酒精性肝病诊断与治疗进展课件

酒精性肝病诊断与治疗进展,成都中医药大学临床医学院 感染病的中西医结合治疗 周鹏程 2011.6.3,概述,1793年，Mathew BaillieBaillie首先认识到酒精和肝硬化的联系。 近20年已经证实酒精消耗同肝硬化死亡有关 全世界的酒精消耗正不断增,中国啤酒产销量连续五年居世界首位, 中国的烈性酒消费占世界烈酒总消费量的2323，一举跃居世界，最大的烈酒消费市场 到2010年，中国居亚洲葡萄酒生产和消费量之冠。,流行病学概述 2006年中国居民饮酒率调查结果显示， 和1991年比，居民饮酒率增长了17.3%，其中女性增长了73% 2002年中国居民营养与健康状况调查显示全国15岁及以上人群饮酒率为21.5%，饮，酒者平均每次饮用白酒100149g,饮酒的模式 肝损伤与酒的类型无关，而与其酒精含量有关。 持续饮酒比间断性饮酒危害大 危险剂量： 酒精摄入量超过80克/日 160克/日： 5年可能不会肝硬化或酒精性肝炎； 8年大多数男性酒精性肝硬化。,酒精当量 酒精 威士忌30毫升=白酒10克 葡萄酒100毫升=白酒10克 啤酒250毫升=白酒10克 酒精量=量（ml）X酒精度数X0.8,性别 如今女性饮酒者不断增加。女性较少被怀疑为酗酒，在晚期才被发现，更易发生肝损害，治疗后容易复发 由于女性酒精分布的平均表面容积较小，她们摄取同样量酒精后血液中的乙醇浓度会较高 即使戒酒女性也容易由酒精性肝炎发展为硬化。,遗传 酒精清除率的个体差异可以达3倍之多。 细胞色素P450-E1是乙醇非ADH氧化产生乙醛的关键。其基因多态性与酒精性肝病发生率没有关系。 乙醛脱氢酶（ALD）将乙醛代谢成乙酸。）ALDH2负责大多数乙醛氧化。50中国人身体中有无活性ALDH2，因此这些人饮酒后会出现面色，泛红的乙醛反应 TNF和纤维化有关酶类基因的多态性同酒精性脂肪肝炎的易感性有关,脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化,酒精性脂肪肝病,酒精性肝病发病机制 临床表现与实验室检查 酒精性肝病病理学 诊断与鉴别诊断 治疗进展,酒精性肝病发病机制,乙醇及其代谢产物对肝脏损伤幻灯片 3 氧化应激和脂质过氧化幻灯片 4 免疫及炎症机制免疫及炎症机制 二次打击学说二次打击学说,乙醇及其代谢产物对肝脏损伤 代谢途径： 乙醇脱氢酶（ADH）少量酒精 CYP2E1(微粒体乙醇氧化酶MEOS系统)乙醇10MMOL/L 过氧化氢酶过氧化氢 另： 胃肠道同工酶:-ADH及-ADH，阿司匹林及H2受体拮抗剂可影响其活性。 女性受过效应低及ADH同工酶活性低，更易发生酒精性肝病,氧化应激和脂质过氧化 CYP2E1（细胞色素酶P450体系）是氧化应激的主要效应因素，CYP2E1在中央静脉周围高效表达，加上此区组织氧供不足，是酒精性肝病好发部位。CYP2E1抑制剂：马洛替酯可预防ALD的发生。 过氧化产物：羟自由基（OH+）、超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）、羟乙基自由基等,自由基及脂质过氧化作用机制 自由基磷脂酶、脂质过氧化反应细胞膜通透性及流动性改变膜受体、离子通道环境改变 直接影响DNA及蛋白质结构和功能,免疫及炎症机制,一：细胞因子与炎症介质幻灯片 7 二：库普弗细胞和内毒素的作用幻灯片 9 三：抗原加合物诱导的免疫反应,细胞因子与炎症介质 TNF、IL、TGF-、TXA1/TXA2及其受体系统 TNF:内毒素所致肝损害关键介质。不仅介导内毒素多种生物学效应，且能诱生其他促炎性细胞因子协同作用。 