肾上腺皮质激素类药物讲稿题库.docVIP

肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones): 是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，在化学结构上均属甾体类（类固醇）化合物。肾上腺皮质的组织结构分为三层：自外向内分为：球状带、束状带、网状带1.球状带：分泌盐皮质激素，主要是醛固酮，因其主要参与体内水盐代谢的调节，故称为盐皮质激素。2.束状带：分泌糖皮质激素，可的松及氢化可的松，参与体内糖和蛋白质代谢。3.网状带：分泌雄性激素和少量雌二醇这三类激素统称为甾体激素，通常意义上的肾上腺皮质激素指糖、盐皮质激素，是保持生命活动正常进行必须的激素。动物摘除双侧肾上腺后，如不适当处理，一二周内即死去。如仅切除肾上腺髓质，动物可以存活较长时间，说明肾上腺皮质是维持生命所必需的。动物的死亡原因主要有两个方面：一是机体水盐损失严重，血压降低，因循环衰竭而死，主要因为缺乏盐皮质激素；二是糖、蛋白质、脂肪等物质代谢严重紊乱，对各种有害刺激的抵抗力降低，这是因为缺乏糖皮质激素的缘故。若及时补充肾上腺皮质激素，动物的生命可以维持。肾上腺皮质是人体必不可少的内分泌器官之一，是维持生命所必须，对机体的生理代谢具有重要的意义。 第一节 糖皮质激素 (glucocorticoid GC)【构效关系】：皮质激素的基本结构为类固醇(甾体，Steroids)肾上腺皮质激素的基本结构为甾核，其共同的结构特点为甾核A环的C4-5之间为一双键，C3上有酮基，C20上有一个羰基，这些结构是保持其生理功能所必须。糖皮质激素的结构特征是在固醇核D环的C17上有a-羟基，而在C环的C11有氧（可的松）或羟基（氢化可的松），这类皮质激素具有较强的影响糖代谢及抗炎作用，而对水、盐代谢的作用较弱，故称糖皮质激素。盐皮质激素结构的特征是在甾核D环的C17无a-羟基及C环的C11无氧（去氧皮质酮），或虽有氧但与18位碳结合（醛固酮），因其对水、盐代谢有较强的作用，而对糖代谢的作用很弱，故称为盐皮质激素。为提高临床疗效，降低副作用，曾对该类药物的结构进行改造，合成了一系列的皮质激素类药物。【体内过程】：吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用。分布：80%与皮质激素转运载蛋白 (CBG) 结合 肝、肾疾病时CBG合成减少 ，游离型GC增加。代谢：肝代谢；可的松和泼尼松需在肝内转化为氢化可的松和泼尼松龙后才能发挥作用，严重肝病时只宜用经转化后的如氢化可的松或泼尼松龙。与酶诱导剂合用时需加大GC用量。排泄：肾排泄 糖皮质激素的作用广泛而复杂，且随剂量不同而变化。生理剂量：主要影响正常物质代谢，维持机体自身稳定超生理剂量：影响物质代谢外，抗炎、免疫抑制和抗休克等广泛药理作用。【药理作用】 1、对物质代谢的影响（1）糖代谢 肝糖原、肌糖原、血糖u 促进糖原异生,糖原合成增加u 减慢葡萄糖分解u 减少机体组织对葡萄糖的利用 加重、诱发糖尿病（2）蛋白质代谢u 负氮平衡(加速皮肤、淋巴结、胸腺等组织处蛋白质分解代谢,抑制蛋白质合成)u 长期使用影响生长发育、伤口愈合延缓（3）脂肪代谢 p 促进分解，抑制合成；血胆固醇u 使脂肪重新分布向心性肥胖（见下图）（4） 水盐代谢：弱有利尿作用u 减少小肠对钙吸收和抑制肾小管对钙重吸收，过多时可引起低血钙骨质疏松（5）核酸代谢 对各种代谢的影响主要是通过敏感组织中核酸代谢来实现的。（6）在应激反应中的作用p 环境中一切有害刺激，如麻醉、感染、中毒、创伤、寒冷、恐惧等因素作用与机体，引起机体一系列生理功能变化，以适应上述种种有害刺激，都称为应激反应。在这一反应中，糖皮质激素分泌相应增加。糖皮质激素能增强机体的应激能力。2、允许作用 (permissive action)p 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；p 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用，增强胰高血糖素的升血糖作用3、抗炎作用 非特异性，强，各种原因所致炎症反应均有效。 1) 早期：改善红、肿、热、痛症状 2) 后期：抑制毛细管和成纤母细胞增生。延缓肉芽组织的形成，防止粘连及疤痕形成，减轻后遗症。 抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。抗炎作用机制基因效应 GC+胞浆内GR 固醇类-受体复合物 细胞核 复合物+糖皮质激素反应成分(GRE)或负性GRE（-GRE） 基因转录 mRNA 影响相关蛋白质合成 改变炎性介质相关蛋白水平 影响炎症细胞和炎症分子发挥抗炎作用 （1）对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响p 诱导炎症抑制蛋白脂皮素1合成，从而抑制PLA2，抑制AA代谢，使PGE2 、PGI2等炎性介质和白三烯类减少。p 诱导ACE 促进缓激肽降解 血管扩张与疼痛 抗炎；（课本113页）p 抑制诱生型NO合酶的活性和环氧化酶2（COX-2）的表达，从而阻断相关介质的产生;（2）对细胞因子和黏附分子的影响： 抑制多种炎性细胞因子，如TNFa IL-1、 IL-2、IL-6、IL-8的产生，可在转录水平上抑制粘附分子的表达，影响其生物效应的发挥。（3）对炎症细胞凋亡的影响4、免疫抑制与抗过敏作用(1)免疫抑制作用小剂量抑制细胞免疫和大剂量干扰体液免疫p 诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）;p 抑制巨噬细胞对抗原吞噬和处理p 抑制核转录因子NF-B活性（减少炎性细胞因子的生成）; NF-B过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关（2）抗过敏作用抑制抗原抗体反应引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等，从而引起一系列过敏性反应症状。糖皮质激素被认为能减少上述过敏介质的产生，抑制因过敏反应而产生的病理变化，因而减轻过敏症状。5、抗休克作用 休克为炎症的一种全身性表现。 （1）扩张痉挛收缩的血管，兴奋心脏、加强心脏收缩力；（2）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）生成；（3）抑制炎性因子的产生，减轻全身炎症反应综合症及组织损伤，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；（4）提高机体对细菌内毒素的耐受力。但对外毒素无作用。6.其他作用(1) 退热作用用于严重的中毒性感染，常具迅速而良好的退热作用。 机制：可能与其能抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜，减少内源性致热源的释放有关。 但在发热诊断未明前，不可滥用，以免掩盖症状使诊断发生困难。（2）对血液和造血系统的影响刺激骨髓造血：A.使RBC、Hb、血小板、纤维蛋白原增加B.提高中性白细胞数量，但降低其功能C.使淋巴组织萎缩，淋巴细胞减少（3）对中枢神经系统的影响减少脑中 氨基丁酸的浓度兴奋中枢，出现欣快、激动、失眠，偶可诱发精神失常。大剂量可使儿童惊厥。精神病、癫痫患者慎用（4）骨骼长期大量应用本类药物时可出现骨质疏松。 机制:可能是糖皮质激素抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨质形成发生障碍。（5）对消化系统作用增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高食欲，促进消化。 * 大剂量诱发或加重溃疡。【临床应用】1.替代疗法（也称补充疗法） 适用于治疗急性（肾上腺危象）和慢性 （Addisons病）肾上腺皮质功能不全者、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。2. 严重感染或炎症(1)严重急性感染严重感染伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症伤寒，败血症等。先用足量有效的抗菌药，后用激素。u 病毒感染一般不用，以免因用后机体防御能力减低而使感染扩散而加剧。u 但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症状，可考虑应用。（2）抗炎治疗及防止某些炎症后遗症结核型脑膜炎、脑炎、心包炎等早期应用抗结核药的同时，辅以糖皮质激素，可减少炎性渗出，减轻愈合过程中纤维组织过度增生及粘连，防止后遗症的发生。