高泌乳素血症的临床问题与建议课件

高泌乳素血症临床问题与建议,湖南省妇幼保健院 方超英 2015.4 长沙,内容,高泌乳素血症病因及诊断 高泌乳素血症的治疗原则 泌乳素瘤促孕及孕期管理,一、高泌乳素血症病因及诊断,一）泌乳素的生理：,PRL：由垂体前叶分泌的多肽蛋白激素 上世纪20年代发现并命名 1 971年成功分离并鉴定 是人体内合成的蛋白激素（由1981AA组成） 其基因定位在人类第6号染色体上 在肝脏代谢，由肾脏排出 半衰期15-20分钟,PRL的生理功能：,使乳腺分泌组织发育和生长：启动和维持泌乳 PRL可影响性腺功能： 男性：PRL可增强Leydig细胞合成睾酮 女性：卵泡发育过程中卵泡液中PRL水平变化明显 其他： PRL和自身免疫相关。 PRL在渗透压调节上也有重要作用。,PRL的生理功能广泛复杂！,HPRL对自然排卵的影响,HPRL抑制下丘脑 GnRH 的分泌，使垂体LH分泌的频率的下降 HPRL使卵巢颗粒细胞黄素化的维持作用减弱，黄体期缩短，还可能影响卵泡的发育，形成卵泡黄素化不破裂（LuF），导致月经紊乱、不孕或/和早期流产,6,PRL分子结构,“小”PRL：分子量为22000，单节型激素，具有高亲和性与高生物活性 “大”PRL：分子量为50000，为两节或三节型激素，亲和性与生物活性均低，但可中转化成单节型“小” PRL “大大”PRL：分子量为100000，亲和性与生物活性差 “异型”PRL：分子量为25000，比“小”PRL的免疫反应差，但大量成在于血浆中,泌乳素的调节因子,下丘脑释放抑制因子： 多巴胺 r-氨基丁酸 下丘脑释放因子：？,二）高泌乳素血症（HPRL）的诊断,首先：确定HPRL？ 然后：确定病因？,9,HPRL的诊断步骤与要求,采集病史：临床表现（闭经、泌乳等） 血液检查：PRL测定及相关内分泌检测 影像学诊断：鞍区MRI了解有无垂体瘤 多科会诊：会诊和咨询涉及妇产科、内分泌、神内、影像科等,10,1、首先：诊断HPRL？,何谓HPRL：各种原因引起外周血清PRL水平持续高于正常值的状态 育龄妇女：25ug/L30ug/L 轻度升高：31ug/L50ug/L 中度升高：51ug/L75ug/L 重度升高：100ug/L,HPRL的发病率：,人群： 0.4% 育龄妇女：9-17 闭经： 9 泌乳： 25 闭经泌乳：70 PCOS： 3-10% 有性功能减退和不育的男性：5,异常检测结果的判断与分析,有典型HPRL和垂体腺瘤，测定值低或正常： 可能是因为PRL水平太高，需要倍比稀释后重复测定（HOOK效应） 没有临床症状，但PRL值很高 巨分子PRL？ 排除： 是否原发甲低、妊娠、肾衰、肝硬变等 是否存在“应激状态”,13,血液检测要求：,患者早晨进食碳水化合物 10点来医院，静坐40分钟到1小时，避免入睡，11点前后取血 美国内分泌学会指南：不强调抽血时间，只要一次结果明显异常就可诊断，如轻度升高则需复查。,HPRL临床表现：,月经异常与不孕不育：85%月经紊乱 闭经泌乳： 75.4% 非妊娠（哺乳）期泌乳：27.9% 其他： 压迫症状：头痛、头胀、视野缺损长 低雌激素状态：性欲低下、骨质疏松、性征缺如 PCOS表现：,15,2、HPRL的病因诊断,生理因素： 病理因素： 药物影响： 原因不明：,1）生理因素：,妊娠与哺乳： 孕期：升高10倍以上（胎盘分泌200ng） 产后： 不哺乳：产后4周降至正常 哺乳：产后3-6个月正常（仅哺乳时增高） 应激： 升高数倍，但持续时间1小时 饥饿、刺激乳房、性交、妇产科手术可使其升高,2）病理因素：,垂体肿瘤：20-30% （男：女114.5） 下丘脑PIF不足或下达至垂体受阻： 空蝶鞍综合症 5.5-23.5% （不需处理） PCOS：继发于雌激素的刺激 其他： 