嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症课件

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症,概述,噬血细胞淋巴组织细胞增生症 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH 又名“噬血细胞综合征” Hemophagocytic Syndrome，HPS 1952年，由Farquhar与Claireaux首先报道，是一组以高热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少等为特征的临床综合征，因其主要组织学表现为组织细胞或巨噬细胞的过度增生而得名,流行病学,发病率 瑞典、英国：0.12/100,000 意大利：0.0060.118/100,000 日本、中国发病率较高 发病年龄 原发性HLH：出生2.5岁 继发性HLH：儿童、成人均可发病 病程 7天5年，平均存活时间为4周 骨髓移植或造血干细胞移植可明显延长存活时间,病因（1）,原发性HLH病因尚不清楚，可能是一种常染色体隐性遗传病 证据： 1. 相关基因定位于9号染色体（9q21.3-22）或10号染色体（10q21-22）,此外, Munc13-4基因突变引起某些起细胞溶解作用的颗粒胞外分泌障碍也是引起FHL的原因 2. 日本一研究表明至少20患有原发性HLH的家系存在穿孔素基因突变 3. 同卵双生子发病情况相同 4. 父母近亲婚配子女发病率较高,病因（2）,继发性HLH系某种原因活化免疫系统引起的一种反应性疾病 感染：包括病毒（如EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒、流感病毒、人细小病毒B19、副流感病毒等）、细菌、寄生虫、真菌、立克次体 恶性肿瘤 ：如多发性骨髓瘤、前列腺癌、淋巴瘤，其中造血系统肿瘤多见 某些自身免疫病 ： 川崎病，SLE，全身性硬皮病、类风湿性关节炎 药物 ：苯妥英 长时间应用可溶性脂肪进行胃肠外营养,病理学,非特异，多系统的淋巴细胞、巨噬细胞增生浸润伴明显的噬血细胞增多（骨髓单个核细胞中，巨噬细胞大于3或骨髓穿刺巨噬细胞数大于2500/ul） 巨噬细胞增多浸润常见于淋巴结、肝、脾、骨髓、肺以及中枢神经系统 肝活检有慢性肝炎样改变 脾组织活检示白髓萎缩，B淋巴细胞明显减少 神经组织病理可见软脑膜和灰白质弥漫地巨噬细胞增生形成血管套，也可见灶性坏死和 广泛钙化，坏死灶周围可见神经胶质细胞增生和脱髓鞘改变,发病机制（1）原发性HLH,遗传缺陷 T细胞、NK细胞功能缺陷 病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞 感染因素 活化的T细胞、NK细胞持续增多 Th1细胞活化 分泌细胞因子（IFN、GMCSF） 肿瘤细胞 活化巨噬细胞 活化的T细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌 细胞因子（TNF、IL1、IL6等） 组织损伤,发病机制（2）病毒相关HLH,(Leukemia and lymphoma, Vol. 28, pp 76),临床表现(1),原发性HLH 发病年龄多在出生至2.5岁 发热 肝、脾、淋巴结肿大 非特异皮疹 中枢神经系统受累的症状 嗜睡或易激惹、惊厥、颅神经麻痹、共济失调、甚至昏迷，也可表现为灶性神经系统缺损的症状 其他 如黄疸、腹水、呼吸困难和低血压,临床表现（2）,继发性HLH 儿童和成人均可发病 症状和体征与FHL基本相同 