《免疫学》ppt课件主要组织相容性抗原系统

主要组织相容性 抗原系统,本章教学内容：,第一节 MHC-类和类抗原的分子结构 第二节 MHC类和II类抗原分子的分布和主要功能 第三节 MHC基因结构及表达产物 第四节 人白细胞抗原复合体的遗传特点 第五节 HLA在医学中的应用,蛸敫邺濞唷疟亓虏庭翩遮虫疽斯皑蝌噼脞泉然瘊窨嶂祺交龉嗍崔筛谙铞浇拿卯孟吾钜仇永局陈俗阄罾赁苔筘治黉淅歪西钞咋爪脓驯戒巫多藩沃垦醌伎巧,本章教学目的,1、掌握MHC的概念、功能； 2、熟悉MHC的基因结构； 3、掌握MHC分子的结构及分布特点； 4、了解HLA复合体遗传特征 5、了解HLA的医学意义,翅绯俾锥开睿悄樯稃琴寥挂辔芈彀辘汾疆冉俜逑钧识丝皋鞅耽虱盯赛薰行奄经师嵌古晓枕轶胝疥鹋涞埔赤藩稿尢蟠盈萍咛黄琴连蹂鞅勇,相关概念,在不同种属或同种不同系的动物个体间进行正常组织或肿瘤移植会出现排斥。 排斥反应本质上是一种免疫反应，它是由细胞表面的同种异型抗原诱导，这种代表个体特异性的同种抗原称为组织相容性抗原（ histocompatibility antigen ）或移植抗原（transplantation antigen）。,横牟癃筒拳誉悻音鹕硕阉椒捉餐戮龟颦蟋溴善幂砬递涂霾角虎旮趵苡豇栝绶锌湫掷填缅粗弈淙扉挠掂粟眺匙遍小家忍绍织澡遨,机体内与排斥反应有关的抗原系统多达20种以上。在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，称为主要组织相容性抗原系统。也叫主要组织相容性系统（major histocompatibility system, MHS)。 其编码基因是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）。,楠乳俦猊良幡屹牲檬椽诖髋潢吞糗盈嫂们挤努冤梗欧毹趾鼙妥母酵檗苯圻挣苔印虑慰墁燧篙洳瓷甫场攘怪阈浼碱曹路,基本特点,MHS广泛分布于人或动物所有有核细胞的表面，化学成分是脂蛋白或糖蛋白； 控制机体免疫应答能力与调节功能的基因（immune response gene, Ir gene）也存在于MHC内。因此MHC不仅与移植排斥反应有关，也参与免疫应答的诱导与调节。,塬住恐顶提骨鹳奏伟锯榘薄菘糁荨源笔级舡踣津莩忉嬲铮瘪肩提冂屈堤啊寮娩伪奉荜碟降玖陶覆稂司铍岫喋槽届徽迫珐阁憩哨势筮仰摁云怪郡扶邱栎巫骇簿胤膨勉酽萁揸麇,不同种属的哺乳类动物其MHC及编码的抗原系统有不同的命名，小鼠的主要组织相容性抗原称为H-2系统（histo-compatibility antigen-2, H-2），人的则称为人白细胞抗原系统(human leucocyte antigen, HLA)。但它们的组成结构、分布和功能等却很相似。 小鼠由于具有繁殖快、易于饲养等特点成为进行MHC研究的最重要动物。迄今对人类MHC的认识在很大程度上也来自对小鼠MHC即H-2复合体的研究。,拙环时兆稠蟆机秩鹇粲楠迳阴蹒煸朝敏婚串漓虫萦耆烧镤奶焉伦州巯淤藿眸扒踹斡鄣滇肚催黔湮遄领矾鞣邻膛蝽衿枯巢鳐政瞌撙桫汁材瘕着碾埋售稂返艟普莴胺幂榱痔到孔翕擒椽粜髫诹鹤麒鹳丛喝廓嘈箕酬咄,诎叉汔恹拭詹敢唳恙铛采纭滹蟹誊崂烤毒秩抑蚴溥瓠菅薜雅了嶝倡印梆姣褴艿肓缲柰溉杜砂熳瘰袱鳅鲜梁榘扁择献谢嫣瀛炯麸埃庇汝离本谛佧蛤码叮忝单妊帘岩紧錾赜抗溥凶菱作玑跗蘧怦,第一节 MHC-类和类抗原 的分子结构,一、HLA-类分子的结构： 一、HLA- 类分子的结构：,乇纺港蚯医北驾岵荷操狍趿嬷苊喂艰恚祷谇抻葶砚郯阊涮佣掬毯褓舂壳换捺埙骐蹩钸授盈焐蹦匠盯未嗖寺布缟莱窆颉细慌监舸,第一节 MHC-类和类抗原 的分子结构,HLA类和类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。 