近年发现核因子（NF-B）具有拮抗TNF的作用。,IL（白介素）: IL1 IL6：肝损伤急性期细胞因子 IL8：中性粒细胞趋化因子，具有刺激中性粒细胞趋化和溶酶体释放作用 TGF-：诱导细胞外基质生产，抑制其降解，导致肝纤维化形成 血栓素及其受体系统：调节肝窦微循环及增加细胞因子生产,库普弗细胞和内毒素的作用：ALD炎症和纤维化细胞因子主要来源 肝细胞损伤后，发生凋亡和坏死，激活肝内库普弗细胞和血循环中单核细胞 内毒素也是一重要激活介质 内毒素与库普弗细胞特异受体CD14及TOLL样受体结合激活该细胞，进而活化NF-B及其他转录因子，进一步释放大量自由基、细胞因子和炎症介质,肝细胞,肝细胞,星状细胞,肝窦内皮,枯否细胞,正常血流阻力的血窦腔,肝细胞,淋巴细胞浸润,细胞外基质蛋白,凋亡肝细胞,活化枯否细胞,血流阻力增加的血窦腔,抗原加合物诱导的免疫反应 -乙醛加合物,二次打击学说 一次打击：氧化激增加活性氧等自由基和脂肪酸氧化障碍，导致脂肪肝形成 二次打击：脂质过氧化导致脂肪肝进一步发展,酒精性肝病病理学,基本病变 肝细胞脂肪变性：轻度30%-50%；中度50%-75%；重度75% 形式：大泡性、小泡性 肝细胞骨架损伤：肝细胞气球样变和Mallory小体 肝纤维化,临床表现与实验室检查,临床表现幻灯片 15 实验室检查幻灯片 16 影像学幻灯片 18 严重程度评价指标幻灯片 20,临床表现 轻型酒精肝病：基本无症状 酒精性脂肪肝：轻度无表现，中重度可以慢 性肝炎表现乏力、食欲不振、右上腹隐痛、腹泻等 酒精性肝炎：明星消化道症状及肝肿大、肝区压痛及黄疸等表现 酒精性肝硬化：代偿期和失代偿期,实验室检查 一：乙醇浓度检查 二：慢性乙醇中毒筛查指标：MCV（血细胞平均比容）95fl; AST/AIT2且AST350U/L; -GT(-谷氨酰转移酶)；CDT(血清糖缺陷转铁蛋白)为最敏感指标。 三：反应酒精性肝炎指标： 转氨酶：AST/AIT2参考，3强烈提示ALD 血清炎症指标：细胞因子、白介素、C反应蛋白等 氧化/抗氧化指标：SOD(超氧化物歧化酶)、GSH（还原性谷胱甘肽）、维生素类；MDA（丙二醛），蛋白结合物等,四：反应酒精性肝纤维指标： 3型前胶原肽（P3P）、透明质酸（HA）、层粘蛋白（LN）、4型胶原 基质金属蛋白酶（MMP-1）/金属蛋白酶抑制 （TIMP-1）.TIMP-1在脂肪肝不升高，在早期脂肪性肝纤维时升高。 APO-A1：脂肪肝时达峰，随肝纤维下降，肝硬化时最低,影像学 酒精性脂肪肝： 超声:肝区近场回声弥漫性增强（强于脾肾），为亮肝，远场回声逐渐减弱肝内胆管结构显示不清肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝彩色多普勒血流提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常肝右叶包膜及膈回声显示不清或不完整 CT:弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏CT比值1.0.7轻度1；0.5中度0.7；重度0.5.严重时，平扫肝实质密度低于血管影。,中度脂肪肝:肝脾CT值分别为17/62HU,重度脂肪肝,酒精性肝硬化 超声：小结节性肝硬化，肝表面呈波纹状，肝内 回声密度增强。肝内血管减少或显示不清门脉高压征像：门脉13MM，胃左静脉4MM CT:肝叶比例失调，左叶及尾叶增大。肝叶表面凹凸不平，边缘钝，肝裂增宽，肝实质未见再生结节。门脉高压、脾大、腹水，静脉曲张等。动态扫描及强化时间延迟时间增加。