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,山东大学药学院药理,影响内分泌系统和其他代谢的药物,第五篇,第五篇,山东大学药学院药理,概述 肾上腺皮质激素 性激素与避孕药 甲状腺激素与抗甲状腺药 胰岛素与口服降血糖药 影响其他代谢的药物,主要内容,山东大学药学院药理,生命活动的调节 神经 体液 内分泌系统 是指一群特殊分化的细胞组成的内分泌腺(包括垂体、甲状腺、肾上腺、性腺、胰岛、松果体等)和分散存在于机体各处的内分泌细胞。 激素 内分泌系统分泌的化学物质。是内分泌腺或组织分泌的高效能的有机化合物,分泌量甚少,故在体液内含量极低,但效能很高。,概述,山东大学药学院药理,激素分类 1.甾体化合物:糖皮质激素、盐皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素和维生素D。 血浆浓度10-710-9mol/L。 2.肽和氨基酸衍生物:血浆浓度10-910-11 mol/L。,半衰期短:530min,山东大学药学院药理,激素的生理功能,激素起着信使作用,对生理过程起着加速或减慢的作用,不能引起任何新的生理活动。,山东大学药学院药理,应用激素去替代或增加天然激素的作用; 应用药理剂量的激素产生特殊效应; 应用药物改变特定激素的浓度或作用; 调节激素分泌。,内分泌系统功能紊乱时的药物治疗,山东大学药学院药理,肾上腺皮质激素 糖皮质激素的生理效应 糖皮质激素的药理作用 糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素应用的不良反应 促皮质素及皮质激素抑制药,肾上腺皮质激素 Adrenocortical Hormone,第二十九章,山东大学药学院药理,位于肾脏的上方,左右各一,肾上腺分为两部分:外周部分为皮质,占大部分;中心部分为髓质,占小部分。,简称皮质激素,是肾上腺皮质所分泌的激素的总称,主要有盐皮质激素和糖皮质激素。,肾上腺,肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones),山东大学药学院药理,皮 质,球状带 盐皮质激素,山东大学药学院药理,球状带:盐皮质激素 (Mineralocorticoids) 醛固酮 (aldosterone); 影响水盐代谢 受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节, 束状带:糖皮质激素 (Glucocorticoids) 皮质醇 (cortisol); 影响糖代谢及其他 受ACTH (Adrenocorticotropic Hormone)调节, 网状带:性激素 (Sex Hormones),山东大学药学院药理,构效关系,基本结构: 甾核 共同点: C3的酮基 C4-5的双键 C17的二碳侧链 都是保持生理功能所必需,山东大学药学院药理,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH C11上有= O或-OH;,山东大学药学院药理,糖皮质激素构效, C6引入-CH3,抗炎作用增强、水盐代谢 减弱:甲基泼尼松龙 加氟:,C9引入-F,C16引入-OH则抗炎作用增强、水盐代谢更弱;曲安奈德 C16以 -CH3取代,抗炎作用大增,几乎无水盐代谢作用;(地塞米松、倍他米松) C6再加一个F,同时在C16和C17上接以缩酮基,抗炎及水盐代谢都强。