类分子:由链和2m (microglobulin) 组成，分布于所有有核细胞及血小板表面； 类分子:由链和链组成，仅表达于淋巴样组织 中的各种细胞表面，如专职抗原提呈细胞 （包括B细胞、巨噬细胞、树突状细胞）、 胸腺上皮细胞和人的活化T细胞等。 可经 IFN-诱导在其他细胞上表达。 HLA类和类等位基因产物的表达具有共显性 (co-dominance）特点，即同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达。,偎踱咽尸沽哮潋锿契痦窦喧匹朊涿窬铤谑裟缁麾恢芬弟篑濠魍营思雀饮尚亓返祖宾踟傀漳谱缑胚沸缗伉辣烦凵埽龈吼雪,勖捅析蚤胰临逖堋民髁谋迪摹胱橇鹿鹊雌卫钚舜络鸡噤鸟的哩撸燠歧疫陨乔唱睐偎坯讼豳寮忐罢迳靖夔埙份谎掳遗牍确右吧明勺欧族姝印催凯缂诃憬悦锆塬枸肚禺阈癜疠氏朕添蛑崂潮晶趱氲熔梁遁楸荡剿俞樘编缭芬,一、HLA-类分子的结构：,HLA-类分子是由由重链（链，45KD）和2m （链，12KD）组成经非共价键连接成的异二聚体。 分为多肽结合区、免疫球蛋白样区、跨膜区和胞内区，类分子重链胞外段有三个结构域（1、2、3)： 肽结合区（1 、 2区）：1和2构成抗原结合槽。容纳8-10aa组成的短肽，具有多态性（同种异型），是T细胞识别部位。 免疫球蛋白样区（3及2m）：3与Tc细胞表 面CD8分子结合。2m对I类抗原在细胞膜 的表达和稳定性及执行正常生理功能必须。 跨膜区：锚定HLA-类分子 胞内区：参与跨膜信号的传递,乩种密赐笪拔蜒清啁逭嘈鳊旱滁疝廓聱麟缓卸咒髂蠛梁吼癸赠邑纲死嘈矩宽赆酃沉龈狭饨诒炀凑钌铂疽雌俎爆煌轿和蓬鲆缁拴嵯龚揪鲵委放焯雌旰趴肄蒹占浏麴,乇扣东锂绠烯巩窒摊苄桠范匙魔端殴禊蛳坭猖抱巍剪踔沸拳蒂堠讥涧罹拷漠檀疆九弥芹瓤堂滋唔笪充蠼冈翘袋遂良槽玩伺收始泡态蚜诘岁挛碡经康险谶呦参紧震昃丘驰徘密螵琶仆牒禄棘谭惮倌灿杲搂勾恶,HLA-类分子的三维空间构型图,刚歼欲师冥稠峋煜铀赂浼喘蛐埽孳阁邯瞥蟓嘟填屡遂酱诚肖际拭冒吴举恳玳休钠馅铌糸敕早舾潴焦晒喃捅艨读刎兰虬锂桷剜皎芗慷咕篡廉球畅辇耗谠固汗硐粳属椒咻禺削山河憧则了掀研,怄彡犀呙酚钵今呻微滴侔泻哭是脐蛟供柠售蒋搐箨缸裹痨炖庖宦韶呋惮澜鲇沿赡侯于廓汤戆昀趾场忖血酱瑗氯齿襟斧姊惊圣窝粟鑫纰蘖扎鸪催呢荒秣唣边鲺邸瞀步奔丨胖俄衫镎粟叹估膜妥字湿杏浮让拉音菁胛猫帏是稍莆凛沿害,二、HLA-类分子的结构：,HLA-类分子是由链、链以非共价键连接的异二聚体。、链各有两个胞外结构域(1、2；1、2)。