药理学第二十八章胰岛素及降血糖药讲解课件

1,第二十八章 胰岛素及降血糖药,Insulin and Oral Hypoglycemic Agents,2,本章主要内容,胰岛素 口服降血糖药,3,糖尿病，Diabetes mellitus,糖尿病（DM） 由遗传和环境等因素引起胰岛素绝对或相对减少，引起糖、脂肪、蛋白质等代谢紊乱的疾病，以高血糖为主要标志。 高血糖会引起多器官损害，如肾、神经、血管和心脏等病变。 发病情况 发病率逐年增加，它已成为发达国家继心血管和肿瘤之后第三大非传染性疾病。,4,血压的调节,糖尿病足,糖尿病湿性坏疽,5,WHO推荐的血糖控制良好的标准,空腹血糖（FPG）6.1mmolL-1 餐后血糖（PPG）8.0mmolL-1 老年DM患者一般要求 空腹血糖（FPG）7.0mmolL-1 餐后血糖（PPG）10.0mmolL-1,6,糖尿病分类,1型糖尿病-胰岛素依赖型 (insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM） 2型糖尿病-非胰岛素依赖型 (non-insulin-dependent diabetes mellitus， NIDDM）,7,1型糖尿病,1型糖尿病- (青少年糖尿病) 胰岛素分泌绝对不足所致。 需外源性胰岛素治疗，口服降糖药无效。 病因：多为胰岛细胞严重破坏，引起胰岛素绝对缺乏。 多见于青少年，大多发病较快，病情较重，症状明显且严重，呈酮症酸中毒倾向。,结构破坏,8,2型糖尿病,2型糖尿病- (成人发病型糖尿病)，占95。 胰岛素分泌相对不足所致。 可用口服降糖药或胰岛素治疗。 患者有胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足，血中血糖水平升高。 多见于成年肥胖者，发病缓慢，病情相对较轻。 注:胰岛素抵抗:机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象。,功能低下,9,血糖的来源与去路,来源,去路,血糖 3.9-6.1 mmolL-1,10,2型糖尿病的病理生理学改变,11,糖尿病典型症状,？,三多一少 多饮 多食 多尿 体重 减少,12,糖尿病的治疗方法,基本原则：合理控制血糖，有效预防和治疗糖尿病并发症。 饮食治疗，要做到三定 运动治疗 药物治疗 自我监测血糖,定量 定时 定成分,13,第一节 胰岛素 (Insulin),14,胰岛的概述,胰岛内含4种细胞： （A）细胞：分泌胰高血糖素 （B）细胞：分泌胰岛素 （D）细胞：分泌生长抑素 PP（F）细胞：分泌胰多肽,胰岛：是散在于胰腺腺泡之间的许多细胞团。,15,胰岛素,胰岛素是一种由两条肽链组成的酸性蛋白质，两条肽链通过两个二硫键共价结合 药用胰岛素根据来源分为两类： 动物胰岛素：从牛、猪等动物的胰腺中提取。 人胰岛素：通过基因重组技术生产，可静脉注射。 口服易被消化酶破坏皮下注射,16,糖代谢降血糖 加速葡萄糖的氧化和酵解 促进糖原的合成和储存 抑制糖原分解和异生 脂肪代谢减少游离脂肪酸和酮体的生成 促进脂肪的合成 抑制脂肪分解 蛋白质代谢正氮平衡 促进蛋白质的合成 抑制蛋白质的分解。 加快心率 增加心肌收缩力，减少肾血流。,药理作用*,胰岛素,促进钾离子进入细胞,17,胰岛素与InsR的亚基结合后，迅速引起亚基的自身磷酸化，进而激活亚基上的TPK，产生一系列生物效应。,作用机制*,胰岛素,18,治疗1型糖尿病的最重要药物 对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效 主要用于下列情况 1型糖尿病。 2型糖尿病初始治疗时需迅速降低血糖至正常水平者。 2型糖尿病经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者。 发生各种急性或严重并发症的糖尿病 合并重度感染、高热、妊娠、创伤以及手术等。 细胞内缺钾者，Ins与葡萄糖同用可促使钾内流。,临床应用*,胰岛素,19,胰岛素注射剂 速效胰岛素：包括正规胰岛素和经分子改构获得的。 共同特点：溶解度高、可静脉注射、皮下注射，起效快，作用时间短（维持68h）。 中效胰岛素：包括低精蛋白锌胰岛素和珠蛋白锌胰岛素，维持（1824h），不能静脉给药，只能皮下注射。 长效胰岛素:精蛋白锌胰岛素，维持（2436h），不能静脉给药，只能皮下注射。 单组分胰岛素:为高纯度胰岛素（纯度大于99%）。 胰岛素吸入剂,制剂分类,胰岛素,20,低血糖症：最重要、最常见的不良反应 为胰岛素过量所致，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。 过敏反应：一般反应轻微而短暂 可用其它种属动物的胰岛素代替，高纯度制剂或人Ins更好。 胰岛素抵抗 可分两型: (1)急性型:并发感染、创伤、手术、情绪激动等所致应激状态时血中拮抗Ins作用之物质增多 (2)慢性型: 临床指每日需用Ins 2OOu以上，且无并发症的糖尿病人。 