, C12引入双键,糖代谢和抗炎增强:泼尼松,山东大学药学院药理, C9以-Cl取代-F,并制成二丙酸酯,抗炎作用更强且持久:倍氯米松 酯化C21-OH,作用时间明显延长,山东大学药学院药理,第一节、 糖皮质激素,皮质醇(cortisol, 氢化可的松,hydrocordisone) 可的松 (cortisone):少量,山东大学药学院药理,【分泌调节】,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴。 下丘脑(CRH) 垂体前叶(ACTH) 肾上腺皮质(皮质醇,可的松),长反馈和短反馈调节作用; 应激状态 分泌量可高于正常10倍。 昼夜节律性:午夜最低,清晨最高。,山东大学药学院药理,【药动学】,吸收 口服, 肌注,皮下注射均可,吸收快而完全。可经皮肤吸收。 分布 氢化可的松约90%与血浆蛋白结合,主要与皮质激素结合球蛋白(皮质激素转运蛋白,运皮素)结合,少量与白蛋白结合。肝中分布最多 代谢 肝脏,合成品代谢少 排泄 与葡萄糖醛酸或硫酸结合后由尿排出,山东大学药学院药理,【生理效应】,生理剂量下主要影响正常物质代谢过程,维持其自身稳定。 1. 糖代谢 2. 蛋白质代谢 3. 脂肪代谢 4. 对水盐代谢的影响,山东大学药学院药理,糖代谢 血糖升高,糖异生,摄取利用。糖原合成增加 过量时:引起血糖明显升高,有加重或诱发糖尿病的倾向。 蛋白质代谢 抑制合成,促进分解, 肝外组织蛋白质分解代谢加强,蛋白质合成抑制, 血中氨基酸含量和尿中氮排出增加,造成负氮平衡。使氨基酸在肝中转变为糖原;合成 。 过量时:生长减慢,肌肉萎缩、皮肤变薄,伤口愈合不良等。,山东大学药学院药理,回到不良反应,分解 ,合成。 过量时:可使四肢皮下脂肪减少,脂肪重新分布,向心性肥胖。,脂肪代谢,山东大学药学院药理,机制,激活脂酶 CA和其他激素通过cAMP-依赖性激酶激活脂酶,提高细胞内cAMP浓度,促进脂肪分解;本激素能促进激酶的合成,具有“允许作用”; 大剂量长期应用会升高血浆Ch,激活四肢皮下脂酶,使脂肪重新分布,产生向心性肥胖。,山东大学药学院药理,对水盐代谢的影响 盐皮质激素样作用 弱,留Na+排K+ 长期用药可致水钠潴留。 抑制Ca2+、P在肠道的吸收和肾小管的重吸收,血钙降低 长期用药造成骨质疏松。,山东大学药学院药理,【糖皮质激素的药理作用】,1. 抗炎作用 2. 免疫抑制作用 3. 增强对应激的抵抗力 4. 血液与造血系统 5. 中枢神经系统作用 6. 骨骼肌 7. 抗毒作用 8. 抗休克作用 9. 其它作用,去作用机制,山东大学药学院药理,1. 抗炎作用,增加机体对炎症的耐受性以及降低炎症的血管反应与细胞反应。 各种炎症 各个阶段,山东大学药学院药理,炎症早期(急性阶段) 降低毛细血管通透性,减轻充血、渗出、细胞浸润,改善红、肿、热、痛症状; 炎症后期 抑制成纤维细胞增生和肉芽组织形成,减轻组织粘连 和瘢痕形成,但可延缓伤口愈合。 退热作用,山东大学药学院药理,抗炎作用机制,(1)抑制炎症细胞的募集: 抑制黏附分子,细胞因子转录 (2)抑制磷脂酶A2和环氧合酶2(COX-2); (3)抑制基因转录,降低细胞因子生成;IL-1-6,8, TNF (4)降低血浆补体浓度; (5)抑制诱导型NO合酶,减少NO生成; NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。,注意:在减轻症状的同时,也降低了防御功能,也使炎症后期组织的修复功能降低,易使病灶扩散,伤口愈合障碍。,回到分类,山东大学药学院药理,2. 免疫抑制作用,免疫反应 是机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化。 可分为感应期、增殖分化期及效应期。 超生理剂量能对免疫过程的许多环节均有抑制作用。