子宫肌瘤的药物治疗课件

子宫肌瘤药物治疗进展,北京大学人民医院妇产科 杨欣,子宫肌瘤药物治疗现状与定位,定位-用于短期治疗 原因： （1）治疗子宫肌瘤的药物在长期使用中有明显的风险和副作用 （2）在长期使用中风险与利益比尚不明确,暂时缓解贫血症状，为手术前准备 围绝经期患者，希望改善子宫肌瘤相关症状后达到绝经状态 有特殊的医学因素不能耐受子宫切除或子宫肌瘤切除手术 术前缩小肌瘤和子宫大小，为微创手术（经阴道或腹腔镜手术）做准备 缩小子宫体积和肌瘤体积，为妊娠做好准备,子宫肌瘤药物治疗的适应症,促性腺激素释放激素激动剂 （Gonadotropin-releasing hormone agonists (GnRHa)） GnRH 抑制剂（antagonists） 左炔诺孕酮宫内节育系统（曼月乐） 抗孕激素制剂Antiprogesterones （1）米非司酮（mifepristone） （2）选择性孕激素受体调节剂 (selective progesterone receptor modulators，SPRMs) 选择性雌激素受体调节 （Selective Estrogen Receptor Modulators, SERM） 芳香化酶抑制剂Aromatase inhibitors 达那唑Danazol 孕三希酮Gestrinone,子宫肌瘤治疗的药物种类,GnRH-a治疗子宫肌瘤机制,降低雌激素水平 抑制生长因子的信号传导机制 抑制卵巢类固醇和粘附分子 导致DNA合成，细胞增殖和生产转化生长因子降低 导致在细胞生长，信号传导和转录因子和细胞结构的一些基因改变 降低体内孕激素水平 肌瘤降解 玻璃样坏死 肌瘤细胞大小及数目减少 减少细胞外基质 降低子宫肌瘤血流 Acta Obstet Gynecol Scand, 2003, 82: 330334. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 2008,22(4),655676.,下丘脑,促性腺激素释放激素(GnRH)- GnRHa,垂体,促性腺激素,FSH,LH,孕激素,雌激素,中枢皮层,的作用机制,？,GnRHa,注射7-10d,注射14d后,每28天注射诺雷得3.6mg后血浆雌二醇的浓度变化 一项基于7例绝经前患者连续6个月注射诺雷得的研究,诺雷得3.6mg,0,1,2,3,4,5,6,7,8,12,16,20,35 30 25 20 15 10 5 0,LH (mU/ml),时间(周),(n=7),1,2,3,4,5,6,West CP, et al. Clin Endocrinol 1987; 26: 21320,Oestradiol (pmol/L),诺雷得3.6mg,1,2,3,4,5,6,300 250 200 150 100 50 0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,12,16,20,时间(周),(n=7),绝经后雌二醇水平110 pmol/L,各种类型的 GnRHa的临床研究, 与安慰剂及不治疗组相比，均明显减少子宫和肌瘤的体积 改善与子宫肌瘤相关的症状如月经过多 提高血红蛋白水平 长期使用发生雌激素缺乏，产生绝经相关症状及骨密度降低 使用的标准时间临床上限制为个月 停止治疗子宫及肌瘤体积恢复到治疗前水平,单独使用GnRH-a治疗子宫肌瘤,19个GnRHa用于子宫肌瘤切除或子宫全切术前的RCT研究 术前使用GnRHa 3-4个月 术前血红蛋白和血球压积明显提高 纠正了缺铁性贫血 子宫体积及肌瘤体积均缩小 子宫全切手术的手术时间缩短出血量减少 原计划进行开腹子宫全切术，而改为经阴道子宫全切术的比率增加 Cochrane Database Syst Rev 2000; 2. CD000547,GnRHa 子宫肌瘤术前治疗的荟萃分析,费用增加 出现绝经相关症状 治疗时间延长 骨骼丢失 有可能增加术后肌瘤的复发几率 术前使用GnRHa后，较小的子宫肌瘤收缩，导致手术中忽略了肌瘤，术后肌瘤又生长 使用GnRHa的成本效益的风险显示，费用增加多于好处 在低收入和中等收入的国家术前使用不可行 所以关于术前使用GnRHa尚存在争议,术前使用GnRHa的缺点,达那唑不应该常规使用治疗HMB（A） 仅在黄体期给予的口服孕激素不应当用来治疗HMB（） 应当在手术前或其他治疗子宫肌瘤选择为禁忌时（包括手术或栓塞时）选择GnRH 6月时反相添加HRT（B）,NICE-重度月经出血药物治疗指南（HMB）,骨,舒缩症状,阴道上皮,血脂,肝脏蛋白合成,正常组织与生理 过程的反应性,雌激素依赖性 疾病的反应性,E2 Pg/ml,乳房癌,子宫肌瘤,子宫内膜异位症,受低浓度雌二醇 刺激的组织,需高浓度雌二醇刺激 的组织,组织和疾病对不同浓度雌二醇反应的差异。