剂量宜小，一般为常规剂量的1/22/3各种非特异性眼炎等，可局部用GCS3.自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病A.自身免疫性疾病 风湿热、风湿性或类风湿性关节炎，肾病综合征。系统性红斑狼疮，自身免疫性贫血，结节性动脉周围炎等，只缓解症状，采取综合疗法。p 多发性皮肌炎 首选B.过敏性疾病p 主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，GCs辅助治疗C.器官移植排斥反应p 与环孢素A等免疫抑制剂合用4.抗休克治疗 感染中毒性休克: 在有效的抗菌药物治疗前提下，及早、短时间突击使用大剂量 过敏性休克: 糖皮质激素为次选药，可与首选药肾上腺素合用； 低血容量性休克: 在补液补电解质或输血后效果不佳者，可合用超大剂量的皮质激素；5.血液病p 多用于治疗儿童急性淋巴细胞性白血病。此外，再障、粒细胞减少症、血小板减少症等，停药后易复发。6.局部应用p 一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等p 宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松【不良反应】1.长期大剂量应用引起的不良反应（1）类肾上腺皮质功能亢进综合征 医源性皮质功能亢进症：(库欣综合征) 脂类代谢和水盐代谢紊乱所致（2）诱发或加重溃疡 严重时可致出血或穿孔，少数诱发胰腺炎或脂肪肝。（3）诱发或加重感染 免疫抑制作用，结核病患者并用抗结核药（4）心血管系统并发症 水钠潴留，高血脂引起高血压和动脉粥样硬化（5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生长发育、致畸等 促Pr 分解，抑合成，增加钙磷排泄（6）糖尿病 类固醇性糖尿病（7）其他：精神失常、诱发癫痫。 1.肌肉萎缩：蛋白分解增加、合成减少造成负氮平衡。 2. GS抗炎而不抗菌，且可降低机体抗感染能力，有利于细菌生长、繁殖、扩散，使痤疮杆菌迅速繁衍。 3.糖皮质激素具有保钠排钾生理功能，常引起低血钾。治疗期间补KCl，控制钠盐摄入，避免与噻嗪类排钾利尿药合用。 4. 较弱盐皮质激素样作用，保钠排钾致水钠潴留及增加儿茶酚胺的血管收缩作用可引起高血压。5.骨质疏松：因肠道钙吸收减少，成骨作用抑制和破骨作用加强所致。 6.使用GS所致的消化性溃疡称为类固醇性溃疡，因刺激胃酸、胃蛋白酶分泌；抑制粘液分泌，削弱胃肠粘膜保护能力7.致恶心、呕吐、诱发消化性溃疡、甚至造成溃疡出血或穿孔8.脂肪分解、游离脂肪酸升高致动脉粥样硬化2、停药反应（1）肾上腺皮质功能不全 长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或突然停药时，由于皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌，可引起肾上腺皮质萎缩和功能不全。表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休克防治：缓慢停药，连续应用ACTH7天（2）反跳现象 因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。【禁忌证】p 严重精神病和癫痫p 活动性消化性溃疡p 新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期p 肾上腺皮质机能亢进症p 严重高血压、糖尿病、孕妇p 抗菌药无不能控制的感染（麻疹、水痘、真菌感染）等。【药物相互作用】： 1. 酶诱导剂：与此类药合用时应调整剂量。2. 与水杨酸盐合用时：诱发消化性溃疡的发生率。3. 低钾：与利尿药合用时应注意补钾。 4. 降糖药的疗效。【用法与疗程】1.大剂量冲击疗法 用于严重中毒感染及各种休克 氢化可的松首次剂量可静脉滴注200300mg，1日量可达1g以上，疗程不可超过3天。对于休克有人主张用超大剂量，每次静脉注射1g，1日46次。2.一般剂量长期疗法 用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘，视网膜炎、各种恶性肿瘤、淋巴细胞性白血病等。一般开始时用泼尼松口服1020mg或相应剂量的其他皮质激素制剂，每日3次