乙肝治疗策略课件

1,慢性乙型肝炎的治疗策略 山东省立医院 韩国庆,2,1. Torresi et al. ，Antiviral Chemotherapy for the reatment of Hepatitis B Virus Infections；Gastroenterology. 2000; 118:S83S103 2. Perrillo et al. ，Occurrence of Hepatocellular Carcinoma and Decompensation in Western European Patients With Cirrhosis Type B；Hepatology 2001; 33:424432,前言：慢性乙型肝炎疾病进程,肝癌 (HCC),肝硬化,肝功能衰竭,慢性乙肝,肝移植,死亡,30%1,5%-10%1,23%在确诊肝硬化后5年内2,急性恶化,3,探讨内容,乙肝治疗的目标人群 解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群 乙肝治疗的目标 乙肝治疗的疗程 乙肝治疗的药物选择,4,慢性乙肝病毒感染诊断与患者特征,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , Vol 10 , No. 4：348357,*PCR检测方法,5,指南推荐需要治疗的慢性乙型肝炎患者(1),中国慢性乙型肝炎防治指南（慢性乙型肝炎） 建议暂不治疗: ALT 2 ULN，肝活检 G2 治疗: ALT 2 ULN, HBV DNA 105拷贝/mL(HBeAg 阳性） ALT 2 ULN, HBV DNA 104 拷贝/mL(HBeAg 阴性） ALT 2 ULN, 肝活检 G2,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , Vol 10 , No. 4：348357 Keeffe EB , el at.,July 2006;Clinical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936962,美国消化协会乙肝治疗规范 建议暂不治疗 ALT 正常，肝活检 Knodell HAI 4 治疗 ALT异常，HBV DNA 105拷贝/mL (HBeAg阳性） ALT异常，HBV DNA 104拷贝/mL (HBeAg阴性） ALT正常，肝活检 Knodell HAI 4,6,2007年AASLD -建议暂不治疗 ALT 正常，肝活检 Knodell HAI 4 -治疗 ALT 2 ULN, HBV DNA 20000 IU/mL(105/mL) (HBeAg 阳性） ALT 2 ULN, HBV DNA 2000 IU/mL(104/mL) (HBeAg 阴性） ALT 2 ULN ，肝活检 Knodell HAI 4,Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539.,指南推荐需要治疗的慢性乙型肝炎患者(2),1IU = 5.6 copies,7,ALT正常的中国慢性乙型肝炎患者 组织学病变,Yang et al. Chinese J Dig Dis. 2002;3:150.,Patients (%),100,0,40,42,75,80,34,46,52,73,2 级及以上,2 期及以上,ALT 正常 HBeAg 阳性,ALT 正常 HBeAg 阴性,ALT 异常 HBeAg 阴性,ALT 异常 HBeAg 阳性,8,分层： ALT 0.5-1 x ULN, ALT 1-2 x ULN ALT 2-6 x ULN, ALT 6 x ULN,Yuen MF et al. Gut 2005; 54:1610,随访月数,并发症危险率 (%),ALT与肝脏并发症,3,233 名中国慢性乙肝患者,9,探讨：治疗目标人群 基线时不同血清HBV DNA水平的HCC累积发生率,* Chen CJ, et al., Risk of Hepatocellular Carcinoma Across a Biological Gradient of Serum Hepatitis B Virus DNA Level; JAMA 2006; 295:6573,基线人群特征：HBeAg(-), ALT正常, 进入研究时无肝硬化(n=2,925),HBV DNA 103 104如何控制?,.14,.12,.1,.08,.06,.04,.02,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,HCC累积发生率,随访时间（年）,基线HBV DNA水平,106 104105 103104 300103 300,106,104105,103104,300103,300,10,探讨内容,乙肝治疗的目标人群 解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群 乙肝治疗的目标 乙肝治疗的疗程 乙肝治疗的药物选择,11,乙肝治疗的目标,Liaw et al. APASL指南1 “很明确，持续抑制病毒是减少或防止肝脏损伤和疾病进展的关键。” 中国乙肝防治指南2 “慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间” Lok AS3 乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生 实践中，达到这些目标需长期抑制病毒复制,1. Liaw Y-F, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;25:472-89. 2. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , Vol 10 , No. 4：348357 3. Lok A. Viral Hepatitis Summit. 