心房颤动抗心律失常药物的选择课件

心房颤动抗心律失常药物的选择,复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所 朱文青,电重构与心房颤动 （一）内向整流K+电流（Iki） ： 心房肌细胞的静息电位主要由内向整流K+电流形成。 现有的证据表明：房颤患者的Iki电流密度是增加的1-3。 1、Van Wagoner DR,et al.Outward K+ current densities and Kv1.5 expression are reduced in chronic human atrial fibrillation. Circ Res 80:772-781,1997. 2、Bosch RF,et al .Ionic mechanisms of electrical remodeling in human atrial fibrillation.Cardiovasc Res 44:121-131,1999. 3、Dobrev D,et al .Human inward rectifier potassium channels in chronic and postoperative atrial fibrillation.Cardiovasc Res 54:397-404,2002.,2、Ikach： 心房肌细胞的乙酰胆碱K+电流，对心房肌细胞和窦房结细胞的静息电位和兴奋性也有很强的调节作用。 最新的研究表明，慢性房颤时Ikach减少1。 1、Dobrev D,et al .Human inward rectifier potassium channels in chronic and postoperative atrial fibrillation.Cardiovasc Res 54:397-404,2002.,（二）外向K+电流（Ikur） ： 1、超速延迟整流K+电流包括两种成分： 其一是Ikur，是主要成分； 其二是其他延迟整流钾电流。 早期研究表明，房颤对Ikur有明显影响1。 1、Van Wagoner DR,et al.Outward K+ current densities and Kv1.5 expression are reduced in chronic human atrial fibrillation. Circ Res 80:772-781,1997.,2、Ito： 瞬时外向钾电流是人类心房和心室肌细胞动作电位的快速复极早期（1相）的主要电流。 最早的报告显示，Ito的电流密度明显降低（60%）。其他几项研究也有相同的结果，房颤时Ito明显降低1、2。通过对快速起搏犬模型的实验研究证实，Ito表达减少3。 1、Bosch RF,et al .Ionic mechanisms of electrical remodeling in human atrial fibrillation.Cardiovasc Res 44:121-131,1999. 2、Brandt MC,et al .The ultrarapid and the transient outward K+ current in human atrial fibrillation.Their possible role in postoperative atrial fibrillation. J Mol Cell Cardiol 32:1885-1896,2000. 3、Yue L,et al .Ionic remodeling underlying action potential changes in a canine model of atrial fibrillation.Circ Res 81:512-525,1997.,3、Ikr和Iks： 延迟整流钾通道存在于人的心房肌细胞，而且在心房复极过程中具有重要作用1。 目前对于房颤对Ikr和Iks的影响尚不明确。 值得注意的是，至少认为Iks阻滞剂的疗效在房颤和房扑早期更为明显，对持续性房颤和房扑的疗效较差2。 1、Wang Z,et al .Delayed rectifier outward current and repolarization in human atrial myocytes.Circ Res 73:276-285,1993. 