骨钙代谢比阴道上皮及 脂代谢更为敏感。,0,20,40,60,80,100,美国 FDA已批准临床使用GnRH 抑制剂阿巴瑞克（abarelix）和西曲瑞克cetrorelix ，加尼瑞克 （ganirelix) GnRH 抑制剂占据和抑制垂体的GnRH受体阻止内源性 停用后垂体-性腺轴功能迅速及可预知性的恢复 GnRH 抑制剂加尼瑞克每天2mg，可使绝经期女性子宫肌瘤及子宫体积迅速缩小，副作用很小 如果有长效GnRH拮抗剂术前使用GnRH拮抗剂要优于GnRH激动剂 Br J Obstet Gynaecol 2005; 112: 638642.,GnRH 抑制剂（antagonists）,左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)是一种T型形状的宫内节育器，内含52mg左炔诺孕酮（LNG），每日释放20 g,Bednarek PH, Jensen JT. Safety, efficacy and patient acceptability of the contraceptive and non-contraceptive uses of the LNG-IUS. Int J Womens Health. 2010 Aug 9;1:45-58,宫颈粘液增厚 抑制精子通过,抑制子宫内膜增生 抑制着床,抑制精子的活动 抑制精子和卵子的结合,Paula H Bednarek，et al.Safety, efficacy and patient acceptability of the contraceptive and non-contraceptive uses of the LNG-IUS. International Journal of Womens Health .2009:4558,曼月乐作用机理的核心：LNG的局部作用,抑制子宫内膜的生长1,2 子宫内膜的腺体萎缩、间质水肿和蜕膜样变、粘液变薄、上皮失去活性、无分裂相、血管受抑、炎细胞浸润等，3个月内上述改变达到均匀一致，而后无进一步改变3 血管变化包括动脉管壁增厚、螺旋小动脉被抑制及毛细血管血栓形成4 另外还呈现中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞增加等炎症反应和局灶性间质坏死5,Pakarinen et al. 1998 Silverberg et al. 1986 Perino et al. 1987 Zhu et al. 1989 Hum Reprod, 1998, 13(5):1218-1224,曼月乐可否用于治疗子宫肌瘤引起的月经过多,Mercorio F, et al. Contraception. 2003.,以前,由于宫腔形态改变， 子宫肌瘤常为放置IUD的禁忌证,LNG-IUS治疗子宫肌瘤 引起月经过多 减少阴道出血量 预防和纠正贫血,现在,观念的转变,曼月乐治疗子宫肌瘤相关的月经过多,R. Varma et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 125 (2006) 928.,曼月乐与症状性子宫肌瘤,LNG-IUS治疗3年 子宫肌瘤相关的月经过多 特发性月经过多 避孕组 N 28 32 子宫体积 缩小 缩小 子宫肌瘤体积 缩小 缩小 闭经率分别为 44.5% 53.4% 57.1% 点滴出血率为 11% 7.7% 4% Magalhes J, et al. Contraception, 2007,75:193-8.,1个群组研究、5个前瞻性观察研究及1个病例报告 LNG-IUS可以显著降低月经血量(84%90%) 增加血红蛋白水平(23 g/dL),Varma R, et al. Eur J Obstetr & Gynec and Reprod Biol.2006,LNG-INS治疗子宫肌瘤相关月经过多 系统综述(2006年),NICE guideline 2007.,当子宫平滑肌瘤直径小于3cm，没有引起子宫腔畸变时（排除粘膜下子宫肌瘤），应当考虑药物治疗 如果病史和检查表明药物治疗是恰当的，并且激素或非激素治疗都可接受，如果期望长期使用的话，应首先考虑 应用LNG-IUS治疗 A 使用LNG-IUS的妇女应当考虑到出血方式的预期变化，应当考虑坚持至少6个周期以观察治疗的效果,NICE指南-重度子宫出血HMB,宫腔没有显著变形子宫肌瘤（排除粘膜下子宫肌瘤）并月经过多的患者，曼月乐是理想治疗选择 