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文档简介

,肾病综合征,(Nephrotic syndrome,NS) 重庆医科大学附属儿童医院 李 秋 教授,概 述(Introduction ),定义: 肾小球滤过膜的通透性增高 大量血浆白蛋白从尿中丢失 一系列病理生理改变 临床综合征:,临床综合征,大量蛋白尿 低蛋白血症 高脂血症 水肿,重庆医科大学儿童医院 NS住院人数统计,重医儿院15年住院儿童泌尿系统疾病病种构成(%),根据病因不同分类: 原发性(主要) 继发性 先天性,发病情况(Incidence): 性别:男女 年龄:各年龄组,原发性肾病综合征 (Primary Nephrotic Syndrome,PNS),一、 分型(Classification),1.临床分型: 单纯型NS(Simple Type NS) 肾炎型NS (Nephritic Type NS),2.皮质激素治疗效应分型: 激素敏感型(Steroid- Responsive NS) 激素耐药型(Steroid- Resistant NS) 激素依赖型 (Steroid- Dependent NS),3.病理分型: 微小病变型(MCNS) 非微小病变型: 系膜增殖性肾炎 局灶节段性肾小球硬化 膜性肾病 膜增殖性肾炎(、型),病理 Pathology 正常肾小球结构图,正常肾小球 PAS x 260,微小病变型肾病综合征(MCNS)。光镜下肾小球结构正常(有些病例可有轻度系膜增宽)。,病理:,MCNS,系膜增生性肾小球肾炎。临床表现为隐袭发病的肾病综合征,对治疗不敏感。 PAS x 260,局灶节段性肾小球硬化。肾小球门区的硬化进一步发展,有透明物质沉积其中 附近的小动脉壁轻度增厚。PASx260,典型的膜性肾小球肾炎。毛细血管壁明显增厚,细胞无增生。 PAS x 320,系膜毛细血管性肾小球肾炎(I型)。肾小球系膜区增宽, 毛细血管壁增厚,局部双轨形成。 PAS x 260,二、病因及发病机理 (Pathgeny and pathogenesis),迄今不明 1.细胞免疫致病: 肾小球静电屏障作用受损 主要见于MCNS,静电屏障,内皮细胞,基膜,上皮细胞,2.免疫复合物致病,证据:肾组织有IgG、C3沉积 原理:抗原-抗体复合物,致肾小球基底膜分子屏障受损或基底膜断裂,三、病理生理与临床(重点难点) (Pathophysiology , manifestation),1.大量蛋白尿 (Nephrotic range roteinuria): 形成原因: 肾小球滤过膜静电屏障或分子屏障受损 肾内分解代谢增高 标准:50mg/Kg.d,2.低蛋白血症(Hypoalbuminemia): 形成原因: 尿中丢失大量白蛋白(主要); 肾对蛋白分解增高 肠壁丢失 标准:血浆白蛋白30g/L,(国际标准25g/L),3.高脂血症(Hyperlipidaemia): 原因:肝代偿性合成 脂质转化障碍 尿中丢失HDL; 标准:血胆固醇5.72mmol/L,5.其他: 免疫异常:血IgG水平下降,部分C3低下 血钙下降 凝血因子异常等,临床表现 (manifestation),四、并发症(Complication),1.感染(Infection):最常见 病原:病毒为主;细菌为主以肺炎球菌多见 部位:呼吸道泌尿道或皮肤腹膜 2.电解质紊乱(electrolyte disturbances) 低 血容 量(Hypovolemia) 原因: 常见:低K、Na、Ca,3.高凝状态(Hypercoagulative state): 原因: 部位:肾静脉血栓常见、注意动脉血栓! 4.肾上腺危象 5.急性肾衰竭等,五、诊断(Diagnosis),确诊肾病综合征 区别原发性NS或继发性NS 鉴别单纯性NS或肾炎性NS 注意诊断有无并发症!,六、治疗(Treatment),1.原则: 肾上腺糖皮质激素为主的综合治疗措施 2.一般治疗: 休息 饮食 控制感染 对症,3.激素的使用 短程疗法:强的松 中、长程疗法:强的松 冲击疗法:甲基强的松龙,4.