2、Norgaard BL,et al.Efficacy and safety of intravenouslu administered dofetilide in acute termination of atrial fibrillation and flutter: A multicenter, randomized,double-blind,placebo-controlled trial. Danish Dofetilide in Atrial Fibrillation and Flutter Study Group.Am Heart J 137:1062-1069,1999.,（二）内向电流： 1、Ica : Ica是在细胞膜除极时被激动，并形成心房动作电位的平台期。 有证据提示，心房肌有效不应期和动作电位时程缩短的同时有Ica 密度降低1。快速心房起搏犬模型说明， Ica 减小使动作电位平台期消失2。 1、Boutjdir M,et al .Inhomogeneity of cellular refractoriness in human atrium:Factor of arrhythmia?Pacing Clin Electrophysiol 9:1095-1000,1986. 2、Bosch RF,et al .Ionic mechanisms of electrical remodeling in human atrial fibrillation.Cardiovasc Res 44:121-131,1999.,2、Ina： Ina是动作电位上升支的主要离子流。 尽管Ina非常重要，但是很少有关于房颤时Ina的研究报告。 一项关于持续性房颤的研究中，Bosch和同事报告慢性房颤患者的心肌细胞上Ina密度没有明显降低1。 心房快速起搏犬模型，随着心房快速起搏的时间延长其Ina密度呈明显的进行性降低2。 1、Bosch RF,et al .Ionic mechanisms of electrical remodeling in human atrial fibrillation.Cardiovasc Res 44:121-131,1999. 2、Gaspo R,et al.Tachycardia-induced changes in Na+ current in a chronic dog model of atrial fibrillation.Circ Res 81:1045-1052,1997.,心房颤动是一种复杂的多因素疾病。其病因在不同的患者亚群体中不同。但电重构是常见的，其可能是房颤持续的重要因素。实验研究的结果表明，电生理改变是可逆的。,用于AF/AFL的抗心律失常药物,房颤复律及维持窦律的药物主要是离子通道阻滞剂，按其作用的特点分为三类：,IA类：奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺。 IC类：氟卡尼、普罗帕酮、莫雷西嗪。 III类：多非利特、索他洛尔、伊布利特、可达龙、决奈达龙。,I类抗心律失常药物的药效学 钠通道阻滞后的恢复速度 K通道 受体 IA类 丙吡胺 中 ItoIKrIK（ATP）抑制胆碱能受体 奎尼丁 中 ItoIKr 抑制肾上腺素能 受体和胆碱能受体 普鲁卡因胺 中 IC类 氟卡尼 慢 IKrIKur 普罗帕酮 慢 IKrIKur 抑制肾上腺素能 受体,药代动力学特征,*浓度依赖，+浓度依赖性结合，IR迅速释放型，SR控释型，RM快速代谢，PM代谢不良,1.奎尼丁 1853年Pasteur从金鸡纳树皮中分离得到。 1912年奎尼丁用于心律失常的治疗。,用法： 应用奎尼丁转复房颤或房扑，首先给0.1g口服，观察2小时若无不良反应，可以两种方式进行复律： 0.2g，q8h3d； 首 日 0.2g，q2h5次； 次 日 0.3g，q2h5次； 第三日 0.4g，q2h5次。,Efficacy and proarrhythmic hazards of pharmacologic cardioversion of atrial fibrillation:prospective comparison of sotalol versus quinidine. 目的：比较sotalol和quinidine在房颤复律和预防再发中的有效性和安全性。 方法：50个持续性房颤患者随机分为sotalol和quinidine组，随访6个月。