小儿激素抵抗型肾病综合征诊断治疗中的一些问题课件

小儿激素抵抗型肾病综合征 诊断治疗中的一些问题,北京大学第一医院儿科 杨霁云,皮质激素用于小儿原发NS已约半世纪，多数敏感 激素抵抗（SR)提上日程： 治疗中之难点 改善预后的关键： 缓慢进展至慢性肾功不全（敏感者3%，而 SR 10年时可达50%） 84例：5年时肾存活76% 10年时60% 11.5年时50%替代治疗（Niaudet),SR的定义,足量激素一定疗程NS未缓解（一般48周） ISKDC : 60mg/m2/d分次4周 40mg/m2/间断用药4周 Clark、Barratt : 60mg/m2/d4周 Niaudet : 每日用药46周 甲强冲击三次 我国 ：1.52.0mg/kg/d 8周,SR之重要性,NS持续，病生理改变持久，肾外合并症多 药物应用久，毒副作用增加治疗之困难 持久蛋白尿致肾小管间质损伤，慢性持续肾脏病变进展（独立致病因子）： 肾小管上皮细胞重吸收过多，溶酶体破裂，释出溶酶体酶 重吸收与蛋白结合的非蛋白致病因子：铁（产生游离羟基）、脂（产生化学趋化物质） 重吸收致炎症或致纤维化因子：补体，IGF-1 活化上皮细胞产生细胞因子、生长因子、化学趋化因子 局部蛋白代谢增高，产氨多 与TH蛋白形成管型阻塞小管,TUBULAR LUMEN,INTERSTITIUM,Interstitial Fibrosis,Glomerular Damage,PLASMA PROTEINS Albumin Transferrin Lipoproteins Complement,TUBULAR EPITHELIUM,MACROPHAGES,FIBROBLASTS,CHEMOTTRACTANTS,CYTOKINES,EXTRACELLULAR MATRIX PROTEINS,Cell Activation,Lysosomal Rupture cytotoxicity,蛋白尿引起的肾小管间质损伤,引致SR的几种情况,原发NS的病理基础 病理 病人数 激素效应(%) MCNS 363 93.1 FGO 8 75.0 FSGS 37 29.7 DMH 9 55.6 增生硬化 12 25.0 MPGN 29 6.9 MN 6 0 其它 7 43.0 合计 471 78.1,SR治疗原则,去除病因 肾活检明确病理改变 激素逐步改为隔日顿服 加用或换用免疫抑制剂 对可致缓慢进展的因素进行处理 （如蛋白尿、高血压、高血脂等）,甲基泼尼松龙冲击（PMT),除原适应症外在SR中用于： 口服泼尼松46周后PMT,以尽快NS缓解 作为某些病理类型（FSGS)的序贯治疗的一部分，如： Week PMT Prednisone 12 30mg/kg 3/wk - 310 30mg/kg 1/wk 2mg/kg QOD 1118 30mg/kg per 2 wk taper 1950 30mg/kg per 4 wk slow taper 5182 30mg/kg per 8 wk slow taper,PMT同时加用免疫抑制剂之指征 （环磷酰胺2.02.5mg/kg或苯丁酸氮芥0.180.22mg/kg),经PMT 2周6次尿蛋白无显著改变 经PMT虽完全或部分效应，但又反复 尿蛋白/尿肌酐（mg/mg) 10周时 2 结果：32例随访6年： 66%缓解 5% ESRD(对照40%） （Pediatr Nephrology 4th 1999),PMT副作用，同一般口服激素者， 此外：,恶心、呕吐、情绪变化 血压升高（10%20%），心律紊乱 感染 暂时性高凝 白内障,环磷酰胺,效果报告不一 Tarshish: 60例 Pred 40mg/m2 QOD 28%缓解 Pred 40mg/m2 QOD 加CTX 2.5mg/kg/d3 mo 25%缓解 Ponticell: 62例 Mendoza 方案 28例（45%) 缓解 11例（11%）部分缓解,环磷酰胺,下列情况效较好： 激素部分抵抗者， 初敏感后转抵抗者， 初检为微小病变者,环磷酰胺毒副作用,骨髓抑制 胃肠症状、肝功损伤 脱发、感染、出血性膀胱炎 远期：肿瘤、肺纤维化、卵巢纤维化 精子减少或无精（阈值250mg/kg ),环孢素A,法国小儿肾脏病学会：65例（SRNS) CsA 150200mg/m2 +Pred 30mg/m21mo Pred 30mg/m2 QOD 5mo 完全缓解27例（42%），部分缓解4例（6%） 缓解多发生于 2 mo内 复发8例，再次用激素有效 无效应者34例（52%）， 其中13例后进入RF(20%),CsA应用中的问题,停药后复发：适度延长疗程 肾毒性： 初期：血液动力学改变致可逆性氮质血症 长期：间质及小管损伤，不可逆肾功减退（尤在用药前 已有血肌肝增高、硬化、剂量5.5mg/kg/d者） Habib等 42例重复活检： 18例无变化，15例灶性病变，9例广泛间质纤维化和小管 萎缩，而同时临床肾功检查尚无变化。 （监测：药物血浓度、尿酶、尿生化、必要时肾穿）,CsA应用中的问题,其它： 血压高、血钾高多见 龈增生、低镁、肝功损伤、感觉异常、 震颤等,霉酚酸酯（MMF)(骁悉）,水解产物MPA抑制鸟嘌呤核苷酸合成，从而阻断DNA、RNA合成，抑制细胞生长 鸟嘌呤核苷酸合成两途径 1 经典合成途径：从头合成途径（de novo pathway) 本药抑制次黄嘌呤脱氢酶（IMPDH) 2 补救途径（ Salvage pathway) T.B细胞高度依赖经典途径 其它细胞则可两个途径合成 故MMF选择性影响淋巴细胞且副作用少,霉酚酸酯,器官移植 自身免疫性疾病，系统性血管炎 肾小球疾病 1520mg/kg.d （最大1.01.5g/d ) 36月 副作用：胃肠反应、胰腺炎、出血性胃肠炎、 肝酶高、白细胞减少 感染（尤其带状疱疹） 其它：皮疹、肌痛、乏力、光敏、口炎、 手足抽搐、高血钾、血尿酸增高、 肺纤维化等,其它免疫抑制剂,他克莫司（tacrolimus): 肝移植 25例：完全缓解10 （40%） 部分缓解2 但停药复发（26%） 副作用：胃肠反应、高血压、震颤、 头痛、知觉异常、血白细胞增多、 高血糖、高血钙、低磷、感染 FK 506 硫唑嘌呤 长春新碱 雷公藤,血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂及AII受体拮抗剂,效果：降低血压，影响小球血液动力学， 减轻蛋白尿， 影响局部细胞增生及基质积聚 改善肾小球滤过膜的孔径选择性 1991 Milliner: SR NS病儿 尿蛋白下降50% 2000 Delucchi: 依那普利及泼尼松QOD, 13例患儿水肿消、80%尿蛋白减少（5.4g/m2/d至1.1) 球蛋白下降尤甚,ACEI应用注意事项,肾功能减退时是否应用：平衡利弊 2001 意大利：雷米普利治61例（GFR1030）者，仍可使GFR下降减少 22%，发展至ESRD危险减少33% （当GFR50时能最大保护） 肾动脉狭窄（双）或孤立肾+肾动脉狭窄，高血钾不