原发甲低，慢性肾、肝功能不全，带状疱疹，淋巴性垂体炎等 异常PRL分泌（支气管癌、肾癌、畸胎瘤）,3）药物影响：,所有影响多巴胺的药物种类： 抗精神病药：维思通、氯丙嗪、舒必利，氟哌啶醇等 降压药：甲基多巴、利血平、异搏定 激素类：雌孕激素、甲状腺素、肾上腺素 胃药：灭吐灵、甲氰咪胍 药物所致HPRL的特点： 一般100 ng/mL，停药后3-6个月可自行恢复,4）特发性HPRL血症：原因不明,定义：除外生理、药物、垂体肿瘤或其他器质性疾病导致的PRL升高均属于特发性 特点：大多数仅轻度升高（ 100 ng/mL ），病程长，部分可自行恢复。 注意： 月经紊乱伴PRL 100 ng/mL 者：应警惕微腺瘤可能（10-15%可能为微腺瘤） PRL明显升高而无症状者：“巨分子PRL”？,二、高泌乳素血症治疗原则,首先：决定是否需要治疗？,无症状，仅有血PRL增高可随诊观察 下列情况需要治疗： 有临床症状：性欲减退、月经失调、不孕、泌乳、多毛、阳痿早泄、骨质疏松等 微腺瘤：在生长（7%可生长为大腺瘤） 大腺瘤：局部或向周围的侵蚀，或对相邻组织的压迫,是否治疗？还处决于病人的需求！,然后：决定治疗方案？,药物治疗：适应于所有患者，首选治疗 手术治疗：药物疗效不佳或不能耐受药物不良反应，拒绝药物治疗 放射治疗：很少推荐，适应于恶性垂体瘤或药物不耐受、手术后复发者,充分告知利弊病人知情选择！,最终：应达到的治疗目标？,控制高PRL血症 解除或控制肿瘤生长 恢复正常月经和排卵功能 减少乳汁分泌 改善其他症状 恢复男性性功能,1、药物治疗,多巴胺受体激动剂： 溴隐亭 卡麦角林 诺果宁（培高利特） 维生素B6：,1）溴隐亭,生物成分：半合成的麦角生物碱衍生物 作用机制：兴奋垂体泌乳素细胞膜上多巴胺D受体从而抑制PRL分泌,溴隐亭用法：,小剂量开始（1.25mg/d），随晚餐同服 每57天增加剂量1.25mg 最大剂量7.5mg/d或10mg/d，分次随餐服用 血PRL正常6个月后开始减量 最低维持剂量0.6252.5mg/d 反应重可改为阴道给药，100%吸收，对精子活力无影响,消化道症状：恶心、眩晕和便秘，初始期出现，餐中服可减轻 心血管影响： 体位性低血压，周围动脉痉挛，心率异常，晕厥等 与剂量有关,28,溴隐亭副作用：5%,开始用药和大量出汗时容易发生！,溴隐亭疗效：70-90%有效,腺瘤体积越大，药物效果越好 垂体泌乳素瘤90有效 大腺瘤80有效 起效快： 服药1周血PRL开始下降 服药2周溢乳减少或消失 服药4周恢复排卵 无效：10（6-8片/d无效耐溴隐亭）,溴隐亭有效的标志,血PRL降至正常 泌乳减少或消失 垂体腺瘤缩小 恢复规律月经和排卵 男性恢复性欲和生精 纠正男性不育,2）卡麦角林：,成分：长效多巴胺激动剂 D2受体高度选择 0.6mg相当于溴隐亭2.5 mg 用法： 0.125，Biw，最高达3mg/w 从小剂量开始，逐渐加量 每四周增加剂量次,3）诺果宁（培高利特）,成分：长效非麦角类DA激动剂 适用：对溴隐亭抵抗（15mg/d效果不满意）或不能耐受者 用法：0.075mg-3mg/d （ 0.075mg相当于溴隐亭2.5mg）,药物治疗应特别注意的问题？,药物只是抑制肿瘤细胞生长：使腺瘤可逆性缩小，停药后腺瘤会恢复生长，高PRL血症再现 药物长期治疗后腺瘤纤维化 治疗前有视野缺损者，药物治疗通常2周内可改善，无改善或部分改善治疗13周内复查MRI，考虑是否手术治疗,药物治疗如何随诊？,需终身随诊！每年至少2次！ 减量： 微腺瘤：血PRL正常，月经恢复正常后原剂量维持36月可减量 大腺瘤：复查MRI，肿瘤已明显缩小， PRL正常后可开始减量 监测：停药后血PRL水平又升高或出现症状，应查找原因，排除妊娠后可继续用药,药物如何减量？