24-26 August 2006, Cleveland, Ohio, USA,12,美国消化协会最新乙肝治疗规范： 首要治疗目标和最终治疗目标,持续的 HBV DNA抑制,组织学改善 和ALT正常化,防止肝病进展 为肝硬化、肝衰竭 或肝癌,减少死亡 或进行肝移植,首要治疗目标,最终的治疗目标,Keeffe EB , el at., A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update, 16 July 2006;Clinical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936962,长期治疗,13,探讨内容,乙肝治疗的目标人群 解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群 乙肝治疗的目标 乙肝治疗的疗程 乙肝治疗的药物选择,14,核苷类抗病毒治疗的疗程,目前所有的指南推荐治疗的疗程至少在一年以上 长期抗病毒治疗改善临床结果 仍然无法明确定义理想疗程,15,指南中抗病毒治疗的疗程,中国乙肝指南: 干扰素疗程固定 抗病毒药物 HBeAg(+): 1年 HBV DNA转阴、ALT复常且发生e抗原血清转换后继续治疗12月（ 2年 ） HBeAg(-): 1年 HBV DNA转阴、ALT复常后继续治疗18月 （ 2.5年 ）,美国消化协会乙肝治疗规范: 抗病毒药物 HBeAg (+): 1年HBV DNA转阴、且发生e抗原血清转换后继续治疗6-12月（ 1.5年 ） HBeAg (-)：长期治疗,慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , Vol 10 , No. 4：348357 Keeffe EB , el at., A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update, 16 July 2006;Clinical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936962,16,疾病进展患者的比例,月,安慰剂 (n=215),ITT 人群,拉米夫定,(n=436),p=0.001,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,21%,9%,Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,长期抗病毒治疗降低病毒载量 延缓了肝硬化患者的疾病进展,安慰剂,肝脏失代偿 肝癌 自发性细菌性腹膜炎 出血 食管静脉曲张 肝病相关的死亡,17,安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436),诊断HCC的比例,诊断时间（月）,拉米夫定,安慰剂,P=0.047,Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,长期抗病毒治疗降低了HCC发生的危险性,5%,10%,18,*Patients with child-Turcotte-Pugh A cirrhosis,Incidence of HCC,p0.001,Months,0.0,0.2,0.4,0.6,Cumulative survival,Months,p=0.027,0,12,24,36,48,60,72,0.6,0.8,1.0,0.4,0.8,1.0,0.0,0.2,Cumulative Incidence HCC,Cumulative Transplant-free Survival*,Di Marco V, et al. Hepatology. 2004;40:883-9.,病毒得到长期持续抑制使临床结果改善,105,105,5,1,13,37,62,1,25,8,81,46,116,69,6,2,15,48,77,2,31,11,102,57,192,87,No. at risk,19,长期抗病毒治疗对肝硬化患者 生存时间的影响,Di Marco V et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431-9,趋势检验 P=0.001,无疾病生存率,维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者,N=59,20,探讨内容,乙肝治疗的目标人群 解读最新指南推荐的需要治疗的目标人群 乙肝治疗的目标 乙肝治疗的疗程 乙肝治疗的药物选择,21,乙肝治疗的药物选择,指南建议的选择乙肝 治疗药物的考虑因素 疗效 安全性 耐药 给药方法 费用,达到治疗目标所需要的理想 乙肝治疗药物 强效 安全，耐受性好 低耐药 用药方便,Keeffe EB , el at., A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update, 16 July 2006;Clinical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936962,22,干扰素,普通干扰素 剂量：成人5MU qod 疗程：612个月 疗效：HBeAg阳性者HBVDAN阴转率37（17） HBeAg阴转率33（12） HBsAg阴转率7.8（1.8） HBeAg阴性者应答率3890， 持久应答率1047（平均24）,23,长效干扰素（聚乙二醇化干扰素a-2a,PegIFNa-2a) 剂量180ug 疗程612个月,24,长效干扰素的疗效,国际多中心随机对照临床试验显示 HBeAg阳性者：治疗48周，随访24周 HBeAg血清转化率32 HBeAg阴性者：治疗48周，随访24周 HBV DNA小于2x104拷贝/ml者43 随访48周，42,25,长效干扰素疗效,亚太地区研究结果 治疗24周，随访24周 HBeAg血清转化率32 （高于普通干扰素25，P小于0.05）,26,干扰素的不良反应,流感样征候群 一过性骨髓抑制： 中性粒细胞绝对数小于0.75x109/L， 血小板小于30x109/L，停药。 