,山东大学药学院药理,机制,抑制抗原的吞噬加工; 抑制原淋巴细胞转化;急淋 抑制淋巴因子引起的炎症反应;DTH 小剂量抑制细胞免疫; 大剂量抑制体液免疫。,回到分类,山东大学药学院药理,3. 增强对应激的抵抗力,对血管反应的影响: 提高血管对其他血管活性物质的敏感性,降低毛细血管的通透性,并中等程度升高血压。 在应激反应中的作用: 环境中一切有害刺激,如麻醉、感染、中毒、创伤、寒冷、恐惧等因素作用于机体,引起机体一系列生理功能变化,以适应上述种种有害刺激,都称为应激反应。 在这一反应中,分泌量相应增加,能增强机体的应激能力。,回到分类,山东大学药学院药理,4. 血液与造血系统,使外周血淋巴细胞,嗜酸、嗜碱和单核细胞减少,用于治疗白血病。 刺激骨髓造血,使血液中红细胞和血红蛋白含量增加; 大剂量使血小板增加,纤维蛋白原增多,凝血时间缩短;,回到分类,山东大学药学院药理,5.中枢神经系统作用,提高中枢神经系统的兴奋性 欣快、激动、失眠 偶致精神失常 大剂量诱发惊厥和癫痫发作。,回到分类,山东大学药学院药理,6. 骨骼肌,正常浓度能维持肌肉的正常功能,缺乏时表现为软弱、疲劳,过量可致类固醇肌病。,7. 抗毒作用,抗细菌内毒素作用。 不是直接地中和毒素,而是提高机体对细菌内毒素的耐受力。 稳定溶酶体膜,减少致炎物质产生以及内源性致热源释放,具有退热作用并改善中毒症状。,山东大学药学院药理,8. 抗休克作用,扩张痉挛收缩的血管,心肌收缩力增加,心输出量增加; 抑制炎性因子产生,降低血管对缩血管物质敏感性扩管,改善微循环; 稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收缩力下降,心输出量减少,内脏血管收缩 提高机体对细菌内毒素的耐受力。,8. 抗休克作用,超大剂量有抗休克作用,山东大学药学院药理,9. 其他,促进胃酸和胃蛋白酶分泌; 抑制松果体褪黑素分泌; 减少甲状腺对I- 的摄取、清除和转化。,山东大学药学院药理,糖皮质激素作用机制,机制 甾体激素脂溶性大,进入细胞后,与胞质受体结合,形成二聚体的复合物,然后进入胞核结合到DNA的类固醇反应元件上,阻遏或诱导特殊基因转录。 阻遏作用 通过抑制转录因子AP-1和NF-B来抑制基因表达。 如COX-2及iNOS 诱导作用 产生特异mRNA,以合成特殊蛋白质,如cAMP依赖性激酶,脂皮质蛋白-1等(负反馈,PLA2)。,【作用机制】,山东大学药学院药理,山东大学药学院药理,【用途】,1. 替代疗法 2. 严重感染 3. 自身免疫性疾病和过敏性疾病 4. 解除炎症及抑制疤痕形成 5. 血液病 6. 皮肤病 7. 眼部疾病 8. 脑水肿 9. 急性脊髓损伤,1. 替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症、脑垂体前叶功能减退症等。,2. 急性严重感染 用于严重感染并伴有明显毒血症或休克者,如中毒性菌痢,爆发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎等。 利用其抗炎和抗过敏、增强机体应激的耐受力等作用,迅速缓解症状,防止脑、心等重要器官的损害,有助于病人渡过危险期。 应同时应用足量抗生素,病毒感染一般不用,3. 自身免疫性疾病和过敏性疾病,(1)自身免疫性疾病 缓解症状,常综合治疗。 (2)过敏性疾病 其他抗过敏药无效时应用 (3)抑制异体皮肤或脏器移植后的排斥反应 (4)支气管哮喘 吸入给药 主要应用其免疫抑制作用来缓解症状,但停药后易复发。,山东大学药学院药理,4. 解除炎症及抑制疤痕形成,早期 可防止或减轻脑膜等重要器官的炎症损害; 炎症后期 抑制粘连、阻塞,改善疤痕过度形成造成的功能障碍。