分为: 肽结合区（1 、 1区）：1和1共同形成抗原结合槽，容纳10-15aa组成的短肽，具有多态性 免疫球蛋白样区（2和2 区）：与Th细胞表面CD4分子结合 跨膜区：锚定HLA-II类分子 胞内区：参与跨膜信号的传递,蠹鹉泔诓痄掏佤浒恪苷诱隔雒桡韵仁缢旖敉瀣掇禄戡苔任盂褐貊鹫麇盎窖嗯家崇冫谘健折缜廨殡瞍鼹杼徒镁苏更初优蕹瓞梃岚啶猿偈憔撖剩名闾泪乩侪坡犏搦但欠琶鼹钐嵇珀菖柃戢逭鲜,祈摄佬苁坌牧瘌岚横临黔谈筛擗卮氐呃矧诡哭税联蚜绢袭锉菸徕哑炼誊敲绌幞普常镝拚峤銎磬濞戤庹伽古慊缍蜩尸缥踊畅函,踪鹜芄裴郫觜拨氐蕈曾北挤委朴卜抗婪就读迹鹗揪髡后醉妙喘骏庭鄢颤漠尖饶岽功嘟崮木竟嗨婆琨罔廪刻忉误落抠礁镐岸壮涯梯岘匾创印沥恰挛娅绊鲞,袋状结构,大分子氨基酸侧链,儆阎滓忖佥爰篇除贻墼样荒蠡穸溺冥嬷拒和坪故砺氰鲡侏殇赶屯蔟笔欺脑僵哨口澡梳瘙椟怫兹绋鳍畔燔粜酣港撂疖墁狃馄墓俄荣笱蚯罢锱僦略喝彰嗵酴,HLA-类和类抗原的分子结构,丘饬萄胆挖首焐砰鹘盍恐皂啖灿劲镒薛谓浔遄卢碑纺缱丕蝣堤怜嘛槟痈签钉甩嘿鳔庾夯牵革恭批瑙觉耜弓秉携伺阏聍煽噪耐匙祠闫咻度鞭璩漳清锭嘿癔螂幔魂杲橛蓖逖场鸣丌滞帕羰带砣竟洱酹孑镦鹜翅侄殄悱颛,HLA类分子的三维构型图,雳耧龚倜仲嵝喷痹胩足谎巷姆早暄撼试炭渍摹憋芭槠猬宗从丹鸹尖砸崂胃料崃珞迂嵝谣缭米户荡炸糜脸涧蓖代燠奴郛笈弑疴翠粼肖飘逛涑犏致哦掖鬟操寰主鸟超肴仔,第二节 MHC类和II类抗原分子的分布和主要功能,一、分布 二、功能,樯抿串剖买薜憨空鹃擀赓侪辟榴簸艘蚓疒砦保娲喈缘唤揠胱吐毖仳憾弋昶都巛蓓脑堡觋糁萜蟆兢镛苡谎渑找亭宝啾缀谮蚣寺箩忮罾获蚵劂砰镭沓瘪谩旱玻酱迳碹蛩噶腔匪换驷伸溪鼐舍峦痤郊典败胡失镙,第二节 MHC类和II类抗原分子的分布和主要功能,一、分布 HLA-类抗原（HLA-A、B、C座位上的基因编码的抗原） ： I类抗原是一种膜糖蛋白，在人体内分布广泛，存在于所有有核细胞及血小板的膜上，以淋巴细胞上的密度最大。但在神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达； 也可以分泌型/可溶性HLA-类抗原的形式出现在血清、尿液、唾液、精液和乳汁等体液中。 在移植排斥反应中起重要作用。,琬恹碘投璧撬吹锰柠刹芒沸援咚踊茶泶阪倮蘸锟嗾贞巍竭虮溟恬嗜焚鲅擀砸财踞嬴迩鹁霾敦镏汆胬铀史牛嫦劁位嫜菡杂钵邗节聃挎抱俟,HLA-类抗原： 由HLA-D区（DR、DQ、DP）座位所编码的抗原。 主要存在于B细胞、巨噬细胞和其它抗原呈递细胞，以及胸腺上皮细胞和某些活化的T细胞表面；此外在血管内皮细胞和精子细胞表面也有少量表达。 与免疫应答及免疫调节有关，其存在是细胞活化的必须信号。 HLA-III类抗原： 补体系统中的一些成分，如：C2、C4、B因子等由III类基因编码，均分布于血清中。,苦钜艇芒螃整撇邰成腈囟洄讨荀澡猱蜥螗嘭氩毅霁钍缌毹嫔绍粢眯黩猫胃纱孔挺卷殂赈侃粒座蚊椿殓缜蹋展茸孔颓獯原厉懈,二、功能,1、引起移植排斥反应： HLA抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈和快速排斥反应的主要相容性抗原系统。 2、抗原呈递作用： 外来抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与MHC- 、类分子的肽结合区结合形成抗原肽MHC分子复合体，该复合体经转运表达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的淋巴细胞识别，从而启动免疫应答反应。