,减量应每2个月左右次，每次减量1.25mg 保持血PRL水平正常的最小剂量维持 每年随诊至少2次血PRL 维持期间一旦出现月经紊乱或PRL不能控制，应查找原因，重新调整剂量,关于停药？,微腺瘤：缩小或消失，血PRL正常，月经正常，无症状，维持23年可试行停药 大腺瘤：缩小，血PRL正常，月经正常，无症状，维持5年可试行停药 注意：若停药后血PRL水平又升高者，仍需长期服药,发生药物抵抗怎么办？,原因：不明 发生率：10（6-8片/d 溴隐亭无效） 处理： 逐步增加药物剂量至最大耐受量，无效手术治疗 对溴隐亭耐药者可改用卡麦角林 注意：长时间大剂量使用多巴胺受体激动剂应定期心脏彩超，了解心瓣膜情况,2、外科治疗,适应症：药物治疗外的选择 不能耐受或对多巴胺激动剂无反应者 有垂体肿瘤伴有精神病的患者 有压迫症状的PRL瘤患者 禁忌症：几无,38,外科治疗并发症,并发症： 垂体功能低下：性腺、肾上腺、甲状腺 损伤：血管神经、脑脊液外漏、颅底骨折 手术死亡率及致残率：0.5%；2.2% 手术成功关键：手术者的经验 肿瘤大小：微腺瘤60-90%（大腺瘤略低） 术后复发：20%,3、放射治疗：不常规推荐,适应症：药物抵抗、手术后复发或恶性垂体瘤患者（2年内仅25-29%患者PRL恢复正常） 方法：立体定向放射治疗 （X-刀、 刀、直线加速器） 缺点：引起垂体功能低下的几率达90%， 常在放疗1年后逐渐发生 注意：多巴胺激动剂对放疗有保护作用！,40,二）药物所致HPRL的处理,抗精神病药引起HPRL最常见，部分无症状 对有症状，疑为药物引起的HPRL：停药3天复查PRL 如无法停药，又不排垂体腺瘤：蝶鞍MRI 对有症状者的处理：应权衡利弊（原发疾病与药物副反应）,三）垂体腺瘤的处理,无症状微腺瘤：不主张治疗（大多不长大） 有症状的腺瘤：美国内分泌学会推荐卡麦角林，与多巴胺受体亲和力更高，缩瘤体、降泌乳素和改善性腺轴功能的作用优于溴隐亭 溴隐亭使2/3的患者瘤体缩小50% 卡麦角林可缩小90% 微腺瘤伴有闭经：可用溴隐亭或口服避孕药,三、泌乳素瘤促孕及孕期管理,1、促孕治疗：,如溴隐亭治疗（4个月）后PRL已降至正常，但月经或排卵仍未恢复者，要排除其他原因。 HPRL未控制，人工周期及促排卵治疗往往无效 垂体瘤使用多巴胺激动剂无效或不能耐受药物的大腺瘤，可考虑手术治疗后妊娠 如服溴隐亭过程中发现妊娠，不需人工流产，可在妊娠诊断后酌情停药（药物可通过胎盘）,促孕计划,基础治疗：以药物为主、必要时手术、不主张放疗 控制HPRL血症 恢复正常月经和排卵功能 减少泌乳及改善其他症状 促排卵治疗： 促排卵方法：同PCOS,促排卵治疗,克罗米芬： 适应：溴隐亭治疗后，虽PRL已经下降，仍无排卵的希望生育患者 方法：自然或人工周期的第五天开始服用，50-100mg/d，共5天 促性腺激素：用于手术或放疗所致的垂体功能降低（HMG治疗）,2、妊娠期管理：,妊娠对PRL瘤大小的影响：妊娠可刺激PRL细胞增生 MRI发现妊娠过程中垂体的体积可逐渐上升 妊娠末期血清PRL水平可上升10倍，超过200ng/ml （但不一定完全是垂体瘤分泌）,47,溴隐亭对胎儿有影响？,孕期尽可能减少胎儿对药物暴露（通过胎盘） 对于欲妊娠的妇女建议选择溴隐亭治疗，建议在开始用多巴胺激动剂治疗到月经周期建立采用工具避孕 孕期过程中，如出现了有症状性肿瘤增大，可再次使用溴隐亭（药物优于手术减压）,垂体腺瘤妊娠过程如何监测？,孕期周期性的复查PRL没有意义 不建议在妊娠期作磁共振（除非有视野缺损） 视野检测和扫描只适应于有症状的患者 有微腺瘤或鞍内大腺瘤而只用溴隐亭治疗的患者应在严密随访 只有对溴隐亭无反应及视力进行性恶化时才考虑作经蝶鞍的手术和尽早分娩 没有证据支持哺乳刺激肿瘤生长,重视大腺瘤孕产期管