细胞毒性药物,环磷酰胺(CTX):CTX主要通过影响核酸复制而发挥细胞毒性作用,其免疫抑制效应强而持久,可以减少激素治疗后肾病综合征的复发与激素依赖,5.抑制代谢药物 1.霉酚酸酯(myophenolatemofetil,MMF) (1)霉酚酸(MPA)次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(嘌呤核苷酸合成关键限速酶)抑制剂 抑制鸟嘌呤核苷酸的合成 特异性抑制T和B淋巴细胞增殖和功能 (2)MMF: 抑制粘附分子的表达 保护内皮细胞 抑制纤维母细胞合成胶原 抑制免疫改善血管炎、抑制慢性肾脏病变,2.来氟米特(Leflunomide): 嘧啶合成途径的抑制物: 抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性,从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成减少T细胞产生 抑制酪氨酸激酶的活性,阻断炎症细胞信号传导 抑制NF-B的活性,阻断炎症因子分泌 抑制细胞黏附,抑制B细胞生成、减少自身抗体产生和分泌,减少IC沉积 抑制树突细胞功能,调节TH1TH2平衡,6.钙调磷酸酶抑制剂(CNI),1.环孢素(CsA): 作用原理: 免疫抑制:是一种来源于真菌的环状多肽,通过细胞内的受体环孢亲和素(cyclophrin)结合,抑制钙调磷酸酶(calcineunrin)的活性,从而抑制IL-2和其他由激活的T淋巴细胞产生的淋巴因子。同时CsA还可抑制自身反应性细胞毒T细胞的激活和B细胞自身抗体的产生,减少免疫复合物形成,从而减轻肾损害。 非免疫调节作用:减少肾血流量、降低肾小球滤过压,(2)FK506(TAC:他克莫司、普乐可复): 是于1984年从土壤微生物培养基中分离出来的一种新型免疫抑制剂,与CsA作用机制类似。 新型免疫抑制性大环内酯类抗生素选择性抑制T细胞 通过与细胞内的受体FKBP(免疫嗜素FK结合蛋白)结合,形成药物受体复合物而抑制钙调磷酸酶的活性,进而抑制ThXBAO 释放IL-2、3、10、8及IFN-、抑制IL-2R表达; 通过抑制钙调磷酸酶 促进足细胞骨架蛋白的表达、促进基底膜完整性。 较CsA免疫抑制作用更强、肾毒性更小。,一组单中心研究: 用法: 治疗原发性肾病激素耐药者的推荐剂量为0.10.2 mg/(kg.d),分2次口服, 并监测血药浓度,有效血药质量浓度维持在512g/L, 疗程一般在3个月内,3个月后可减量。 不良反应: 有胃肠道症状 神经系统症状 停药后反跳,7.单克隆抗体抑制剂及淋巴免疫抑制剂 T细胞活化抑制剂 T-B细胞协同抑制剂 机制:抑制协同刺激信号直接作用与APC细胞与T细胞之间抑制自身抗体致病效应。 药物:anti-CD40L单抗、 anti-B7单抗、CTLA-4-Ig(abatacept) Abatacept抑制CD80-CD86结合抑制T细胞活化 Abatacept抑制CD80-CD86结合抑制T细胞活化: Abatacept+MMF或Abatacept+CTX:治疗LN?,B细胞活化抑制剂: Rituximab(利妥昔单抗): anti-CD20单抗。FDA治疗肿瘤或RA,治疗膜性肾病、LN的研究。(主要作用点:足细胞表达的M-type phospholipase A2 receptor,PLA2R,特发性膜性肾病的特异性抗原) anti-CD22等单抗 B细胞耐受抗原,等,8.静脉注射用丙种球蛋白(IVIG) IVIG通过阻断Fc受体抑制免疫激活过程,抑制B细胞合成致病性抗体,也通过抑制T细胞活化和细胞因子释放等发挥免疫调节和抗炎效应。 成功用于系统性血管炎和狼疮肾炎的治疗,9.其它药物: 免疫调节剂:左旋咪唑、黄芪 抗凝剂:潘生丁、肝素、尿激酶 降脂药:他汀类、鱼油、多烯康 ACEI:抑制NF-kB,降低系膜炎症减少肾硬化延缓激肽分解增加纤溶酶原,促进细胞基质分解降低蛋白尿,七、预 后,易复发 多数预后好, MCNS:预后最好 部分病理类型可以发生转化、疾病慢性进展!,思考题:,男孩,4岁半,因浮肿10天腹

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