抗乙肝病毒的优化治疗（打印用） 课件

抗乙肝病毒优化 治疗的探索,抗HBV核苷类药物的分类,L-核苷类似物 包括拉米夫定（ LDV），它的5-氟衍生物恩曲他滨（FTC），替比夫定（LdT），托西他滨（LdC）和克拉夫定 （CLD，Clevudine） 无环磷酸盐化合物 以单磷酸脱氧腺苷类似物ADV和TFV为代表、 环戊烷/烯 其脱氧核糖部分被一个环戊烷衍生物代替或发生其他改变。 这类药物有ETV, 阿巴卡韦 (卡波佛的前体), 二氧戊烷二氨基嘌呤(二氧戊烷鸟嘌呤的前体), 20,30-双脱氧-30-氟代鸟苷（FLG）和泛西络维（FCV）。,Bartholomeusz A.,Locarnini S. SEMINARS IN LIVER DISEASE/VOLUME 26, NUMBER 2 2006,162-170,LVD,ETC,LdT,Clevudine,ETV,L- 核 苷,无环磷酸盐化合物,环戊烷/烯,耐药的分子基础 抗HBV核苷类药物的分类,349 rt1,末 端,间 隔 区,反 转 录 酶,RNA酶H,前S1,前S2,HBsAg,F,A,B,C,D,E,AA 1,183,692 rt344,845,LDVr,LdTr,ADVr,LDVr（204V+L180M) + ETVr,L80V/I,L180M A181V,M204V/I,M204I,L180M,A181T/V,N236T,V84M S85A,V214A/Q215S,I169T T184G,S202I,M250V,目前已知不同核苷类药物的耐药位点,耐药变异的定义,基因型耐药(Genotypic Resistance): 已发现 在抗病毒治疗中产生的HBV基因组变异 病毒学反跳(Virologic Rebound): 发生基因型 耐药后，血清 HBV DNA水平反弹 临床反跳(Clinical Breakthrough): 病毒学反 跳伴有ALT水平升高或肝组织学恶化 表型耐药(Phenotypic Resistance): 体外实验室试验证实，对抗病毒药物的敏感性下降，与基因型耐药相关 交叉耐药(Cross Resistance): 一种药物选择 出的变异株，对其他抗病毒药物同样也耐药（体外和体内）,1 log10,病毒学突破,基因型耐药、病毒学反弹和生化学反弹,最低点,时间,抗病毒药物,HBV DNA (log10 IU/mL),ALT (IU/L),基因型耐药的检测,Si Ahmed S, et al Hepatology 2000; 32 : 1078-1088. Lok ASF 45:507539.,4,6,5,3,2,1 x ULN,生化学突破,耐药管理的策略,Hyung Joon Yim el at. Hepatology, Vol. 44, No. 3, 703:712 2006,术后60个月 HBV DNA 103.5 拷贝/mL， ALT 正常； 基因测序： V173L+L180M+M204V;L180M+M204V; V173L+L180M+M204V+P237H;L180M+M204V+P237H,HBV DNA 104 拷贝/mL ALT 正常,病 例,LVD,ADV,HBIG,LVD,1200,800,600,400,200,1000,ALT (IU/L),ALT,抗病毒治疗依然面临诸多挑战,HBV DNA下降不理想 血清转换率不高 应答不佳者比例升高,Chang TT, et al. J Gastro Hepatol. 2004;19:1276-1282. Lok AS et al. Gastroenterol. 2003;125:1714-1722. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Chang TT, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):229A. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-816. Marcellin P, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):548A. Lai CL, et al, Hepatology. 2005;42(suppl 1):748A. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):222A. Han S, et al. AASLD 2007. A938.,*(ETV-022 + ETV-901) 较ETV-022研究的HBeAg 血清转换率31%增加16% (第二年).,长期治疗只有约50%的患者可以 实现HBeAg血清转换目标,50,47,40,29,22,0,20,40,60,LAM,ADV,ETV,LdT,1,2,3,4,5,治疗时间 （年）,患者 (%),患者 (%),80,100,47*,37,31,21,0,20,40,60,80,100,48,13,0,20,40,60,80,100,23,29,1,2,3,4,5,治疗时间 （年）,患者 (%),0,20,40,60,80,100,患者 (%),非头对头； 不同患者人群和研究设计,29,37,35,优化治疗方案 能否提高疗效,0,20,40,60,80,100,对LAM-Rcli者 LAM ADV (20012003),对LAM-Rvbk者 LAM ADV (20032005),35%,LAM单药治疗 (19962001),LAM单药治疗应答者,100%,HBV DNA 3.3 log cp/ml的患者（%）,83%,Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186 Abstract 499.,N=124,5年 