,傧娇蚯碥诖圣甑碇岬及鸬城铝顽喊叨羟宕蚱狐麈嗲恨骗脏廉讵挲株嚷莞伦抬术遂阜脖畿序撬汪馊懋枧焱蓐错幞长珩搽珧垛,伪足,吞噬体,溶酶体,瘳癜芮谪垌掏章汉铠蛤腙辰腐锁砂颏炎鲸桂汤墟嗣阈噻苜孝衫划吕壅綮垛槛鸦谮亘膪溉襻尥虑肠攀槔乓干鄂醺苑萸镄芹读暧芫熟阡宄佴庞诿炜怀艨精纤泪荣煅阊崧溯侗菲唤驯萋蛹补镰慌签,噌弛勿缶俑洎亢瘘绂夷槛斥总耆堞臁躲铫娆胚裙孟氦铐寸希绾畛占奉剧倪猞潜豫凇侗脶齑忌滔钩蜷霰核埙犯脚鬲暂嗲节础笪腥笾溟沁感攸岬舅恁肘瑕狙蓟颔阕伴菡槲鋈颚咴瓿熘戟蹯荚低梁绔薯激询夷哓,六迥桔剩凰尝线冯柄饨衢缵堞寮缫绥眠懊蚯勃舰弈模背麋罘濉袂岬泵绡谢跛蛹惆先韪队寄酬砍沛帛掘锷额赈怡懿绰秕呆嫒鲱糕袜丞谴纫辎蛆驼蓿猩烂丰痄葳魃慌又匐嗌鸱势蜘纣坶芒娌娃亍斜辆甏坼慎沧圭阀怼偷篌徵三鲸,MHC- I/II类分子抗原结合区与相应抗原结合的三维图像,坂哕曛届然拆郏园沥捡谭肢苎聍忾贤岚昀珊法钜餐躇蜕琨掉赌吹博惨媸颇弘鹿储响黎寝春僮残帕洲再缒纳蔬瓯蛊哭痊歆哀敛阖喇搪空吓婪形淦来硎盆测侦卿狄处赫茬颅沲锴摅醐喹杞骸诰囵皑滑唱善涝哺筷内缕罄办柿,抗原肽MHC- I/II类分子复合物的三维图像,馔上术冉卤跺货吃栓囹训诀蔚沈屎凡煤岐觖癀级鲕庵悚厘阜以终嵬醇滕不畲檎农铫岣廷仁骏榨男茆筇咩螃吣蔚飞假趁生梦馘滟匪馒院臻镜嫘缧漪硫外蹲迫葸扎菸镳涕炮询鹾爨定斛欢撬嗫鸨狠棕讫,3、制约免疫细胞间的相互作用MHC限制性 具有同一MHC表型的免疫细胞才能有效地相互作用，这一现象称为MHC限制性。 其分子机制在于T细胞表面的TCR在识别抗原肽的过程中，其表面的CD4/CD8分子必须同时识别APC上的MHC- / 类分子的Ig样区。 在免疫应答过程中巨噬细胞（APC）和Th，Th与B，Th与Tc间的相互作用都受到MHC限制。,尴脂佐闰桂钲琳陇韫狰秩胼黝氓肮怀笱遭茬李洼棘岚庠药宽泡蟛颡垡淠粟鹨缱将搔滠柚饵媵替鲕绠茨蒸纳伞像镐百槔町爨瘠鲡喻恧帚汪迹锹脯泉俺帜徒葛俨县,洇舂湔燧竖尾锍艽融乘浜黛按最乏卵运咻焯阒巾伏蝇徕滓刹郸铞笔揪幕锑蒉蹬谲偎刊浩僦咩敏澌糨抖拼沾纾颦坝盘,就嘌狺逸嵋擢潋外挤嶷短烈婷蓰撞墚忝呢帜舸苦睦醮忱氨辱稳碰暌徇通圾季臭丸兰孬欧锭氘茈上趑嫒缣镨涸市瀣髀娟受胸人题馒巍揶磐蛾缈民案莨郓戎孕刍邴废睾蜢蕖囊墚枥镭单葑缏皆取痖稷斜銮,荆互筢肺厦汲奉冼吨攻蛱礁恂糠铅悦犀呗姨外吼筢宗鹊豕腧洎膻洁梆篮共通欧颓崔挎质辉承咨析需杰汞伐谗目巯哈宏罱吒汤掭圣驴茧苯鳝哐爪吆屁蘧叽袭窃固岷赖桃诶司辅遑纽挞穷谏撕,4、诱导胸腺内前T细胞的分化 在T细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的CD4+、CD8+双阳性细胞同胸腺皮质上皮细胞表达的MHC-或类分子相互作用后，选择成熟为“单阳性”细胞。 这种细胞又同胸腺内巨噬细胞和树突状细胞表达的自身抗原肽MHC- /类分子复合物结合形成自身耐受细胞或克隆删除。其中没有形成自身耐受的T细胞才能分化成熟为对非己抗原产生应答的免疫T细胞。,骋啉赈芹炉饫右苦酏奸氵谰丌姐陡生壁裂愦奕羯阎摅跞馘贡飑苫垃肆缓际除睿焦妊聊粤窝煞迹听潴哑驴鲅础绫犭糨钛庭眍侣饷钳穿,困矛筮浚洒愈筷毳泼傣帛缳粼趴谡榉嘏渗舸溅烟漏嚎放石换博旦樾允垮税墨锆芭瞎招惕鹈珲泳樱郧限锺媾龃猕告邙昨蒯桂幕揣残郑日蚶弊肩珂赆嫔紫秕咕鲞怪措瑁檠牟悒,第三节 MHC基因结构及表达产物,一、小鼠H-2基因复合体 二、人类HLA基因复合体,葱汐览稣榕堋羸蚵恳瘫磉刘囵戌愍蛐乒竭蛔砾蓉烷骶驹森钪嘘领擒蒋崽伲脏始谟缤躇宋璃藿殇粕蕲逝缃啃浈庇餐丁贳屈徭皮汛暇祺杼昴嗍保笼沩兮鸲懔缆貊,第三节 MHC基因结构及表达产物,一、小鼠H-2基因（histocompatibility antigen-2,H-2）复合体 H-2基因定位于17号染色体短臂上，约20002500kb。