曼月乐长久显著改善子宫肌瘤引起的月经过多，改善贫血等症状,曼月乐治疗子宫肌瘤小结,在肌瘤组织中有雌孕激素受体 肌瘤中孕激素受体mRNA及受体蛋白水平均呈持续性高表达，并明显高于子宫内组织 肌瘤的发生发展与雌激素及孕激素受体的含量有关 孕激素在肌瘤发生机制中起主导作用，是肌瘤发生的起动因子 孕酮及合成孕激素也促进子宫肌瘤细胞的增值 抗孕激素和孕激素受体激动剂/拮抗剂可能用于子宫肌瘤的药物治疗 米非司酮 选择性孕激素受体调节剂,抗孕激素制剂Antiprogesterones,米非司酮为受体水平抗孕激素 有终止早孕、抗着床、诱导月经、抗排卵及促进宫颈成熟等作用 米非司酮与孕酮受体的相对结合力是孕酮的5倍 与糖皮质激素受体的结合力为地塞米松的3倍 与雄激素受体的结合力是睾酮的25% 与雌激素及盐皮质激素无结合力 为强效抗孕激素作用 较高剂量有抗糖皮质激素作用,米非司酮（mifepristone）,43 例有症状的子宫肌瘤 非随机前瞻性研究 甲组28 例, 每天服用米非司酮10mg 乙组15 例, 每天服用米非司酮20mg 从月经第13 天开始服用, 连续服用3 个月 两组患者在治疗期间均闭经, 痛经和下腹坠、胀痛症状消失 所有患者的贫血均得以纠正, 平均血红蛋白每月上升1416g / L 用药3 个月后 甲组肌瘤缩小了41. 4%( P 0. 01) , 乙组肌瘤缩小了43. 0%( P 0. 01) 结论: 每日口服米非司酮10mg 是较为理想的治疗剂量 适合于肌瘤较大和( 或) 严重贫血患者术前准备 围绝经期有症状子宫肌瘤患者的保守治疗。 Chin J Obstet Gynecol , Oct ober 1996, Vol. 31, No. 10,两种不同剂量米非司酮 治疗子宫肌瘤的疗效观察,米非司酮 5mg/d（19例）及 10 mg/d （20例） 使用时间6个月 子宫体积缩小 分别为 48% 和 49% 闭经60-65% 每天10mg组潮热明显 每天5mg组没有增加潮热的发生 28%的女性发生子宫内膜单纯增生 Obstet Gynecol, 2003,101: 243250,低剂量米非司酮治疗子宫肌瘤 Low-dose mifepristone for uterine leiomyomata,42名有症状的子宫肌瘤患者 子宫体积160ml 随机分为5mg米非司酮和安慰剂对照 共用药26周 用药组子宫体积缩小47% 闭经41% 贫血改善 Obstet Gynecol 2006; 108: 13811387.,Effect of mifepristone for symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size.,1990-2010年 自身对照研究 20篇研究纳入分析 18篇米非司酮12.5mg 1篇米非司酮 6.25mg 1篇米非司酮 25mg 治疗时间3-6个月,米非司酮治疗子宫肌瘤有效性的Meta 分析,米非司酮治疗子宫肌瘤有效性的Meta 分析,米非司酮治疗子宫肌瘤有效性的Meta 分析,米非司酮治疗子宫肌瘤有效性的Meta 分析,米非司酮治疗子宫肌瘤有效性的Meta 分析,米非司酮对子宫肌瘤有明显的控制作用 应用3-6个月子宫体积及肌瘤体积明显缩小 用药后Hb明显提高 国外文献5mg与10mg疗效相当,米非司酮治疗子宫肌瘤有效性 的Meta 分析d的结论,SPRMs有孕激素激动和拮抗作用 有潜在的孕激素和抗孕激素益处 目前只有一种SPRM asoprisnil用于人体临床 与孕激素受体的亲和性是孕酮的3倍 I期研究显示asoprisnil可逆性的抑制月经，对排卵有双重作用 Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 2008,22(4),655676.,选择性孕激素受体调节剂 (selective progesterone receptor modulators，SPRMs),II期多中心，安慰剂对照研究 129名女性患者 asoprisnil 5, 10和 25 mg和安慰剂12周 Asoprisinil 缩小子宫及肌瘤体积 闭经作用与剂量相关 用药的三组的闭经率随剂量增加而增加，分别为28.1%，64.3%及83.3% 血红蛋白在3组都增加 Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 2008,22(4),655676.,选择性孕激素受体调节剂 (selective progesterone receptor modulators，SPRMs),S 选择性 E 雌激素 R 受体 M 调节剂,不是雌激素，也不是孕激素，也不是其他激素 与雌激素受体结合 在某