,结果： 终止房颤：sotalol ： 20% ，quinidine： 60% （p=0.009） 药物无效直流电复律成功率：sotalol：88% quinidine：68%（p=0.17） 预防房颤再发：两组无明显差异 因副作用停药：quinidine更多（3个患者Tdp，1个患者VT） 结论：终止房颤quinidine较sotalol更有效，但副作用更多. Hohnloser SH et al,J Am Coll Cardiol,1995.,注意事项： 每次给药前测血压和Q-T间期，一旦复律成功，以有效单剂量作为维持量，每6-8h给药一次。 复律前纠正心衰、低血钾、低血镁，不得存在Q-T间期延长。 奎尼丁晕厥或诱发Tdp多发生于服药的最初3d内，因此复律宜在医院进行。,注意事项： 出现了下列情况应立即停药： 心率25%； T波幅度降低，出现双峰； Tdp。 对奎尼丁晕厥的治疗除立即停药外，可给予镁盐、异丙肾上腺素或临时起搏器治疗。,2.双异丙吡胺p.o. 200mg q.4.h. q.6.h. （1999） 前瞻队列研究成功率： 阵发房颤终点 4小时 56 8小时 76 12小时 84 24小时 92,Kishikawa T et al: Int J Cardiol 1999;68:5762,3.普鲁卡因胺 i.v. （9系列，19802000） 1000mg i.v. gtt 30min（33mg/min）以上， 继而 2mg/min i.v. gtt 转复成功率： 阵发房颤（回顾性） 75 阵发房颤（前瞻队列）4366 阵发房颤（前瞻随机）65（31min）,Slavik RS et al,4.氟卡尼p.o. （7系列，19882000） 300mg或200mg即服，继而每1小时100mg至转复或 日总量达400mg 也用2mg/kg（最多150mg） i.v. gtt ，15分钟滴完 转复成功率： 阵发房颤（回顾性） 59 阵发房颤（前瞻不随机）50（104min） 阵发房颤（前瞻随机）5995（158234min）,Slavik RS et al,5.普罗帕酮p.o. （18系列，19891999） 单剂450mg，600mg或750mg 150mg q.4.h.48h 300mg q.8.h.48h 450mg/d4w 转复成功率： 阵发房颤（回顾性） 60 阵发房颤（前瞻不随机）65（26h） 阵发房颤（前瞻随机）3787（16367min） 持续房颤（前瞻不随机）65,Slavik RS et al,6.莫雷西嗪(Ic类药) 剂量150mg，q8h，如需要，2-3d后可增量50mg，但不宜超过250mg，q8h。 吩噻嗪衍生物。 属于Vaughan-Williams class I 类抗心律失常药物，过去曾被归为IA，IB或IC类，但是现在一般认为其属于IC类。 20世纪60年代诞生以来，在很多病人中耐受性很好。过去有大量的临床研究描述了它在控制室性早搏、非持续性室速，持续性室速中的有效性。 然而，对于其控制室上性心律失常的经验相当有限。,Geller JC等的一篇回顾性研究： 入组：85人 随访：212m 6个月：68%维持窦律 12个月：59%维持窦律 整个随访过程中未出现死亡或需要停药的副作用 Geller JC,et al ,Am J Cardiol,2001, 87(2):172-177,CAST-I研究中莫雷西嗪是干预药物之一，而CAST-II研究中moricizine更是唯一的药物。 CAST-II提前终止：跟安慰剂相比，moricizine的短期（心梗后90天及治疗的开始15天）死亡率明显增高（p0.001），尽管在长期随访中（4年）中，它对终点的影响与安慰剂没有差异。 因此，如果这部分病人被除外，moricizine或许可以安全的用于房颤病人的治疗，当然这仍需要大量的临床试验的证实。,总结： 虽然Ia/Ic类抗心律失常药物在预防房颤发作方面与其他药物如胺碘酮相比，其效果和耐受性略逊，但是它们仍是治疗房性快速心律失常的有效药物。 尽管这些药物有产生不可耐受的副反应及致室性心律失常的危险性，不能因此就彻底否定这些药物的抗心律失常疗效，只要选择合适的治疗群体，用药后严密的监测患者的心电图改变及生命体征，大部分严重的副反应是可以避免的，这些药物在房颤长期治疗中应当占据重要的地位。,7.索他洛尔 基础和临床电生理学：sotalol是一种d型sotalol和l型sotalol的外消旋混合物。d型对应体为一种纯化的III类药，l型则兼有III类药和受体阻滞剂作用。 阻滞IKr，呈逆使用依赖，即在较慢的心率下延长动作电位时程，且在心率较快时效应降低。 