,弥漫性肝硬化伴腹水,肝硬化、HCC伴脾大,严重程度评价指标 综合临床实验室指标（composite clinical laboratory index,CCLI）; Maddrey判别函数（discrimination function,DF）:4.6x(凝血酶原时间-对照值)+血清总胆红素（mg/dL）,当DF32，提示预后不良，2月内死亡率高达50%。 Child-Pugh分级 终末期肝病模型 Glasgow酒精性肝炎评分（Glasgow alcoholic hepatitis score）,诊断与鉴别诊断,诊断标准-2006版酒精性肝病诊疗指南 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,长期饮 酒史，一般超过5年，折合乙醇量男性40g/d, 女性20g/d；或2周内有大量饮酒史，80g/d 临床症状 实验室指标：AST/ALT2,-GT,PT(凝血酶原时间),TBIL, MCV 影像学检测：超声、CT等 排除病毒性、药物性、中毒性等其他肝病 符合1、2、3和5或1、2、4和5可诊断，1、2、5可疑为酒精性肝病。,鉴别诊断,非酒精性脂肪肝（NAFLD）.近年更强调AST/ALT比值，AST/ALT2应考虑ALD 病毒性肝炎 药物性肝炎 中毒性肝损伤 自身免疫性肝炎 代谢性肝病,预后,处于晚期、不可逆阶段的患者即使戒酒也不能改善预后。 急性酒精性肝炎患者通常在住院的最初几周恶化。可能需要1-6个月才能缓解，并且2050死亡。 那些凝血酶原时间明显延长，对于肌肉注射维生素K无反应，血清胆红素超过20毫克者预后极差。酒精性肝炎即使戒酒缓解也很慢。 影响生存的因素包括年龄、饮酒量、AST:ALT比值和组织学及临床疾病的严重程度,治疗进展,戒酒幻灯片 25 营养支持幻灯片 26 药物治疗幻灯片 27 并发症治疗 肝移植 展望,戒酒 1心里治疗 2药物辅助治疗：阿片受体拮抗剂-纳洛酮、纳曲酮、纳美芬等,营养支持 在戒酒基础上提供优质蛋白、高热量、低脂饮食，并注意补充维生素及叶酸等，必要时补充以支链氨基酸为主的复方氨基酸制剂。 蛋白质1-1.5g/kg体重/天 总热量=1.2-1.4X休息状态下能量消耗（30Kcal/kg体重）,药物治疗 1 对抗和改善乙醇代谢药物：美他多辛（维生素B6衍生物） 2 抗氧化剂： GSH前体药（GSH prodrugs): 还原性GSH、S-腺苷甲硫氨酸、甜菜碱、N-乙酰半胱氨酸（NAC)、硫普罗宁 维生素和微量元素:vitB、vitC、vitE 硒、锌锰（SOD）辅酶Q 抗氧化或脂质过氧化：熊去氧胆酸（UDCA）、磷脂酰胆碱、水飞蓟素、牛磺酸、L-肉碱、美他多辛、别嘌醇、钙通道阻滞剂、己酮可可碱,3 丙硫氧嘧啶:实验研究可以减轻ALD大鼠肝腺泡3区缺氧状态 4 金属硫因蛋白：一种含较多半胱氨酸残基的蛋白质，参与体内微量元素调节，有 清除氧自由基作用。 5 抗内毒素药物： 抑制肠道细菌生长-乳果糖、双歧杆菌等 己酮可可碱-非选择性磷酸二酯酶抑制剂，能增加细胞内cAMP,有效改善血流动力学，清除氧自由基，抗纤维化，同时可抑制TNF-基因转录，降低其下游效应因子水平。 抗TNF-抗体 依那西普-一种TNF-受体，可中和TNF-,6 甘草酸制剂：具有抗炎、抗过敏、保护肝细胞膜稳定性、免疫调节、促吞噬细胞活性及抗纤维化作用。还可阻断NF-B激活引起的各种细胞因子的生产，从而减轻肝损伤。 7 胰岛素/胰高血糖素：可促进肝细胞再生 8 抗肝纤维化药物 9 中药：葛根、枳子减轻酒精中毒临床表现，降低乙醇浓度。葛根素能增强ADH活性。柴胡、黄芩、郁金、五味子、丹