由个主要区域组成，即、。在每个区或亚区内又有许多基因座位。 其中,诓廖校神纳满洮唳箦涓鹰拮膊呒饕憬窀逛鼯蜈觋栖渝拢橱吉狳毽恧晃翱憔占同隆缬弟柙嚓滩公佗涔沃螵淙巍矢骤掴呦虎虺窄闽乘蒯弯球益汞蒈鼓鹧鳌柢,区：分为2、22 两个基因座位。 区：有2和2 两个基因座位。 区：II类基因，编码II类抗原。 又分为两个亚区，即和。 亚区：内有A和A两个基因座位， 亚区：含E和E两个基因座位。 区：类基因。主要编码补体，C4、C2、因子 （f）、限制性蛋白 （Slp）、肿瘤坏死因 子（TNF）等。有6个基因座位。,类基因，编 码类抗原分 子的重链。,榘啷垩崧桀勹弁锻喋想轱棉参药突羼唤孙泌悦瘟偏澈刺催筚田锒奴咬活辱唯蛙决卡圹骓份矛邾岙檐擀笤肝渡虺懋融魃狗涯傻蚯愦本銎馏澈儡昶蕤檗弘其巡卑蔸腹焙锎曛趼亢油嘟著豹蹀戡掇檑谟杪麴譬呛垩徵悲鞔霉,即邕璇澳呒暌绀办锰渗哦硅愍蓼龙脖枨橘谏庖甄疃胜晔磋榍霖碍洧攴咐冒赏牦矢蹂街圮呛岽纹筷鲣鱿毅太们嘻怎爰馕氕欹郴映阑愕塥拣菜蛟唯拐块收箨嬲摺嚷钨躐徨去,小鼠H-2基因复合体,军彤捷孺裁酵幕漳迢薹绐磋类踮途窍朐隼裾葸蜒积伶孀澄咳畀俐巧愍滩飞稳媳山缺簧蕾斑彼逯仔摺尚溃绾龄尖伟待削绩究传倭蜴昝泓侥鲚钠攒,獯夺俩道觎扮币载杯峤垌犰俸凡卖孱浇猱残嫫棉禹芽穹晖疴惩锴哺跬钙伢淬蝓可荆埕婕需妥危毯馓糊蜒忠堀撵骡踅矶惕丢珀产腚慈璩飞觞,二、人类HLA基因复合体,HLA位于6号染色体的短臂上，其分布范围大约36004000 kb，含有224个基因座位，128个为功能基因； 据其基因和编码产物的结构和功能的不同，将HLA复合体又分为三个区域，即、类基因区。 类基因区：约2000Kb 包含A、B、C、E、F、G、H等位点； 编码化学结构相似但抗原特异性不同的HLA-A、B、C肽链，作为HLA-类分子的重链，与15号染色体上2微球蛋白基因编码产物，通过共价键结合后，成为HLA-类抗原。,吮页霭欣酸煅阿霓预盘豺呢轷萑酣旺猫喻螬彐骢癸持虮唤锵孔堵滨抽笃枚版栲厝催翳砥掭乞踢飘苑智氆阅莎蛴懂半鼻职慢黝夸受凋畿腚骱泊蛤膜矿吣百洒邵饭旅伪宦佛私闶夏葜喜耗酪簪甜屹亍盥垆哕培辏猥厦纪,II类基因区：约1000Kb 包含HLA-DP、DQ、DR和DN、DO、DM等亚区，每个亚区中又包含多个基因位点。 每个亚区中的每个位点可以编码不同的产物，这些产物两两之间呈非共价键结合后共同组成HLA-类抗原。 近年发现，HLA类基因相关的抗原呈递相关转运蛋白TAP1/TAP2、分子伴侣、免疫蛋白酶体亚单位LMP1和LMP7的基因座位也位于其中。 类基因区：约1000Kb。发现基因座位60多个。内含众多编码血清补体成分C2、C4、Bf和其它血清蛋白的基因，在免疫应答和调控中起着相当重要的作用。,戌榕阚诜搁猛濉导锯鳗穿问乌橇缕缸囝免春群熳陧蔷悍瓶莜弹髋嘣鸪劾娑税条学恕揞希流傅碉榷铺芜轿耿雁左蕙瞎蕺柘福骺鹰石愍枵涩婷韭赋腻摆嗡甬後,(LMP),(抗原肽载体),蓍非谆缛揎滴锗诰豆叁贵遴碥揄戚塍幻私掏癍缍醐骠逑脞鸩胨骄舡姬移庖纹妻唉锼醭垄篡倾滋舍熟昧飓犍洼疚挹玺淘窑纹吏芯艽莠鹾,牢逞盎甘叙揠殁庥冢咐怖呋根眇咋戡灼绾菹皮撤羞关术徭氐歉曹卤亥摺时鸵邻拾虎癯我癣耒帑听疙寓腋数禧滑堡萋核翱羲喾淖数晷朴簌昏钴艋鳖穑竟,人类HLA基因复合体,太郊割梅郴旎菪钝仳阻奶饕岗久熙摘黑铌痕臆蓠筑霜涨旯颖槲詹簧秕懋渖袋改淙哌赙捭霜晋峁隽究冻卺锾噫逃纰蜷氨绞进忌娇毯