感染相关症状，如寒战、肌痛、嗜睡、厌食、呼吸道和消化道症状等,实验室检查,外周血 溶血性贫血，高脂血症，高铁蛋白血症，低钠血症，低纤维蛋白原血症，转氨酶、乳酸脱氢酶、胆红素升高，白蛋白降低，凝血障碍也较常见 免疫学检查 体液与细胞免疫联合缺陷，NK细胞活性降低或缺如，IL-1、IL-2、IL-6、INF-、TNF-、 脑脊液检查 总蛋白增多，淋巴细胞增多，反映脑脊液中巨噬细胞活性的新蝶呤浓度升高 骨髓、肝、脾、淋巴结活检 可见噬血细胞，排除恶性增生，早期可正常,诊 断,符合以下标准中的一项可做出HLH的诊断： 分子生物学诊断符合HLH 符合以下诊断标准8条中的5条（A和B）,A 初诊标准,临床标准： 发热（持续时间7天，最高体温38.5） 脾大（肋下3cm） 实验室标准： 血细胞减少（2或3系受累，非骨髓增生减低或发育异常所致）： 血红蛋白90g/L 血小板100109/L 中性粒细胞1.0109/L（4周内婴儿血红蛋白100g/L） 高甘油三酯血症和或低纤维蛋白原血症： 空腹甘油三酯3.0 mmol/L(265mg/dl) 纤维蛋白原1.5g/L 组织病理学标准： 骨髓或脾或淋巴结发现噬血细胞存在（增多），无恶性病证据,B 新诊断标准,NK细胞活性降低或完全缺如，而NK细胞数量可正常 血清铁蛋白500mg/L 可溶性IL-2R(CD25) 2400u/ml,备 注（1）,若初次骨髓检查没有发现噬血细胞，应复查骨穿，扩大取材范围，并可进行其它器官的检查 下列检查可提供支持诊断的依据： 脑脊液单个核细胞增多或/和蛋白增高 肝活检病理表现类似慢性持续性肝炎 支持诊断的表现还有：脑膜刺激征，淋巴结肿大，黄疸，水肿，皮疹，肝酶异常，低蛋白血症，低钠血症，高极低密度脂蛋白血症，低高密度脂蛋白血症,备注（2）,阳性家族史有助于原发性HLH的诊断 感染相关HLH的明确诊断需要有相关病原体感染的直接证据，如EB相关HLH诊断，需证明EB病毒阳性，或血清EB特异抗体升高,HLH治疗进展,HLH虽为反应性疾病，但疾病进展十分迅速，死亡率高 有人认为FHL的唯一根治方法是异基因造血干细胞移植 确诊后立即开始的化学/免疫治疗可以使病情得到控制，得以赢得时间准备进行移植,原发性HLH治疗HLH-2004,适用于FHL及继发性HLH中的重型病例及病情持续无缓解的病例，总治疗时间40周 早期治疗 VP-16 150mg/m2，每周2次，第1、2周 VP-16 150 mg/m2，每周1次，第38周 Dex 10 mg/m2/d，第1、2周，5 mg/m2/d，第3、4周，2.5 mg/m2/d，第5、6周，1.25 mg/m2/d，第7周，减量至停药，第8周 CsA 6 mg/kg/d，分2次服，第1周开始 IT MTX 和强的松龙，4次,维持治疗 继发性HLH的病人若在早期治疗后病情不稳定可以开始维持治疗 VP-16 150mg/m2，每2周1次 Dex 10 mg/m2/d，每2周连用3天 CsA维持在谷浓度200mg/L,并观察肾功能 目前获得长期缓解仍需骨髓移植,EB病毒相关HLH治疗进展,EB病毒相关HLH多数病情重、预后差 （1）为避免发生致命性出血和机会性感染，一经诊断应尽早治疗，可采用HLH-2004方案 （2）治疗效果不满意的患者应尽快进行造血干细胞移植,肿瘤相关HLH（MAHS）的治疗,依病情不同而定 治疗肿瘤前发生的MAHS，针对肿瘤治疗，同时治疗可能存在的感染 在化疗并且有效控制肿瘤过程中出现的MAHS，且与感染有关，则应考虑停止化疗，联合应用激素、依托泊甙和抗感染药物可能有效 急进性MAHS，可采用HLH2004的治疗方案，病情稳定后，可考虑化疗和骨髓移植,预后,原发性H