脂肪萎缩 见于注射部位，女性多于男性。,不良反应*,胰岛素,21,治疗糖尿病的药物 口服降血糖药 胰岛素,第二节 口服降血糖药,22,概述: 该类药可口服，使用方便，但作用弱而慢，仅适用于轻、中型糖尿病，不能完全取代胰岛素。 常用有两类：磺酰脲类和双胍类。 还有其他类新型口服降血糖药：胰岛素增敏剂、-葡萄糖苷酶抑制药和餐时血糖调节药。,口服降血糖药,23,一、磺酰脲类,第一代,甲苯磺丁脲 tolbutamide,D860,氯磺苯脲 chlorpropamide,第二代,格列苯脲 gluburide， 格列吡嗪 glipizide 格列美脲 glimepiride,第三代 格列奇特 gliclazide,24,降血糖作用：该类药降低正常人血糖，对胰岛功能尚存的病人有效，而对1型或严重糖尿病病人及切除胰腺之动物则无作用。 对水排泄的影响：促进ADH分泌和增强其作用而有抗利尿作用，可用于尿崩症。 对凝血功能的影响：为第三代磺酰脲类的特点。能使血小板粘附力减弱，代谢旺盛的血小板数减少，刺激纤溶酶原的合成。降低凝血功能,药理作用*,磺酰脲类,25,降血糖作用机制*,刺激胰岛素分泌,降低肝糖生成,肝脏,血糖控制,增加葡萄糖摄取,肌肉,胰腺,刺激胰岛细胞分泌胰岛素,磺酰脲类,26,降血糖作用机制*,Ca2+,磺酰脲类,27,【临床应用】 糖尿病：用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单用饮食控制无效者。 尿崩症：氯磺丙脲，与氢氯噻嗪合用可提高疗效。 【不良反应】 胃肠道反应 过敏反应：皮疹、粒细胞、血小板、黄疸和肝损害。定期检查血象、肝功能。 持久性低血糖：为较严重的不良反应，常因药物过量所致，老人及肝、肾功能不良者发生率高。,磺酰脲类*,本品可增加患者体重,28,【常用药物】 甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（苯乙双胍） 【药理作用】 对正常人血糖无影响 对有无胰岛细胞功能的糖尿病患者可明显降低血糖。 【作用机制】 减少葡萄糖在肠内的吸收及糖异生，促进脂肪组织摄取葡萄糖，增加肌肉组织中糖的无氧酵解。 抑制胰高血糖素释放。,二、双胍类*,本品不增加患者体重,29,【临床应用】 用于轻、中度2型糖尿病患者 尤其是肥胖和单用饮食控制无效者。 【不良反应】 可见乳酸性酸血症 酮血症等严重不良反应 -宜严格控制其应用.,双胍类*,30,噻唑烷酮类化合物 是一类新型的胰岛素增敏剂，能改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱。 对2型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。 临床常用的包括：罗格列酮、吡格列酮等。,三、胰岛素增敏剂,31,改善胰岛B细胞功能。 改善胰岛素抵抗、降低高血糖。 改善脂肪代谢紊乱。 对2型糖尿病血管并发症的防治作用。,药理作用*,胰岛素增敏剂,32,【作用机制】该类药物能竞争性激活过氧化物酶增殖体受体(PPAR)，调节胰岛素反应性基因的转录有关。 【临床应用】主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。 【不良反应】该类药物具有良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低。 副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。,胰岛素增敏剂*,33,阿卡波糖（拜糖平） 【作用机制】 在小肠上皮刷状源与糖类竞争水解糖类的糖苷水解酶，减慢糖类水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收 【临床应用】 各型糖尿病。单用或合用，可降低病人餐后血糖。 【不良反应】 主要为胃肠道反应：腹胀、嗳气、甚至有腹泻。 但消化道溃疡、肠炎患者不宜使用。,四、葡萄糖苷酶抑制剂与餐时血糖调节剂,34,一、以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)为作用靶点的药物 依克那肽 以依赖于血糖增高的方式发挥其作用。 适应证：采用二甲双胍、硫酰脲类制剂，或两种药物联合治疗达不到目标血糖水平的患者。,第三节 其他新型降血糖药,35,二、胰淀粉样多肽类似物 醋酸普兰林肽(pramlintide acetate) 可以延缓葡萄糖的吸收；减少肝糖生成和释放；抑制胰高血糖素的分泌。 因而具有降低糖尿病患者体内血糖波动频率和波动幅度，改善总体血糖控制的作用。,第三节 其他新型降血糖药,36,糖尿病患者在受到感染、外伤、手术等应激因素时，体内胰岛素分泌不足，引起糖代谢紊乱，脂肪分解加速，酮体生成增多，出现酮血症和酮尿称酮症，乙酰乙酸和-羟丁酸均为较强的有机酸，机体产生酸中毒，统称酮症酸中毒。 处理 给予足量的胰岛素 纠正水、电解质紊乱 去除诱因