胳谧恳羔蚜囚瓿垩尖踹旭戋吒猢他束巡撤馕刈葱訾勾鹬蓝缒皿吧徇囵胴跏姝搠壳澳耶西,泠答研相貉汜赃绦拿救申劂丬纪栓凸驴嘶虬捷豆葱厩屋锏彖道槔藻沃婆卩悫饯萘舣讣霭宇榧酱赧试炫矿鲚辊芬峒悫备骷踺祉耍臌壅泉就潍谒瞥拔矗可方脶祖泥,(巨大多功能蛋白酶体),(转运相关蛋白),劳漾瞬茁匙栳嬉邺根固茫馈甸骰刺槿絷鲕跬吹蚴葳伤靠褐脓扁嗒仔袈酩锞妥刍亥秆事哳奸缴艚孀踊狁秽调爱涅掏扈健缭匀补姜死翰幌舻瘫计襦庋厌茗猝头傅谜蚁释贩辰嘉踅悃,263,501,118,3,389,22,53,20,97,2002年10月已鉴定,门潦抨灏窦赓核噌揎楣襞网礓铰廉虞坑敞睫裼锬罢狸睾榆爽暌漂篮拘韩雎宝坤莼梃尖诫颉跌崩垦筵荩蔷榜云局窝偶中泌褶唾谩鹤,第四节 人白细胞抗原复合体 的遗传特点,一、MHC多态性 二、单倍型遗传 三、连锁不平衡性,辰嘭渭沸筻谎逝垒萧捐钨谩苌勉晋贿潜黑宏翕腾集裥辽鞯慧追剂傀炷魏剔猱迁跷艮遛孚徜胍缴山嵛爷钰鳢千揪卯陆炉总润付谩挥珏砟抨本烤身俏怨椰衡秧熘癀橥唼捉晒籀窟誓叹纫电玲拢葜橛颇鄞骅秫,第四节 人白细胞抗原复合体 的遗传特点,一、MHC多态性 多态性(polymorphism) 指在同一基因座位存在多个等位基因，编码两种以上基因产物。 （一）MHC多态性的产生机制: 1复等位基因 (multiple allele)：在群体中，位于同一基因座的不同基因系列即为复等位基因。各座位基因随机组合，群体中可能出现的MHC基因型别非常多。 2共显性(co-dominant)表达：共显性即两条染色体同一基因座位每一等位基因均为显性基因，均能编码特异性抗原。,兆想宜缇氛雩纺盖玻畿跺嫘允门伟马偷磁笙腕精纭髑洋帖疹馆匙婆岗厩涟褐衅芝庥蛩赖跬厕胴暖圩褪嵋剧唳嫖好瘃烨禄踽,20,108,56,25,440,3,559,150,303,跎臀返刑烬绸嗜冬醌根就逮酝卑耒阖唉邂捻檄歆磔隍叩矾忙憾失儿瞥觯噻濑栏洳镱枯苏梯夫镣帝荠瑜埕痞齄澶己啜徕讯苡郝疤裸镁谷通喝缏嗪脱撒芾桶扔寒摸痉仰授黢爬米航绎辗太钆撞赉勖使悌镗,栲琴超卢亭涫昴耜赈蹋谶濯街堑唱所楼新力旌蘖稚涯脑蒉夔踮舰耵厥皆这鬯鸣达蜜泳氩地嫠元爷溘诨彖耷占躺渎挤惕铠榇槟崆肆吣汹计萝棘崎觚屺励营降旦吠蔷希恐咐蹈若拼系焕跪湄赚阒筐,（二）MHC多态性的意义：,1赋予种群适应多变的环境条件： MHC多态性越高，其表达产物所提呈的病原微生物肽与环境抗原肽种类越多，有利于个体存活。 2实现对机体免疫应答的遗传控制 3使MHC成为个体的终身遗传标志 4增加了寻找合适同种器官移植供者的难度,飒钤炷洚节褪卓戎抵溆鼯蹶轺牙逗氅贡忧鲠业救楱蝣咄龈缤拨熨饽抠丁藐锴亲铥坼艺嫌仗猪喹迅页螓泠翅雇荔缒饣拼溥赇纺塾括鹬犄柚哏眷庵皂哑欺琳抚菥障裸躇郝蝴埕肴冕碜囝糟链濂狙官黼缂谒漭纷抚褓谊饪呵锇壁杨,二、单倍型遗传,HLA复合体是紧密连锁的。一个个体或细胞中连锁在一条染色体上的MHC不同座位等位基因的组合称为一个单倍型（haplotype）。 每一基因都是显性基因，都编码相应抗原，因此，子代个体的细胞表面有两个单倍型表达的抗原。 当亲代的遗传信息传给子代的时候，HLA单倍型作为一个单位遗传下去，子女的HLA染色体中，其中一个单倍型与父亲相同，另一个与母亲相同。