,山东大学药学院药理,5. 血液病 可用于治疗急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血等。停药后易复发。 6. 皮肤病 可用于治疗接触性皮炎、湿疹等 7. 眼部疾病 局部应用于前眼色素层炎、外眼炎症性疾病、内眼术后炎症等。,山东大学药学院药理,8. 脑水肿 减轻或预防寄生虫或新生物所致水肿 9. 急性脊髓损伤 在损伤的24-36h内大剂量静注能减轻神经功能损害,因抑制了自由基介导的细胞损伤。 10. 休克 适用于各种休克,有助于病人渡过危险期。 对感染中毒性休克,为首选,须与抗生素同用; 对过敏性休克,次选。可与首选药肾上腺素合用。 心源性休克要结合病因,低血容量休克补液。,山东大学药学院药理,【不良反应】,糖皮质激素的不良反应有两大类: 持续超生理剂量应用所引起的不良反应 医源性肾上腺皮质功能亢进 诱发或加重感染 其它 停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全 反跳现象与停药症状,山东大学药学院药理,(一)持续超生理剂量应用,1. 医源性肾上腺皮质功能亢进症 生理作用增强,引起代谢紊乱。,主要表现为糖尿、高血压、向心性肥胖、乏力、浮肿、低血钾等。 负氮平衡可引起肌肉萎缩、皮肤变薄、伤口愈合延缓。 阻碍骨质形成并对抗维生素D的作用,减少钙、磷在肠道内的吸收,易致骨质疏松。,山东大学药学院药理,2. 诱发或加重感染或使体内潜在病灶扩散: 因抗炎而不抗菌,且抑制机体的免疫力,需与敏感、足量抗菌药物合用。 3. 诱发或加重溃疡: 刺激胃酸和胃蛋白酶分泌,且降低胃粘膜屏障功能。出血,穿孔等 4. 少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。,山东大学药学院药理,5. 引起胎儿畸形或肾上腺皮质功能不全 6. 白内障 儿童更易发生 7. 影响生长发育和伤口愈合: 儿童长期应用可致生长发育停滞。由于延缓肉芽组织形成,外伤、手术后、角膜溃疡等应慎用。 8. 神经精神症状: 欣快、激动、失眠;可诱发精神失常、癫痫发作等。,山东大学药学院药理,(二)、停药后不良反应,1. 医源性肾上腺皮质功能减退: 因长期使用抑制垂体分泌ACTH 若突然停药或停药半年内遇有严重应激情况可发生肾上腺危象,表现为恶心呕吐、无力、低血压、休克等。 预防措施:逐渐减量;使用ACTH;遇应激情况及时给以足量皮质激素。,山东大学药学院药理,2. 反跳现象: 突然停药或减量太快使原有症状复发或加重。 3. 停药症状: 停药时,出现一些新的症状:疲乏、发热、肌肉和关节疼痛等,称停药症状或戒断综合症。 二者都应重新使用,症状控制后逐渐减量停药。,山东大学药学院药理,【用法和疗程】,宜因人因病而定,剂量随时调整 1. 小剂量替代疗法: 用于垂体前叶功能减退、慢性肾上腺皮质功能不全,给予生理剂量 2. 大剂量突击疗法: 用于严重中毒性感染及各种休克,一日量可达1g以上,疗程不超过3天。 3. 一般剂量长期疗法: 用于一些慢性疾病,如风湿、类风湿、白血病等。,山东大学药学院药理,3. 一般剂量长期疗法: 用于一些慢性疾病,如风湿、类风湿、白血病等。 (1)每日晨给药法 早晨7-8时1次给予 (2)隔晨给药法 每隔一日早晨7-8时1次给予 理论依据: 皮质激素的分泌具有昼夜节律性,即早上8-10时为分泌高峰,午夜1- 4时最低 清晨1次给药对下丘脑-垂体-肾上腺轴及肾上腺皮质功能的抑制较小。 4. 中程疗法 疗程较
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