降低窦房结节律，延长PR间期，AH间期，房室结不应期，QT间期，但不改变HV间期或QRS波群时间。,索他洛尔p.o. （6系列19902000） 80120mg b.i.d.48h 最大用到960mg/d 转复成功率： 阵发房颤（前瞻随机） 52（10.2h） 持续房颤（前瞻随机）820（3.6d）,Slavik RS et al,总结： Sotalol在房颤病人维持窦律的效能方面令人失望。 在一项研究中，50%病人在4.6个月后复发。1 另一项随机安慰剂对照试验中，每日两次给予120mg或160mg的Sotalol，在防止房颤复发上比安慰剂更有效；但每日两次给予80mg Sotalol，效果接近安慰剂。2 还有一项对Sotalol、Propafenone和Amiodarone的大型随机对照试验，显示Amiodarone在维持窦性节律上优于Sotalol和Propafenone。3,1、Gallik DM, et al ,Am Heart J 134:155-160,1997. 2、Benditt DG, et al,Am J Cardiol 84:270-277,1999. 3、Roy D,et al,N Engl J Med 342:913-920,2000.,8、Amiodarone胺碘酮（III类药物） 基础和临床电生理学：Amiodarone具有所有4类AAD的电生理特征。在短期和长期给药后引起心肌电生理改变不同。 急性期：抑制INa、ICa，作用强度呈使用依赖性和电压依赖性。 长期：对K+电流的阻滞作用比对INa、ICa的作用强。除了抑制电压门控K+电流IK、IKl和Ito及IKs，对配体门控通道如Na+依赖性K+通道和乙酰胆碱依赖性K+通道也有抑制作用。,胺碘酮i.v.（32系列，19832000） 3mg7mg/kg 弹丸式i.v. 900mg3000mg/d i.v.gtt，1500mg/d为大剂量 转复成功率： 房颤（回顾性）4786（27min） 阵发房颤（前瞻不随机）5586（0.522h） 阵发房颤（前瞻随机）68100（328571min） 阵发房颤（前瞻不随机）25%66%(20330min) 持续房颤（前瞻随机）4448.5,胺碘酮p.o. 传统用法 0.2g q.i.d. 1天，然后0.2g t.i.d. 23周， 一旦转复改为0.2g q.d. 维持 观察心率，心电图QT间期 转复成功率70（加维拉帕米40mg b.i.d. 可增加效果）,Slavik RS et al,胺碘酮p.o. 16系列（19792000） 单剂30mg/kg口服（约1800mg），1600mg/d为大剂量 800mg t.i.d. 1d，b.i.d.1d，400mg b.i.d.1d，然后 400mg q.d. 20mg/kg i.v.gtt 1日后200mg q.8.h.7d 口服 然后200mg b.i.d3w口服 转复成功率： 阵发房颤（前瞻不随机） 64 阵发房颤（前瞻随机）6387（6.97.9h） 持续房颤（回顾性）3147 持续房颤（前瞻不随机）1886（平均4d）,Slavik RS et al,CTAF:The Canadian Trial of Atrial Fibrillation 目的：预防房颤再发Amiodarone是否比Sotalol或Propafenone更有效。 方法：开放、多中心、前瞻性随机研究 6个月内至少有过1次房颤发作的患者随机分至Amiodarone组和Sotalol或Propafenone组。 主要终点:第一次房颤再发的时间长短。 Roy D,et al.N Engl J Med,2000.,CTAF:The Canadian Trial of Atrial Fibrillation 结果：Amiodarone：201人；Sotalol：101人；Propafenone：101人。 随访16个月Amiodarone组71人（35%），Sotalol或Propafenone组127人（63%）再发房颤，p0.001. 结论：预防房颤再发Aamiodarone较Sotalol或Propafenone更有效。 Roy D,et al.N Engl J Med,2000.,Low dose amiodarone and sotalol in the treatment of recurrent ,symptomatic atrial fibrillation:A comparative,placebo controlled study. 