精神异常 诱导自身抗体和自身免疫性疾病 其他,27,干扰素绝对禁忌症,妊娠 精神病 未控制的癫痫 未戒断的酗酒，吸毒 未控制的自身免疫性疾病 失代偿肝硬化 有症状心脏病 治疗前中性粒细胞绝对数小于1.0x109/L，血小板小于50x109/L，,28,核苷类似物,拉米夫定(lamivudine) 阿德福韦酯（adefovir dipivoxil) 恩替卡韦（entecavir) 替比夫定（telbivudine),29,拉米夫定,疗效 抑制HBV DNA复制，减轻炎症，降低肝硬化发生、肝功能失代偿和HCC发生率。 HBeAg血清转化率：1年 16 2年 16 3年 23 4年 28 5年 35,30,拉米夫定,病毒耐药变异 变异后会出现病情加重，少数肝功能失代偿 耐药变异率 1年 14 2年 38 3年 49 4年 66,31,Keeffe EB , el at., A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update, 16 July 2006;Clinical Gastroenterology and Hepatology2006; 4:936962,新建议 由于拉米夫定耐药发生率高,不再推荐为一线治疗选择,2006美国消化协会最新乙肝治疗规范,拉米夫定治疗最新共识,32,阿德福韦酯,疗效 HBV DNA 阴转率 1年 28 2年 45 3年 56,33,阿德福韦酯,疗效 HBeAg血清转化率 1年 12 2年 29 3年 43,34,阿德福韦酯,耐药发生率 1年 0 2年 3.0 3年 5.9 不良反应 肾毒性 适用于拉米夫定耐药及长期用药者,35,恩替卡韦,疗效优于拉米夫定 对拉米夫定耐药者有效，但须增加剂量 初治患者1年耐药者0 价格高,36,恩替卡韦治疗核苷初治患者达到300 拷贝/mL,恩替卡韦治疗2-3年队列: 核苷初治患者达到HBV DNA不可测水平比例,博路定治疗患者并在治疗中有PCR检测值患者的累积评估,% 患者出现HBV DNA 300 Copies/mL,10,20,30,40,50,70,60,80,90,100,0,0,50,100,150,治疗 (周),N = 319,N = 345,核苷初治HBeAg(-),核苷初治 HBeAg(+),90%,2年91% 3年94%,Colonno. RJ, et al. Assessment at Three Years Shows High Barrier to Resistance Is Maintained In Entecavir-Treated Nucleoside-Nave Patients while Resistance Increases Over Time In Lamivudine-Refractory Patient. Hepatology Vol44 Issue S1 229A(abstract 110);,37,早期病毒学应答与耐药发生,拉米夫定 29月耐药(中位数) vs 24周病毒载量,48周HBV DNA n=114 原发HBeAg(),阿德福韦 144周耐药 vs 48周病毒载量,24周HBV DNA n=159 HBeAg(+),Yuen MF, et al. Hepatology 2001; 34(4):785791 Locarnini S, et al. J Hepatol 2005; 42(Suppl 2):17 (Abstract 36),8,12,32,64,0,20,40,60,80,100,200,3 log,4 log,4 log,% 耐药,4,26,67,0,20,40,60,80,100,3 log,36 log,6 log,% 耐药,*对当前可靠资料的总结非来自头对头研究,38,1年耐药(%),24周HBV DNA,HBeAg(+),HBeAg(),Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(suppl 1):232A233A (Abstract 92),GLOBE研究,GLOBE研究： HBV DNA水平与耐药发生,20%,7%,6%,0%,7%,5%,0%,1%,39%,25%,13%,1%,13%,10%,7%,2%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,LOQ,LOQ3 log,34 log,4 log,LOQ,LOQ3 log,34 log,4 log,替比夫定,拉米夫定,39,Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539.,2007年AASLD指南 最新治疗推荐:强效抗病毒和低耐药发生的药物,核苷初治患者 pegIFN, ADV, 和ETV被推荐为首选治疗 由于耐药率高，LVD和LdT不被推荐为首选治疗 经治患者 ETV可以作为LVD失效后的一个治疗选择 警示:LVD耐药是产生ETV耐药前提条件 建议ADV(或 TDF) 和 LVD联合用药治疗 LVD耐药(或LdT耐药) Truvada (TDF + FTC) 被建议用于耐药患者的治疗 (LVDR, ADVR, LdTR) 伴HBV DNA可检测的肝硬化患者 ADV和ETV被推荐首选,而LVD和LdT因高耐药率而不列为首选治疗 在失代偿性疾病患者中推荐 LVD (或 LdT) + ADV, 或 ETV作为首选,40,免疫调节治疗,胸腺肽a 1 其他 苦参素 中医中医,41,联合治疗,不推荐拉米夫定联合干扰素 不推荐拉米夫定联合阿德福韦治疗初治的患者 拉米夫定联合胸腺肽a1可提高持续应答率 干扰素或拉米夫定联合其他药物疗效待定,42,特殊情况的处理,代偿期乙肝肝硬化患者 失代偿期乙肝肝硬化患者 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 肝移植患者 儿童患者 普通干扰素治疗无应答患者