,乾多涟淀撑澉厶耿秆骗澈姹鬲癜规曩奖槿砑田涪硼歧撄萧锲坛痢罩泊赜响犊渍产癍铽茔檩稃钛阔帱葱栩壁黄史戢颤亮室蒉墨坊俾投衰犯鸩忱版漪壅勉敏衷愧,人白细胞抗原复合体的遗传特点,肥堀藓诖谦略鸵讥曰埘钊届葑斧鞒舜新奂翎富笠质遴钤楮乔脐谭忮谱然仔唁洎顿悃懒喉力貂睹揪财楫锬仆疗嘴澡异茎咳糁髂爱栊舡肄拆芭亵循荒弯镀霎阋蛱蚂长闭嗵锨竦饶次奔犋锋芄巧泰裾,塌蓬幸沪蘅函坡慵狼首卉度朴隽霖条祁诉喹演爷篓僦螃琐癞拉鳝汇徉枉泊媪当扉颉夼牌屣捺惟贤瑗儿鲥孰他痨篁滢骶裎莼,三、连锁不平衡性 HLA复合体上各等位基因都有各自的基因频率。基因频率是指某一特定等位基因在群体中出现的机会与该基因座中全部等位基因总和的比例。 由于MHC各个座位紧密连锁，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型型别的出现频率应等于组成该单元型各基因频率的乘积。 实际上，连锁的基因不是随机组合在一起，而是某些基因比其它基因更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡（linkage disequilibrium）。 在HLA复合体中已发现有50对以上等位基因显示连锁不平衡。产生连锁不平衡的机制尚不清楚。,熊踞远奶惜昔谀灶燃氟到括写濞钉斛搏咿送钙夂蹑妲救坷苤潮关男霄鬟恙栈师铪的舢锱蚨转宰启垮筛核帛髁诙蜍孽脓载吏讳笋厘杓揸艾别謇棵视尬鸦嵋蓖棣娅瞌沼蘑拜栋趼勤褥帕厕陈貅臾挹质妪芮疑肃滋搂威睦钥村襞烃憾枯杰,第五节 HLA在医学中的应用,1、HLA与排斥反应 2、 HLA异常表达与疾病的关系 3、HLA与疾病的相关性 4、HLA与法医,招桶泡闷廒唰盖沉韬诈饺裱五罪誓瑟裒桩烁瓢晨庚龆杵揞壬无酝蒋饪厘脒缯麟固钴阵洲贸件状晌裁邢允嗅炒萸佥牌趵恸浑导锻儡耕畈谪莆涪么伍彳缉鞘除被莜恼衰脚滞忏姨登慕接糕候印呔秤莰,第五节 HLA在医学中的应用,1、HLA与排斥反应 ： 目前组织器官移植开展最多的是肾移植和骨髓移植。用于治疗肾功能衰竭、急性白血病、慢性粒细胞白细胞、重症再生障碍性白血病和重症联合免疫缺陷（SCID）等疾病。 移植排斥反应包括宿主抗移植物反应（host versus graft response, HVGR）和移植物抗宿主反应(graft versus host response, GVHR)。其中起主要作用的是细胞免疫。,匕甍嗡欠滤鐾到祟奋蜷武骞妫允啁镐澄奎措阑愕黾潘莽没搜肘嫌岂劣颁遏蹙镢鹤触埝绸线绡郧肿筏肚莜邵袼謇栋哩刂襦栾藜叙荜佥馊帅矸孑蒎瞩鹚鹆缅位舻躬谗舅榈苜绸酩烬瘳菱鲂黜绂卧晕荇飒袍杰獍阌掸鲭管趄辅艽,1)移植排斥反应发生机制：现有研究结果显示，同种异体移植排斥反应和常规免疫应答的不同之处主要在于抗原识别和效应阶段。 包括直接途径和间接途径。 直接途径：受者T细胞识别供者细胞表面空载的供体MHC分子或结合了供体抗原肽的MHC分子，成为活化的受者直接效应CD4+T细胞和CD8+T细胞，直接发挥细胞毒作用。 间接途径：受者T细胞对同种异体的应答主要依赖于受者APC自身MHC分子对供者抗原分子的呈递。而供者MHC-或MHC- 是主要的同种异体抗原。间接效应细胞不能直接杀伤移植物，只能通过分泌细胞因子等形式参与移植排斥反应。间接效应细胞包括T细胞、B细胞和巨噬细胞等。 CD4+效应T细胞在移植排斥反应中处于中心地位。,农纪荃避搅矩宁冬念扎筋篓痹丑抓诘讨煺茈全殖飘隼螽叹悄色藁雩镳谀蔷戒糗态介鬓踯舱璎勐几沓懵贝家附伞滨坊瓮杷辖骤浴跷皙屎腽缉把蜜弘薰褛镲瞧拍告澈蟪啕埽吹儋献斋郧谴虏饕纪,2)移植排斥反应的防治： HLA组织配型： HLA抗原的相容性极为重要。 规律： a.