目的：评估和比较Amiodarone和Sotalol对再发的症状性房颤的疗效和安全性。 方法：前瞻、随机、单盲、安慰剂对照研究。 症状性房颤患者随机分为Amiodarone、Sotalol、安慰剂组。 Kochiadakis GE,et al.Heart.2000.,结果： Amiodarone：65人，Sotalol：61人，安慰剂：60人 Amiodarone组: 31人6个月房颤再发，15人出现副作用。Sotalol组: 47人8个月房颤再发，3人出现副反应。 安慰剂组: 53人4个月房颤再发。(p 0.001 for amiodarone and sotalol v placebo;p 0.001 for amiodarone v sotalol). 结论：Amiodarone和Sotalol均可用于症状性房颤患者维持窦律，Amiodarone效果更佳但副作用亦更大。 Kochiadakis GE,et al.Heart.2000.,An AFFIRM Substudy of the First Antiarrhythmic Drug: 目的：评估抗心律失常药治疗房颤的有效性。 方法：AFFIRM研究中复律组的患者随机分至各个不同的初始药物治疗组：1）amiodarone；2）sotalol；3）I类AAD。主要终点：存活的窦律患者，未经电复律并且在1年后仍在服用最初的药物的比例。 结果： 第一年：amiodarone组：62%；I类AAD组：23%。（p0.001） amiodarone组：60%； sotalol组：38%。（ p=0.002） sotalol组：34%；I类AAD组：23%。 （ p=0.488 ） 结论：未经电复律在一年内维持窦律的效果，Amiodarone比I类AAD更优. J Am Coll Cardiol 42：20-29，2003,目前存在的主要问题： 心外副作用： 甲状腺功能异常（5%） 肺间质纤维化（1-4%）最为严重，可影响肺功能，甚至致死，但停药后也可自行消散。 日光敏感性皮炎 可逆性的角膜色素沉着 胃肠道反应、恶心、排便习惯改变、肝功能异常、头痛、震颤、共济失调等。,Slavik RS et al,总结： 现有证据表明Amiodarone用于房颤窦律的维持治疗，疗效优于I类AAD及sotalol等， 但是其副反应亦更多，对于其他AAD无效的房颤及伴有心衰、心肌缺血等情况的患者可选择Amiodarone但是长期应用仍需谨慎。,Amiodarone,双刃剑,9.决奈达龙（Dronedarone）： 由于Amiodarone的多种心外副反应均与其含碘有关，于是 Dronedarone应运而生。但是Dronedarone是否可以代替 amiodarone呢？,EURIDIS & ADONIS: 目的：评估Dronedarone对房颤的治疗效果。 方法：多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究, EURIDIS(European) ADONIS（US Canada, Australia ,South Africa ,Argentina） 房颤患者随机分至Dronedarone组和安慰剂组。 主要终点：首次房颤或房扑再发的时间。 Singh BN,et al .N Engl J Med,2007.,EURIDIS & ADONIS: 结果：EURIDIS：平均再发时间：安慰剂组41d，Dronedarone组96d（p=0.01） 再发时的平均心室率：安慰剂组117.529.1bpm，Dronedarone组102.324.7bpm（p0.001） ADONIS：平均再发时间：安慰剂组59d，Dronedarone组158d（p=0.002） 再发时的平均心室率：安慰剂组116.631.9bpm，Dronedarone组104.627.1bpm（p0.001） 结论：Dronedarone较之安慰剂能够更有效维持窦律并减慢再发时的心室率. Singh BN,et al .N Engl J Med,2007.,ANDROMEDA 目的：验证Dronedarone是否能够降低心衰的住院率及心律失常所致的死亡率。 方法：多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。 将因症状性心衰及严重左室收缩功能不全住院的患者随机分至Dronedarone组和安慰剂组。 主要终点：任何原因导致的死亡或因心衰住院。 