溶栓与抗栓疗法 2000, 5, 第一版，27，人民卫生出版社,抗-IIa/抗-Xa的比值,尽管抗-IIa/抗-Xa是个相对固定的数值，但同一产品的不同批号的制剂之间 该值可能有很大变异。 Dautzenberg et al 1990 研究表明该变异度为： 每种对照制剂的变异度 那屈肝素 5.7 达肝素 9.3 依诺肝素 11.8 速碧林明显表现出最高的制造标准=最好的质量,药代动力学,静脉和皮下注射速碧林 (100AXaICU/kg)抗Xa活性的变化,皮 下,静 脉,药代动力学,静脉和皮下注射速碧林(100AXaICU/kg)抗Xa活性的变化,皮下注射速碧林（100AXaICU/kg） 34小时达到最大抗Xa作用，持续 18小时。,药代动力学,皮下注射后生物利用度,24%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,生物利用度,UH 7,500 IU,Fraxiparine 7,500 AXa ICU,99%,Fareed et al. Semin Thromb Hemost 1996; 22(1):77-91,速碧林的 分子量7500道尔顿的长链的比例最少:20%,速碧林,低分子量代表抗-Xa/抗-IIa的比值较大，抗血栓的作用更强 5400 道尔顿的链易与蛋白质结合而丧失部分抗栓活性,Fareed et al. Semin Thromb Hemost 1996; 22(1):77-91,不同LMWH的长链所占比重情况(7500道尔顿),速碧林,速碧林 是 皮下注射生物利用度最高的LMWH(灵长类模型 99%). Harenberg 在人类的研究中得到了相同的结果 (1986),Fareed et al. Haemostasis 1988;18(S): 3-15,速碧林的生物利用度最高,速碧林在兔子的静脉血栓形成模型中皮下注射后的抗血栓活性最高,Fareed et al. Haemostasis 1988;18(S): 3-15,速碧林抗血栓活性最强,速碧林皮下注射较高的抗Xa活性持续时间,速碧林抗Xa活性时间比达肝素持续更长,Collignon et al. 1995; after sc administration (study in healthy volunteers),速碧林静脉注射后的粘膜出血时间最短. (兔模型),Matthiasson et al. 1995,粘膜出血时间（分钟）,速碧林是与血小板相互作用最少的 LMWH。这种结果具有重要的临床意义，正如： Fernandez (1986) 研究已证实与血小板相互作用少则出血少,Fareed et al. Ann NY Acad Sci 1989;556:333-353,10,0,20,30,40,50,60,70,80,90,速碧林,依诺肝素,达肝素,tinzaparin,UFH,control,血小板活化 (%),Tinzaparin 和达肝素 比其他LMWH接近UFH,速碧林与血小板的相互作用最少,速碧林在注射部位的局部耐受性最佳,Current therapeutic research Vol.51.No.3.March 1992,低分子量肝素是不同的,Internal USE,药理作用,速碧林与普通肝素特点比较,不同低分子量肝素的比较分析 速碧林的N-NO含量远低于正常标准,亚硝酸化合物是一种致癌物质，因此其在低分子量肝素中的含量应严格控制。速碧林在欧洲的法定控制标准是低于0.25ppm （亚硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为低分子量肝素的生产过程中所使用的一种物质） REFERENCES (1) M. Mochizuki. Journal of the Pharmaceutical Society of Japan 120 (10): 997-1005, 2000 Oct. (2) European Pharmacopeia (4th Edition) 2002; nadroparin calcium monograph (3) W. Lijinsky. Mutation Research 443:129-38,1999,不同低分子量肝素的比较分析：(* ppm=parts per million),Internal Use,速碧林 拥有广泛的适应症,治疗性用药： 1.已形成的深静脉栓塞的治疗 2.联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非Q波性心肌 梗塞急性期的治疗 预防性用药： 在外科手术中，用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况，预防静脉血栓栓塞性疾病 在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成,剂量与用法,皮下注射速碧林方法,用提供的注射器和针头， 在远离伤口或压痛点外 侧腹壁注入皮下组织。,清洁注射点，提起皮肤 形成皱折。,剂量与用法,皮下注射速碧林方法,保持皮肤皱折，垂直刺 入针头至全部进入，回 抽注射针栓，确信没有 刺伤血管，然后注入速碧林 持续1015秒。,保持皮肤皱折，并