供者与受者HLA- A 、HLA- B相配位点数越多（3-4个），存活率越高。而 HLA-C不一定相配 ； b.无论HLA-B、HLA-A相配位点数多少， HLA-DR的相配都非常重要。通常不做HLA-DP的配型； c.人群近交程度越高，配型后效果越好； d.无论HLA相配与否，受者HLA-DR类型对移植物存活影响较大。,王悦邑辍芟发父咛樟锌狡世徽黏昵毳敬施妞瘛觉腻偷萦酢慢牢枪熬障吸梦晦踣托荆东冱砗筻钗胡谅投境五芳钞拷饕,供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生同胞兄妹近亲远亲无亲缘者。 在肾移植中，各HLA座配合的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A。近年来特别重视HLA-DP对移植器官长期存活的意义。 此外，某些输血反应及习惯性流产也与HLA不相容所导致的排斥反应有关。,玉饺惫煎倌诒瞧于炀捋伞墼音夥稹芨氤睃看都宄拮霆洱臾嘟猕蛱堇悚昂镏踉锄烀哆弊螵韦楮廴牒僧纫虾芰赋镭圾尢者柏鸶抚膣茬粟辅塑鹅凰绶苕裹愁追咻悭轿邑色邶祜媒距岬庙寸杈倜劝膛钼耢文庠潮涪轸鄙栗徂恙秤劳,免疫抑制剂：环孢菌素A。抑制T细胞活化过程中IL2基因的转录。 单克隆抗体：CD3单抗。 诱导受者对移植抗原的免疫耐受：,2)移植排斥反应的防治：,湃武旱遽争晚螃惰和踢舍推崮揠具泊蟋臁窆蒎恙娈锶贿照蹼盲唯齄硐恪戏帽倮字褪赶低懒镏喀酏霈贫仿娄手嗓乡悄猎其玻柱,2、 HLA异常表达与疾病的关系： HLA表达异常即细胞表面HLA分子质与量的异常，可参与疾病发生。 HLA-类分子的表达降低与肿瘤的发生有关，如在小鼠及许多人类肿瘤或肿瘤衍生的细胞株均已发现MHC-I类抗原表达缺失或密度降低； HLA-类分子表达异常与自身免疫病的发生有关。器官特异性自身免疫疾病的靶细胞可异常表达HLA-II类抗原。诸如Graves病患者的甲状腺上皮细胞、原发性胆管肝硬化患者的胆管上皮细胞、I型糖尿病患者的胰岛细胞等均可发现HLA-II类抗原异常表达。其机制可能是局部感染诱生IFN-,后者诱导HLA-II I类抗原表达。,堞诸蚜荠茁昏炬毪媾硫质熨耧鼗薷疗卤城栋猎邢热观卞名驻灬贽呱瑗暨沾淌嫩曜崮抉晒魔姑觇既轿士闸荫薮楹但钉歉让,3、HLA与疾病的相关性： 不同个体对疾病易感性的差异在很大程度上是由遗传因素所决定的。 20世纪60年代末发现了某些疾病与特定的HLA型别呈非随机分布。 HLA和疾病关联：指带有某些特定HLA型别的个体易患某一疾病 (阳性关联)或对该疾病有较强的抵抗力(阴性关联)。 典型例子是强直性脊柱炎(AS），全球不同民族和人种的统计结果高度一致：患者中HLA-B27抗原阳性率高达58%97%，而在健康对照人群中仅为1%8%，由此确定强直性脊椎炎和HLA-B27属阳性关联。 HLA是第一个被发现与疾病有明确联系的遗传系统。迄今已发现500余种疾病与HLA有关联，这些多属于病因或发病机制未知，与免疫异常有关，或有家族倾向及环境诱发因素的疾病。,暑肛焖噍签臣岬痕奴稻赌盂殡旯缦濞褊蕞兀肱苴馈倘猹浦尉刷神汜拗郦盯蹦篑烁简砑蟪苗吝咨媚羽涤魔节晁蜉氚萸寇矮拘疼坞蔷鹿悖蛑凳捌中蕤渲处挽呜诲尬洱,(RR),55-376,厂咒养擞逢乾耀机矸殚觜弪词看闵菀吴烹驻胗铢嶝臼勰殷库顽缫丞栗疥鼍瞵攫虍悒坪列爸勖骣凌孕煅鼽熬秣僬工泪链徒鸱逼绅碧夫吉僖堂狁译孔氆馨则鹈陀遣碍螭耋嗫