Kober L,et al,N Engl J Med 2008.,ANDROMEDA 结果：提前终止。 平均随访2月：死亡：25（8.1%）Dronedarone组 12（3.8%）安慰剂组，危险比值2.13，95%可信区间1.07-4.25，p=0.03.主要终点在两组之间无差异。肌酐升高在Dronedarone组更常见。 结论：严重心衰和左室收缩功能减退的患者，应用Dronedarone会增加因心衰恶化导致的早期死亡. Kober L,et al,N Engl J Med 2008.,ATHENA 目的：评估决奈达龙对房颤的治疗效果。 方法：多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究。 房颤患者随机分至Dronedarone组和安慰剂组。 主要终点：心血管事件或死亡的首次住院。 结果：主要终点：Dronedarone组734人（31.9%），安慰剂组917人（39.4%），危险比值0.76（95%可信区间0.69-0.84，p0.0001） 结论：Dronedarone减少了房颤患者因为心血管事件或死亡的住院率。 Hohnloser SH,et al .N Engl J Med,2009.,ATHENA 研究 决奈达隆对卒中和其他心血管结局的影响,房颤研究终点: 从既往替代指标到新的终点研究,ECG 事件 (替代指标),症状,主要 心血管事件,治疗花费,既往 AF 研究,ATHENA,37个国家的551个研究中心,阿根廷、澳大利亚、奥地利、比利时、加拿大、智利、中国、捷克共和国、芬兰、德国、希腊、香港、匈牙利、印度、以色列、意大利、韩国、马来西亚、墨西哥、摩洛哥、荷兰、新西兰、挪威、菲律宾、波兰、葡萄牙、俄罗斯联帮、新加坡、南非、西班牙、瑞典、台湾、泰国、突尼斯、土耳其、英国、美国,参与的研究中心,ATHENA试验的设计,前瞻性双盲试验，在伴或不伴其他风险因素的房扑/房颤患者* ，评估决奈达隆预防因心血管疾病住院或任何原因死亡的疗效,决奈达隆 400 mg BID （n=2301）,安慰剂 （n=2327）,12 30 个月,伴其他风险因素的房扑/房颤患者*,双盲,* 年龄75岁或75岁，伴高血压、糖尿病、曾患卒中/TIA，LAD 50 mm或LVEF 0.40,R,随机分组的患者 n=4628,决奈达隆 n=2301,安慰剂 n=2327,完成研究的患者 n=2301 未接受治疗的患者 n=10 失访的患者 n=0,完成研究的患者 n=2325 未接受治疗的患者 n=14 失访的患者 n=2,研究流程图,基线特征,基线用药,首次因心血管疾病住院或死亡（主要终点）,平均随访21 5个月,安慰剂,决奈达隆,累积发生率%,月数,任何原因死亡,平均随访21 5个月,安慰剂,决奈达隆,累积发生率%,月数,安慰剂,决奈达隆,因心血管疾病死亡,平均随访21 5个月,安慰剂,决奈达隆,累积发生率%,月数,安慰剂,决奈达隆,首次因心血管疾病住院,平均随访21 5个月,安慰剂,决奈达隆,累积发生率%,月数,安慰剂,决奈达隆,卒中,平均随访21 5个月,安慰剂,决奈达隆,累积发生率%,月数,安慰剂,决奈达隆,决奈达隆对卒中和其他心血管事件的影响,不良事件,结论,决奈达隆可以降低因心血管疾病住院或死亡的发生率 （25%）（主要终点） 决奈达隆组的所有原因致死的发生率显示出更低的趋势 （16%） 决奈达隆降低心血管死亡率 （29%），包括心律失常致死明显减少（45%） 这些结果是在安全性相当好的情况下得到的，包括致心律失常和器官毒性的风险都很低,结论,在中危到高危卒中的房颤患者中，决奈达隆可降低卒中风险达34% 这个降低的数字是在患者已经接受适当的抗栓治疗的基础上取得的 在伴有各种风险因素的更高危患者结果同样取得一致的结果 之前尚未有抗心律失常治疗显示出可以减少卒中的发生,总结： ATHENA和ANDROMEDA的结果截然相反的原因可能是由于两个研究的入组患者不同： ANDROMEDA:进展性心衰或新近因为心衰失代偿入院的患者。 ATHENA：除外了血流动力学不稳定和严重的心衰（NYHA IV）。 在严重的心衰及左室功能障碍患者应避免应用决奈达龙。,10.依布利特（Ibutilide 新类药物，钾通道阻滞剂） 明显延长APD及ERP,具有III类药特点。 由于不阻滞ICa、INa、受体，仍归于单纯型III类药。 对多种离子通道具有作用，故而，与右旋索他洛尔、多非利特等选择性阻滞IKr的单纯型III类药不同。,依布利特i.v. （