治疗HBV DNA达到检测不出水平的比例演变,治疗方案的优化,*,* LAM治疗24周HBVDNA水平或者4log的患者5年治疗结束时的疗效,Man-Fung Yuen, et al AASLD 2006,拉米夫定24周疗效与5年后的应答相关,HBVDNA%,拉米夫定24周理想应答者，长期疗效显著,Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. Antivir Ther 14，679-685,对于LAM治疗24周应答不佳患者， 加用ADV较换用ADV疗效显著 （生化学应答）,Chen EQ, et al. Virology J 2009; 6:163,Chen EQ, et al. Virology J 2009; 6:163,对于LAM治疗24周应答不佳患者， 加用ADV较换用ADV疗效显著 （病毒学应答）,LAM耐药后：加药或换药,ADV与LAM、ETV、LDT均无交叉耐药,EASL.J Hepatol 2009;50:227242.,EASL：选用交叉耐药性低的药物用于补救 和应答不佳的处理,LAM耐药患者加用ADV：重获持续病毒学应答,治疗年 (1) 病毒学应答 1 2 3 4 5 (n=145) (n=134) (n=125) (n=109) (n=72) HBV DNA 60 copy/ml (2) 58% 68% 78% 88% 86% Genotype ADV-R (3) 0 0 0 0 0 病毒学突破 (4) 0 0 0 0 0,Mediam followUp，42 month（range 1776） TaqMan real time PCR assay ，LLQ：1.5 log copies/ml 1 log HBV DNA compare to on treatment nadir, tested every 3 months rtN236 T and rtA181V by INNOLIPA VA assay,Lampertico P, et al. AASLD 2008：Abstract 906,日本LAM耐药患者加用贺维力治疗3年： 耐药率为1.6%，87%患者重获持续病毒学应答,Yatsuji et al, J Hepatol 2008;48:923-31,60% HBeAg () , 31% 肝硬化, n=132,中位随访期 28月,87,99,32,LAM耐药患者加用贺维力治疗5年： 耐药率为0%, 95%患者重获持续病毒学应答,S.J.Hadziyannis, I.Rapti; AASLD2008 Abstract924.,95%,93%,0%,HBeAg (-) , n=41,LAM耐药患者加用贺维力治疗4年： HBsAg消失率为 7.5%,J Villeneuve; AASLD 2009 Abstract 437,n=80， 69 HBeAg (),7.5%,6.3%,13.7%,0.0%,2.0%,4.0%,6.0%,8.0%,10.0%,12.0%,14.0%,HBsAg,消失率,HBsAg,转换率,HBsAg,下降,1 log,替比夫定耐药患者，加用贺维力治疗 优于单用贺维力治疗,Gane E et al. J Hepatol 2007; 46(suppl 1): S187-8(abst 493).,-4,-3,-2,-1,0,阿德福韦治疗时间（月）,1,2,3,4,-5,血清HBV DNA水平 较基线的变化 (log10 copies/ml),换药 (n=16),加药 (n=5),-3.7 log,-4.3 log,换药,LAM+ADV联合治疗 ETV耐药患者有效,P=0.0005,Lamivudine (Epivir-HBV) plus Adefovir (Hepsera) Is an Effective Regimen for Lamivudine-resistant HBV Patients Who Develop Resistance to Entecavir (Baraclude)Journal of Hepatology，Supplement NO 2,Volume 48，2008，S256,无患者对LAM+ADV显示原发无应答,N=10,LAM耐药患者，继发ETV耐药率较高,年,累计发生率,0,80,40,60,20,100,1,2,3,4,5,6%,15%,1%,11%,27%,36%,41%,46%,Tenney et al, Hepatol 2009; 49: 1503,恩替卡韦基因型耐药 (LAM-R),恩替卡韦耐药 + 病毒反跳 (LAM-R),43%,51%,ADV联合治疗LAM耐药患者 继发耐药率优于换用单药治疗,Lampertico et al AASLD 2006; Colonno et al AASLD 2006，Colono EASL 2007,2009年AASLD指南明确指出,对于拉米夫定或替比夫定耐药患者，由于恩替卡韦长期治疗的耐药性仍高，因此不建议换用恩替卡韦,Lok AS, et al. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology 2009,LAM优化治疗的循证依学 除了被动管理耐药外 主动干预可获得更好的应答,LAM加用ADV治疗LAM耐药患者: 基线HBV NDA低水平者的病毒学应答优于基线高水平者,月,HBV DNA转阴患者比例（%）,基线HBV-DNA 3-6 log,基线HBV-DNA 6-8 log,基线HBV DNA 8 log,p0.0001,Lampertico et al, Hepatology 2005;42:1414-1419,LAM耐药CHB患者加用ADV治疗： 一项进行中的前瞻性研究的5年数据,Hadziyannis.S.J, et al. AASLD 2008. Abstract 924.,*,*,*,*,*,月,ALT正常的病人 (%),*p0.001, *p0.01,Lampertico et al., Hepatology 2005;42:1414-1419,拉米夫定耐药患者加用贺维力治疗: 早期加药可预防ALT升高,拉米夫定的基线优化 根据基线参数分组,根据基线HBV DNA 和ALT 水平患者分为3组,HBV DNA 9 logs 拷贝/mL & ALT 2 ULN,HBV DNA 9 logs 拷贝/mL & ALT 2 ULN,HBV DNA 9 logs 拷贝/mL,组 1: n=17,组 2: n=22,组 3: n=35,Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 poster,拉米夫定基线优化结果 第5年时HBV DNA 水平, 4 logs 拷贝/mL 组 1: 76.5%, 13/17 组 2: 22.7%, 5/22 组 3: 11.4%, 4/35, 35 拷贝/mL 组 1: 41.2%, 7/17 组 2: 18.2%, 4/22 组 3: 5.7%, 2/35,P=0.001,P=0.007,Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 poster,拉米夫定基线优化结果 HBeAg血清转化的累计概率,17,11,4,9,3,3,17,22,17,22,21,17,30,35,30,34,34,31,Months,有风险 患者 人数,组 1,组 2,组 3,HBeAg血清转化患者比例,组 1,组 2,组 3,组1：组2 P0.001 组1：组3 P0.001 组2：组3 P=0.44,Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 poster,拉米夫定基线优化结果,符合组1基线参数的患者，5年预后最佳： ALT 复常: 88.2% HBV DNA 抑制 4 logs 拷贝/mL: 76.4% ( 35 拷贝/mL: 41.2% ) HBeAg 血清转化: 82.4% YMDD 低变异率但仍不满意: 35.5%,Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 poster,综合考虑基线HBV DNA/ ALT 水平及 治疗中第24周HBV DNA水平的应答情况,患者比率（%）,基线HBV DNA 9 logs 拷贝/mL &ALT 2 X ULN 的患者,Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. Antivir Ther 14，679-685,拉米夫定治疗过程的进一步优化！,拉米夫定基线优选和治疗第4周 HBV DNA应答,第一时间点：4周 截点值: 4 logs 拷贝/mL 达到截点值的组 1 患者 ：5/17 (29.4%),Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 poster,拉米夫定基线优选和治疗第4周应答 即治疗过程的进一步优化后治疗5年的结局,所有患者均为 HBV DNA检测不到 (35 拷贝/mL)！ 所有患者均为 ALT 复常！ 所有患者均实现 HBeAg 血清转换！ 所有患者均无YMDD 变异！,Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 poster,拉米夫定基线优选和 第24周 HBV DNA应答,第24周，截点值: 3 logs 拷贝/mL 达到截点值的组 1 患者 ：10 / 17 (58.8%),Fung JF, Lai Cl, Seto WK, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT level with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. APASAL 2009 poster,拉米夫定基线优选和治疗第24周应答 即治疗过程的进一步优化后5年预后情况,60% HBV DNA不可检测 (35 拷贝/mL) 80% HBV DNA 3 logs copies/mL 90% HBV DNA 4 logs copies/mL 100% ALT 复常 90% HBeAg 血清转化 10% HBeAg仍为阳性的患者出现 YMDD变异,Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Combination of baseline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. Antivir Ther 14，679-685,拉米夫定优化治疗方案,贺普丁优化治疗方案：HBeAg阳性患者,中华感染病杂志 2009；27（4）:255-256,中华感染病杂志 2009；27（4）:255-256,总 结,核苷（酸）类似物均可通过基线预测和治疗中监测，采取优化抗病毒治疗方案以提高疗效 对于拉米夫定应答不佳或耐药的患者，加用阿德福韦比换用恩替卡韦等更加有效 通过拉米夫定基线优选，加24周时的优化治疗，可以提高疗效，同时预防耐药的发生 因此，优化治疗的拉米夫定是慢乙肝抗病毒治疗一线用药,如何选择抗病毒药物的 优化治疗,一、HBeAg阳性CHB： 根据ALT高低和感染来源 ALT3-5倍以上者，初始治疗： 非母婴传播感染者 干扰素和 核苷（酸）类 似物均可选择；可优先先选用干扰素治疗。 根据经济条件，选用恩替卡韦/替比/3TC， 采用3TC时，最好联合干扰素治疗。 母婴传播感染者首选核苷（酸）类似物 （ 恩替卡韦；替比夫定；拉米